MicroRNA و سرطان (9)

MicroRNA و سرطان

(بخش نهم)

زهرا اصغری لالمی (دانشجوی دکتری ژنتیک مولکولی)

 

کاربرد MicroRNA در سرطان کبد

1- هدف‌های درمانی microRNA ها در سلول‌های بنیادی سرطان کبد

مطالعات اخیر نقش microRNA در فرآیندهای بیولوژیکی بسیاری را نشان داده است، از جمله تنظیم کارسینوژن‌زایی، به اشتراک‌گذاری هر دو عملکرد انکوژن‌ها و سرکوبگرهای انکو (5-1). عدم تنظیم سطح بیان microRNA نشان‌دهنده‌ی یک ویژگی مهم سلول‌های توموری است، در نتیجه به یک تنظیم اپی‌ژنتیک نابجا منجر می‌شود. با توجه به پیشرفت تومور کبد، microRNAها به‌عنوان سرکوبگرهای تومور (223-miR، 26-miR و 122-miR) یا به‌عنوان microRNAهای انکوژنیک (221-miR، b130-miR و 222-miR) عمل می‌کنند. شواهد نشان می‌دهند که microRNAها همچنین یک نقش کلیدی در نگهداری و تعمیر، پیشرفت، مقاومت به درمان شیمیایی و عود بیماری کارسینوم هپاتوسلولار(HCSCs) ایفا می‌کنند (6، 7). به این دلایل، بسیاری از نویسندگان در برخی از مکانیسم‌های تنظیم‌شده به‌وسیله‌ی بیان microRNAها (از دست دادن بنیادی بودن)، استراتژی‌های درمانی جدیدی برای درمان کارسینومای هپاتوسلولار را معرفی نمودند (8). در اینجا آخرین یافته‌ها روی هدف‌های درمانی microRNA، HCSCs به‌طور خلاصه ارائه می‌گردند.

 

1-1- microRNA انکوژنیک در HCSCs: اخیراً نشان داده شده است که b10-miR نشان‌دهنده‌ی یک فاکتور تعویضی بین سلول‌های بنیادی نرمال کبد (LNSCs) و سلول‌های بنیادی سرطان کبد (LCSCs) است. این تغییرشکل بدخیمی به‌وسیله‌ی افزایش بیان رونوشت محور miR-10b/HOX، RNA آنتی‌سنس (HOTAIR) که باعث تخریب الگوی E-Cadherin در LNSCs می‌شود، میانجی‌گری می‌شود؛ بنابراین انتقال اپیتلیال به مزانشیمال (EMT) را تسهیل می‌کند (9). در این روش همچنین، 21-miR، زمانی که خاموش است باعث بیان رقیق mRNA، PTEN، RECK و PDCD4 می‌شود که منجر به کاهش در مهاجرت HCSCs و تهاجم می‌گردد (10). فاکتورهای تنظیمی توسط 21-miR نشان‌دهنده‌ی هدف a216-miR و 217-miR که قادر به اتصال اختصاصی به PTEN و Smad7 هستند، می‌باشند. این امر منجر به فعال شدن مسیر پیام‌رسانی TGF-β/PI3K/AKT و توسعه‌ی مقاومت دارویی به Sorafenib در HCC می‌شود (11). این نشان می‌دهد که miR-142-3-P که به‌عنوان یک انکوژن از طریق CD133 فعال می‌شود، خصوصیات مشابه-HCSC را اعطا می‌کند (12). مطالعات مختلف نشان دادند که 155-miR به‌عنوان microRNA انکوژنیک از طریق تعامل بین محورTGF/β1/TP53/NP1  عمل می‌کند. این باعث EMT و کسب فنوتیپ سلول‌های بنیادی می‌گردد (13، 14).

 

2-1- سرکوبگرهای تومور microRNA در HCSCs: توجه داشته باشید که microRNAها قادر به تنظیم مکانیسم‌های بیولوژیکی متعددی هستند؛ برای مثال، 122-miR یک نقش کلیدی در متابولیسم گلیکولیتیک دارد. این باعث بازگشت فنوتیپ بدخیم HCSCs توسط تنظیم گلیکولیز می‌شود که در +CD133 از HCSC از طریق مهار LDHA و PDK4 فعال‌تر است (15). مطالعات متعددی نشان دادند که سرکوبگرهای انکوژنیک miR-125-b، EMT را از طریق ارتباط پروتئینSmad2/4  کاهش می‌دهند (16). این مسیر به نظر می‌رسد توسط عمل miR-148a که سطوح بیان توسط گلابریدین (GLA در HepG2، Huh-7 و (MHCC97H رده‌ی سلولی کبدی بهبود یافته است را تحت تأثیر قرار می‌دهد. miR-125b، محور TGF-β/Smad2 را مهار می‌کند و منجر به از دست رفتن خواص مشابه -HCSC می‌شود (17). در عوض ایزوفرم miR-148b روی نوروفیلین 1 (NRP1) با اثرات مشابه عمل می‌کند (18). در بسیاری از مطالعات، تعامل بین برخی از microRNAها و فاکتورهای رونویسی شرح داده شده است، مثل SOX2، OCT4، Nanog و c-myc که نقش مهمی در نگه‌داری بنیادی بودن ایفا می‌کنند (19، 20). برای مثال 145-miR، یک نقش حیاتی در سرکوب تومور HCSCs توسط معکوس کردن اثرات بیان بیش از حدOCT4  ایفا می‌کند که به‌طور معمول منجر به به‌دست آوردن تومورژنیسیتی می‌شود (19). در مقابل، 150-miR در تعامل با 3′UTR، توالی mRNA، C-myb، سطوح بیان آن تنظیم منفی دارد. در این مورد، این به‌عنوان سرکوبگر انکو کار می‌کند. حضور آن با یک رگرسیون از پتانسیل HCSCs ارتباط دارد که احتمالاً به دلیل کاهش سطوح Cyclin D1 و BCL2 است (20). یک مطالعه‌ی بالیـــنی اثر دوگانه‌ی 150-miR را، به‌عنوان یک انکوژن، همراه با 155-miR و 223-miR گزارش کرده است. سرکوب آن‌ها به دلیل کاهش جمعیت سلولی +EpCAM است (21). علاوه بر این، مطالعات انجام‌شده بر روی miR-200a نشان دادند که بنیادی بودن HCSC با یک فعالیت دوگانه تنظیم می‌شود. بیان بیش از حد این سوییچ‌های microRNA روی انتقال از LCSC به HCSC که از طریق آنالیزهای بیان N-Cadherin، ZEB2 و Vimentin مشاهده شده است، اثر دارد (22). مطالعه‌ی دیگری روی نقش تنظیمی miR-200a نشان داد که به‌عنوان سرکوبگر انکو در سلول‌های بیضی شکل کبدی (HOCs) به‌وسیله‌ی تعامل مستقیم با محور Wnt/β-Catenin عمل می‌کند. عملکرد میرایی miR-200a منجر به فعال شدن مسیر می‌شود، در نتیجه منجر به کسب تومورژنیسیتی بعد از انتقال HOCs می‌گردد (23). Β-Catenin همچنین نشان‌دهنده‌ی هدف مولکولی miR-214 است که به‌طور معمول به فاکتور همولوگ 2 Zeste (EZH2) از طریق افزایش سلول‌های +EpCAM در جمعیت HCC متصل می‌شود. میرایی 214-miR یا بیان بیش از حد EZH2 منجر به نتایج مشابه می‌گردد (24). 612-miR، EMT را از طریق یک تعامل مستقیم با AKT2 تنظیم می‌کند (25). مطالعات اخیر نقش کلیدی 181-miR در نگه‌داری بنیادی بودن HCSCs از طریق تعامل با اعضای خانواده‌ی Let-7 را برجسته می‌کند. نشان داده شده است که محور Let-7/miR-181 تنظیم مثبت در HCSCs دارد و این وضعیت منجر به مقاومت به شیمی‌درمانی دوکسوروبیسین یا سورافنیب می‌شود (26). miR-181 به بعضی از تنظیم‌گرهای متفاوت رونویسی کبدی به‌عنوان CDX2 و GATA6 یا Nemolike کیناز (NLK) متصل می‌شود. این تعاملات باعث فنوتیپ پرتوان می‌شـــــــــود که از طریق یک افزایش EpCAM+alpha-Fetoprotein+HCSCs  نمایان می‌گردد (27). در نهایت مطالعات اخیر گزارش کردند که چندین microRNA در تنظیم/ نگه‌داری HCSCs، از طریق تعامل ضعیف با هدف مولکولی دخالت دارند. 152-miR برای مثال، نشان‌دهنده‌ی یک نقش سرکوبگر انکو به‌وسیله‌ی هدف قرار دادن گیرنده‌ی KIT است (28). 205-miR و 491-miR، به‌عنوان سرکوبگر انکو، به ترتیب باPLCβ1  و محور GIT-1/NF-Kβ به‌صورت تعاملی عمل می‌کنند (29).

 

  • در مطالعه‌ای دیگر، ژو و همکاران[1] دریافتند که 625-miR به‌طور مداوم در نمونه‌های HCC تنظیم منفی دارد و بیان مجدد آن‌ها در سلول‌های HCC به‌طور مؤثر مهاجرت سلول و تهاجم از طریق تنظیم مسیر فاکتور رشد شبه انسولین 2 پروتئین 1 متصل به mRNA PTEN/(IGF2BP1) را سرکوب می‌کند (30). گوگلت و همکاران[2] با یک مدل موشی که در پیام‌رسانی Catenin-β استفاده کردند، به‌طور انحصاری نشان دادند که 625-miR فعالیت بیش از حدی در کبد دارد. آنها یافتند که درمان با یک مهارکننده‌ی a34-miR مشتق از LNA به‌طور قابل‌ملاحظه‌ای میزان پیشرفت تومورها را نصف می‌کند (31). سیستم‌های متنوع تحویل در ژن‌درمانی در HCC مورد استفاده قرار گرفته‌اند و به‌عنوان یک شیوه‌ی بالقوه سیستم حامل مبتنی بر لیپوزوم گزارش شده‌اند. یک سیستم تحویلی (ترانسفرین- هدف) جدید از بار منفی لیپوزوم‌های غیرکپسوله ضد 221-miR توسعه داده شده است و به‌طور مؤثر 221-miR-anti را به سلول HepG2 تحویل می‌دهد که به‌طور قابل‌توجهی سطح 221-miR را کاهش می‌دهد (32). ازآنجاکه مطالعات قبلی نشان داد که amiRNA ممکن است یک روش درمانی امیدوارکننده در ژن‌درمانی باشد، هانگ و همکاران[3] با هدف قرار دادن amiRNAهای لوسیفراز کرم شب‌تاب با چارچوب پیش‌ساز بیش از 6 عدد، تعداد فراوانی microRNA در HCC ساختند. نتایج نشان داد که 221-miR بر پایه‌ی پیش‌ساز amiRNA، یک تأثیر مجزای بزرگ بر روی فعالیت لوسیفراز نشان می‌دهد که ساخت amiRNA‌ها (با هدف قرار دادن HCC) به‌وسیله‌ی ساختار پیش‍ساز 221- miR، می‌تواند به‌طور گسترده‌ای در درمان HCC استفاده شود (33). یک وکتور آدنوویروسی انکولیتیک که می‌تواند به‌طور اختصاصی با تعداد کپی‌های بالا در سلول‌های HCC تکرار شود، برای بیان یک IncRNA مداخله‌گر طراحی‌شده‌ی مصنوعی (IncRNAi) حاوی توالی‌های اتصالی مکمل برای توالی 12 عدد microRNA انکوژنیک، تولید شد، از جمله: 21-miR، 222/221-miR، 224-miR، a20/p5-17-miR، b10-miR، b106-miR، p5-151-miR، 155-miR، b181/a181-miR، 184-miR، 1-miR و  p5-501-miR.IncRNAi  با سطح بالایی در سلول‌های HCC بیان می‌شود و با ژن‌های هدف microRNAهای انکوژنیک برای اتصال به microRNAهای انکوژنیک و مصرف آن‌ها رقابت می‌کند. در نتیجه دستیابی به هدف اثر ضدتوموری روی مدل‌های زنوگرافت رده‌ی سلولی HCC و مدل‌های زنوگرافت مشتق از بیمار HCC در موش‌های nude یا برهنه دارد (34).

 

2- اهداف درمانی microRNA مبتنی بر تکنولوژی برای درمان HCC

به‌منظور از بین بردن HCSCs، چندین روش درمانی توسعه یافته‌اند. در اینجا به‌طور خلاصه پیشرفت‌های اخیر در تحقیقات HCSCs مرتبط با HCC و تلاش برای ارائه‌ی یک چشم‌انداز برای درمان تومورهای HCC مقاوم به شیمی‌درمانی بررسی شده است.

1-2- درمان اپی‌ژنتیکی: مکانیسم‌های اپی‌ژنتیکی مثل اصلاح هیستون و متیلاسیون DNA، نقش‌های متعددی در توسعه و پیشرفت سرطان ایفا می‌کنند (35). مطالعات مختلف اثر عوامل اپی‌ژنتیک به‌عنوان روش درمانی در HCC را نشان دادند (36). راگی و همکاران[4] در مطالعات تجربی دوباره برنامه‌ریزی‌شده‌ی اپی‌ژنتیک نشان دادند که Zebularine، یک مهارکننده‌ی DNA متیل ترانسفراز (DNMT) است که قادر به نفوذ خواص CSC مانند خوداحیایی و تومورژنیسیتی در HCSCs است (37). SALL4، یک فاکتور رونوشت‌بردار است که قادر به تنظیم ساختار ساقه‌ای EpCAM کارسینومای هپاتوسلولار مثبت است، بنابراین به نمایندگی از یک نشان‌گر ارزشمند و هدف درمانی برای تشخیص و درمان HCC با ویژگی‌های سلول‌های بنیادی می‌تواند مورد استفاده قرار گیرد (38). در مجموع این داده‌ها پیشنهاد می‌دهد که درمان اپی‌ژنتیک ممکن است نشان‌دهنده‌ی یک روش امیدبخش برای ریشه‌کن کردن CSC در HCC باشد.

 

2-2- آنتی‌بادی درمانی: مطالعات مختلف نشان می‌دهد که هدف قرار دادن CSCs با آنتی‌بادی مونوکلونال می‌تواند نشان‌دهنده‌ی یک استراتژی برای بهبود نتایج درمان سرطان باشد (39). با توجه به HCC، ثابت شده است که آنتی‌بادی‌های مونوکلونال اثربخشی بخصوصی در برابر CD13، EpCAM و CD133 برای از بین بردن HCSCs دارد (42-40). آزمایش‌های بالینی و آزمایش‌های پیش‌بالینی برای تأیید ایمنی آنتی‌بادی درمانی ضروری هستند.

 

3-2- درمان با مولکول هدف: درمان با مولکول هدف یک روش درمانی امیدبخش برای درمان HCC در نظر گرفته شده است. نشان داده شده که خوداحیایی عملکرد CSC کلورکتال، وابسته به BIM1 است (43). مطالعات دیگر نشان داد که اختلال در EZH2، شروع تومور، خود احیایی و نگه‌داری انواع مختلف سلول‌های بنیادی تومورهای سرطان از جمله HCC را مختل می‌کند (46-44). آزمایش‌های بالینی برای تأیید درمان با مولکول هدف که بتواند در سطح بالینی برای حذف HCSCs اعمال ‌شود، موردنیاز است.

 

4-2- درمان با هدف قرار دادن تورفتگی HCSCs: نوع دیگری از درمان برای ریشه‌کن کردن HCSCs بر پایه‌ی هدف قرار دادن تورفتگی‌های (Nich) HCSCs، توسعه یافته است. تورفتگی‌ها به‌عنوان محیط‌های میکرو که در HCSCs و سلول‌های بنیادی بافت‌های نرمال حاضر هستند، شناسایی شده‌اند. نشان داده شده که Sorafenib، به‌عنوان داروی هدف مولکولی منحصربه‌فرد برای درمان HCC در سطح بالینی تأیید شده است که ممکن است به ریشه‌کن کردن HCSCs از طریق هدف قرار دادن مسیرRaf/MEK/ERK  و گیرنده‌ی تیروزین کیناز کمک کند (47، 48). آزمایش‌های بالینی و آزمایش‌های پیش‌بالینی برای تأیید درمان با هدف قرار دادن تورفتگی‌های HCSCs که می‌تواند برای درمان HCC نوآوری‌شده در نظر گرفته شود، موردنیاز است.

 

5-2- microRNAدر درمان HCC: شواهد اخیر کاربرد بالقوه‌ی microRNAها به‌عنوان استراتژی جدید در درمان سرطان برای HCC را پیشنهاد کرده است. پیش‌تر توصیف شد که کاربرد درمانی microRNAها شامل دو استراتژی متفاوت است (49، 50)؛ یکی اولین مهارکننده‌های انکوژنیک microRNAها به‌وسیله‌ی آنتاگونیست‌های microRNA است (51). دوم به‌وسیله‌ی جایگزینی microRNA و بر اساس microRNA مقلد سرکوبگر تومور برای بازگرداندن دوباره‌ی از دست دادن عملکرد نشان داده شده است (52). یک مطالعه‌ی جالب در یک مدل موشی HCC به‌وسیله‌ی استفاده از a26-miR با استفاده از سیستم تحویل ویروس همراه آدنو انجام شد. محققین نشان دادند که بیان نابه‌جای a26-miR منجر به القای آپوپتوزیس اختصاصی تومور و مهار تکثیر سلولی سرطان می‌شود (53). نشان داده شد که تحویل microRNAها ممکن است یک استراتژی درمانی مهم در درمان HCC فراهم ‌کند، بااین‌حال، ارزش آن در آزمایش‌های بالینی هنوز هم نیاز به تأیید دارد. تا به امروز، تعداد بسیار کمی از آزمایش‌ها به‌منظور بررسی نقش microRNA با هدف قرار دادن سرطان در HCC انجام شده است، برای مثال، فاز I آزمایش‌ها، نقش داروی MRX34 را بررسی می‌‌کند، یک لیپوزوم بر اساس 34-miR مقلد، در حال حاضر تحت نظر است (54). به‌منظور ارزیابی نقش microRNA بر اساس داروها در کار بالینی و درمان HCC، آزمایش‌های بیشتر موردنیاز و ضروری است.

  • بنابراین، نشان داده شد که عدم تنظیم بیان microRNA، پیشرفت سرطان کبد را کنترل می‌کند و برای مقاومت به درمان شیمیایی و عود بیماری HCSCs مسئول است. اگرچه مکانیسم‌های زیربنایی به‌طور کامل روشن نشده است.

 

منابع:

 

  1. Elmen J, Lindow M, Silahtaroglu A. Antagonism of microRNA-122 in mice by systemically administered LNA- anti miR leads to up-regulation of alargeset of predicted target mRNAs in the liver. Nucleic Acids Res 2008; 36:1153–62.

2.Esau C, Davis S, Murray SF. miR-122 regulation of lipid metabolism revealed by in vivo antisense targeting. Cell Metab 2006; 3:87–98.

3.Krützfeldt J, Rajewsky N, Braich R. Silencing of microRNAs in vivo with ’antagomirs’. Nature 2005; 438:685–9.

4.Summerton J. Morpholino antisense oligomers: the case for an RNase H- independent structural type. Biochim Biophys Acta1999; 1489:141-58.

  1. Oh SY, Ju Y, Park H. A highly effective and long-lasting inhibition of miRNAs with PNA-based antisense oligonucleotides. Mol Cell 2009; 28:341-5.

  1. K. Kitisin, M. J. Pishvaian, L. B. Johnson, and L. Mishra, “Liver stem cells and molecular signaling pathways in hepatocellular carcinoma,” Gastrointestinal Cancer Research, vol. 1, no. 4, supplement 2, pp. S13–S21, 2007.

  1. S. Ma, T. K. Lee, B.-J. Zheng, K. W. Chan, and X.-Y. Guan, “CD133+ HCC cancer stem cells confer chemoresistance by preferential expression of theAkt/PKB survival pathway,”Oncogene, vol. 27, no. 12, pp. 1749–1758, 2008
  2. T. Chiba, A. Iwama, and O. Yokosuka, “Cancer stem cells in hepatocellular carcinoma: therapeutic implications based on stem cell biology,” Hepatology Research, vol. 46, no. 1, pp. 50– 57, 2016.

  1. P. Ye, T. Wang, W.-H. Liu, X.-C. Li, L.-J. Tang, and F.-Z. Tian, “Enhancing HOTAIR/MIR-10b drives normal liver stem cells toward a tendency to malignant transformation through inducing epithelial- to-mesenchymal transition,” Rejuvenation Research, vol. 18, no. 4, pp. 332–340, 2015.

  1. L. Zhou, Z.-X. Yang, W.-J. Song et al., “MicroRNA-21 regulates the migration and invasion of a stem-like population in hepatocellular carcinoma,” International Journal of Oncology, vol. 43, no. 2, pp. 661–669, 2013.

  1. H. Xia, L. L. P. J. Ooi, and K. M. Hui, “MicroRNA-216a/217-induced epithelial mesenchymal transition targets PTEN and SMAD7 to promote drug resistance and recurrence of liver cancer,” Hepatology, vol. 58, no. 2, pp. 629–641, 2013.

  1. S. Chai, M. Tong, K. Y. Ng et al., “Regulatory role of miR-142-3p on the functional hepatic cancer stem cell marker CD133,” Oncotarget, vol. 5, no. 14, pp. 5725–5735, 2014.

  1. F. Liu, X. Kong, L. Lv, and J. Gao, “TGF-𝛽1 acts through miR-155 to down-regulate TP53INP1 in promoting epithelialmesenchymal transition and cancer stem cell phenotypes,” Cancer Letters, vol. 359, no. 2, pp. 288–298, 2015.

  1. F. Liu, X. Kong, L. Lv, and J. Gao, “MiR-155 targets TP53INP1 to regulate liver cancer stem cell acquisition and self-renewal,” FEBS Letters, vol. 589, no. 4, pp. 500–506, 2015.

  1. K.Song,H. Kwon,C.Hanet al., “Activeglycolyticmetabolismin CD133(+) hepatocellular cancer stem cells: regulation by MIR-122,” Oncotarget, vol. 6, no. 38, pp. 40822–40835, 2015.

  1. J.-N. Zhou, Q. Zeng, H.-Y. Wang et al., “MicroRNA-125b attenuates epithelial-mesenchymal transitions and targets stemlike liver cancer cells through smallmothers against decapentaplegic 2 and 4,” Hepatology, vol. 62, no. 3, pp. 801–815, 2015.

  1. F. Jiang, J. Mu, X. Wang et al., “The repressive effect of miR-148a on TGF beta-SMADs signal pathway is involved in the glabridin-induced inhibition of the cancer stem cells-like properties in hepatocellular carcinoma cells,” PLoS ONE, vol. 9, no. 5, Article ID e96698, 2014.

  1. Q. Liu, Y. Xu, S. Wei et al., “miRNA-148b suppresses hepatic cancer stem cell by targeting neuropilin-1,” Bioscience Reports, vol. 35, no. 4, Article ID e00229, 2015.

  1. Y. Jia, H. Liu, Q. Zhuang et al., “Tumorigenicity of cancer stem-like cells derived from hepatocarcinoma is regulated by microRNA-145,” Oncology Reports, vol. 27, no. 6, pp. 1865–1872, 2012.
  2. J. Zhang, N. Luo, Y. Luo, Z. Peng, T. Zhang, and S. Li, “MicroRNA-150 inhibits human CD133-positive liver cancer stem cells through negative regulation of the transcription factor c-Myb,” International Journal of Oncology, vol. 40, no. 3, pp. 747–756, 2012.

  1. J. Ji, X. Zheng, M. Forgues et al., “Identification of microRNAs specific for epithelial cell adhesion molecule-positive tumor cells in hepatocellular carcinoma,” Hepatology, vol. 62, no. 3, pp. 829–840, 2015.

  1. J. Wang, X. Yang, B. Ruan et al., “Overexpression of miR-200a suppresses epithelial-mesenchymal transition of liver cancer stem cells,” Tumor Biology, vol. 36, no. 4, pp. 2447–2456, 2015.

  1. J. Liu, B. Ruan, N. You et al., “Downregulation of miR-200a induces EMT phenotypes and CSC-like signatures through targeting the 𝛽-catenin pathway in hepatic oval cells,” PLoS ONE, vol. 8, no. 11,Article ID e79409, 2013.

  1. H. Xia, L. L. P. J.Ooi, and K.M.Hui, “MiR-214 targets 𝛽-catenin pathway to suppress invasion, stem-like traits and recurrence of human hepatocellular carcinoma,” PLoS ONE, vol. 7, no. 9, Article ID e44206, 2012.

  1. J. Tang, Z.-H. Tao, D.Wen et al., “MiR-612 suppresses the stemness of liver cancer via Wnt/𝛽-catenin signaling,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 447, no. 1, pp. 210–215, 2014.

  1. F.Meng, S. S. Glaser, H. Francis et al., “Functional analysis of microRNAs in human hepatocellular cancer stem cells,” Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 16, no. 1, pp. 160–173, 2012.

  1. J. Ji, T. Yamashita, A. Budhu et al., “Identification of microRNA- 181 by genome-wide screening as a critical player in EpCAMpositive hepatic cancer stem cells,” Hepatology, vol. 50, no. 2, pp. 472–480, 2009.

  1. H. Huang, M. Hu, P. Li, C. Lu, and M. Li, “Mir-152 inhibits cell proliferation and colony formation of CD133+ liver cancer stem cells by targeting KIT,” Tumor Biology, vol. 36,no. 2, pp.921–928, 2015.

  1. X. Yang, J. Ye, H. Yan et al., “MiR-491 attenuates cancer stem cells-like properties of hepatocellular carcinoma by inhibition of GIT-1/NF-𝜅B-mediated EMT,” Tumor Biology, 2015.

  1. Zhou, X.; Zhang, C.Z.; Lu, S.X.; Chen, G.G.; Li, L.Z.; Liu, L.L.; Yi, C.; Fu, J.; Hu, W.; Wen, J.M.; et al. miR-625 suppresses tumour migration and invasion by targeting IGF2BP1 in hepatocellular carcinoma. Oncogene 2015, 34, 965–977.

  1. Gougelet, A.; Sartor, C.; Bachelot, L.; Godard, C.; Marchiol, C.; Renault, G.; Tores, F.; Nitschke, P.; Cavard, C.; Terris, B.; et al. Antitumour activity of an inhibitor of miR-34a in liver cancer with _-catenin-mutations. Gut 2016, 65, 1024–1034.

  1. Zhang, W.; Peng, F.; Zhou, T.; Huang, Y.; Zhang, L.; Ye, P.; Lu, M.; Yang, G.; Gai, Y.; Yang, T.; et al. Targeted delivery of chemically modified anti-miR-221 to hepatocellular carcinoma with negatively charged liposomes. Int. J. Nanomed. 2015, 29, 4825–4836.

  1. Huang, X.; Jia, Z. Construction of HCC-targeting artificial miRNAs using natural miRNA precursors. Exp. Ther. Med. 2013, 6, 209–215.

  1. Li, X.; Su, Y.; Sun, B.; Ji, W.; Peng, Z.; Xu, Y.; Wu, M.; Su, C. An artificially designed interfering lncRNA expressed by oncolytic adenovirus competitively consumes oncomiRs to exert antitumor efficacy in hepatocellular carcinoma. Mol. Cancer Ther. 2016, 15, 1436–1451.

  1. M. Esteller, “Epigenetics in cancer,”The New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 11, pp. 1148–1159, 2008.

 

  1. J. U.Marquardt and S. S. Thorgeirsson, “SnapShot: hepatocellular carcinoma,” Cancer Cell, vol. 25, no. 4, p. 550.e1, 2014.

  1. C. Raggi, V. M. Factor, D. Seo et al., “Epigenetic reprogramming modulates malignant properties of human liver cancer,” Hepatology, vol. 59, no. 6, pp. 2251–2262, 2014.

  1. S. S. Zeng, T. Yamashita, M. Kondo et al., “The transcription factor SALL4 regulates stemness of EpCAM-positive hepatocellular carcinoma,” Journal of Hepatology, vol. 60, no. 1, pp. 127– 134, 2014.

  1. Wong QW, Lung RW, Law PT, Lai PB, Chan KY, To KF et al. MicroRNA-223 is commonly repressed in hepatocellular carcinoma and potentiates expression of Stathmin1. Gastroenterology 2008; 135: 257–269
  2. N. Haraguchi, H. Ishii, K. Mimori et al., “CD13 is a therapeutic target in human liver cancer stem cells,”The Journal of Clinical Investigation, vol. 120, no. 9, pp. 3326–3339, 2010.

  1. K. Ogawa, S. Tanaka, S. Matsumura et al., “EpCAM-targeted therapy for human hepatocellular carcinoma,” Annals of Surgical Oncology, vol. 21, no. 4, pp. 1314–1322, 2014.

  1. L. M. Smith, A. Nesterova, M. C. Ryan et al., “CD133/prominin-1 is a potential therapeutic target for antibody-drug conjugates in hepatocellular and gastric cancers,” British Journal of Cancer, vol. 99, no. 1, pp. 100–109, 2008.

  1. A. Kreso, P. Van Galen, N. M. Pedley et al., “Self-renewal as a therapeutic target in human colorectal cancer,” Nature Medicine, vol. 20, no. 1, pp. 29–36, 2014.

  1. M.-L. Suv`a, N. Riggi, M. Janiszewska et al., “EZH2 is essential for glioblastoma cancer stem cell maintenance,” Cancer Research, vol. 69, no. 24, pp. 9211–9218, 2009.

  1. B. Xu,D.M.On, A. Ma et al., “Selective inhibition of EZH2 and EZH1 enzymatic activity by a small molecule suppresses MLLrearranged leukemia,” Blood, vol. 125, no. 2, pp. 346–357, 2015.

  1. M. T. McCabe, H. M. Ott, G. Ganji et al., “EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations,” Nature, vol. 491, no. 7427, pp. 108–112, 2012.

  1. R. J. Gilbertson and J. N. Rich, “Making a tumour’s bed: glioblastoma stem cells and the vascular niche,” Nature Reviews Cancer, vol. 7, no. 10, pp. 733–736, 2007.

  1. S. M. Wilhelm, C. Carter, L. Tang et al., “BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis,” Cancer Research, vol. 64, no. 19, pp. 7099–7109, 2004.

  1. M. D’Anzeo, L. Faloppi, M. Scartozzi et al., “The role of Micro- RNAs in hepatocellular carcinoma: frommolecular biology to treatment,” Molecules, vol. 19, no. 5, pp. 6393–6406, 2014.

  1. M. Lindowand S.Kauppinen, “Discovering the first microRNAtargeted drug,” The Journal of Cell Biology, vol. 199, no. 3, pp. 407–412, 2012.

  1. J. Kr¨utzfeldt, S. Kuwajima, R. Braich et al., “Specificity, duplex degradation and subcellular localization of antagomirs,” Nucleic Acids Research, vol. 35, no. 9, pp. 2885–2892, 2007.

  1. A. G. Bader, D. Brown, and M. Winkler, “The promise of microRNA replacement therapy,” Cancer Research, vol. 70, no. 18, pp. 7027–7030, 2010.

  1. J. Kota, R. R. Chivukula, K. A. O’Donnell et al., “Therapeutic microRNA delivery suppresses tumourigenesis in a murine liver cancer model,” Cell, vol. 137, no. 6, pp. 1005–1017, 2009.

  1. H. Ling, M. Fabbri, and G. A. Calin, “MicroRNAs and other non-coding RNAs as targets for anticancer drug development,” Nature Reviews. Drug Discovery, vol. 12, no. 11, pp. 847–865, 2013.

[1] Zhou

[2] Gougelet

[3] Huang

[4] Raggi

MicroRNA و سرطان (8)

microRNA و سرطان (4)

بیومارکرهایی برای تشخیص زودهنگام کارسینوم هپاتوسلولار

برای دانلود فایل pdf  بر روی لینک زیر کلیک کنید

پاسخی قرار دهید

ایمیل شما هنوز ثبت نشده است.