G-B570M527NK

MicroRNA و سرطان (8)

MicroRNA و سرطان

MicroRNA و سرطان

(بخش هشتم) 

کاربرد MicroRNA در سرطان کبد

زهرا اصغری لالمی (دانشجوی دکتری ژنتیک مولکولی)

 

 

کارسینوم هپاتوسلولار (سرطان کبد)

کارسینوم هپاتوسلولار[1] (HCC) پنجمین سرطان بدخیم شایع در سراسر جهان و سومین عامل مرگ ناشی از سرطان در بیماران است و در بیشتر موارد در بیماران با بیماری‌های مزمن کبدی مثل عفونت‌های ویروسی و سیروز توسعه می‌یابد. مشابه سایر بدخیمی‌ها، پاتوژنز کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) یک کمپلکس با مشارکت تغییرات ژنتیکی و غیرژنتیکی است. مطالعات متعدد نشان داده‌اند که سلول‌های بنیادی سرطانی کبدی (HCSCs) که همچنین سلول‌های آغازگر تومور نیز نامیده می‌شوند، در تنظیم شروع HCC، پیشرفت تومور، توسعه‌ی متاستاز و مقاومت دارویی درگیر هستند. با وجود تحقیقات گسترده، مکانیسم‌های زیربنایی که به‌وسیله‌ی HCSCs تنظیم می‌شوند هنوز به‌وضوح روشن نشده‌اند.

microRNAها قادر به تنظیم بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی مانند تجدید یا احیای خود (خوداحیایی) و پرتوانی HCSCs، به نمایندگی از یک استراتژی امیدوارکننده‌ی جدید برای درمان تومورهای مقاوم به شیمی‌درمانی HCC هستند. درمان اولیه‌ی سرطان کبد بستگی به محل و مرحله‌ی سرطان و قابلیت و عملکرد کبد دارد، با این حال در بسیاری از موارد HCC در بیماران مبتلا به مراحل پیشرفته تشخیص داده می‌شود، بنابراین درمان بیماران در سطوح دارویی و جراحی دشوار می‌شود (1). گزینه‌های درمانی شامل رزکسیون جراحی[2]، فرسایش حرارتی[3]، شیمی‌درمانی سیستمیک، آمبولیزاسیون شیمیایی ترانس شریانی و پرتودرمانی داخلی انتخابی با پیش‌آگهی ضعیف در همه‌ی روش‌ها با توجه به میزان عود بالا و مقاومت در برابر شیمی‌درمانی تومور است. نظریه‌ی سلول‌های بنیادی سرطانی در حال ظهور (CSc) بر اساس هدف قرار دادن CSCs (2)، روش‌های درمانی جایگزین جدید برای درمان انواع مختلفی از تومورهایی که می‌توانند بر شکست‌های درمان‌های سنتی غلبه کنند، پیشنهاد می‌شود. شناسایی مسیرهای عمده‌ی پیام‌رسانی، فاکتورهای رونویسی، نشان‌گرهای سطحی، microRNAها و دیگر فاکتورها که خواص شبه‌بنیادی برای CSCs دارند، در مفاهیم گوناگون درمانی که تا به امروز توسعه یافته‌اند، مشارکت دارند. سلول‌های بنیادی سرطانی کبدی (HCSCs) نشان‌دهنده‌ی یک زیرمجموعه از سلول‌های مثبت برای نشان‌گرهای مختلف از جمله CD133، CD90 و EpCAM هستند (3). این سلول‌ها مسئول آغاز و پیشرفت تومور هستند و همچنین در فرآیندهای متاستاز و مقاومت به شیمی‌درمانی درگیر هستند. با توجه به خصوصیات HCSCs، احتمال اینکه مطالعه‌ی مؤثر بر هر واسطه‌گر مولکولی با شدت بیان بالا در HCSCs در طول کارسینوژن‌زایی، از طریق شناســــایی ریشه‌ی خاص نشان‌گرها باشد، وجود دارد. مسیرهای عمده‌ی بنیادی- تعمیر و نگه‌داری که در تنظیم HCSCs درگیرند، خانواده‌ی TGF-β، Wnt/β-catenin axis، PI3K/AKT/mTOR و EpCAM هستند. توجه داشته باشید که این مسیرهای پیام‌رسانی در سیستم هموستاز متفاوت قرار گرفته و به‌طور خاص اپی‌ژنتیکالی، توسط microRNAها تنظیم می‌شوند. microRNAها در متاستاز HCC دخیل هستند. microRNAها به‌وسیله‌ی فعال شدن به‌عنوان انکوژن‌ها یا سرکوبگران انکوژن، قادر به تنظیم فرآیندهای بسیاری مانند خوداحیایی و پرتوانی HCSCs، به نمایندگی از یک استراتژی امیدبخش جدید برای درمان مقاومت به شیمی‌درمانی تومورهای HCC هستند (4، 5).

 

1-1- بیوژنز و عملکرد سلول‌های بنیادی سرطان کبد

سلول‌های بنیادی سرطان (CSCs) یا سلول‌های آغازگر تومور (T-ICs) سلول‌های توموری کشف‌شده در تومورهای جامد و تومورهای هماتولوژیکال هستند. این سلول‌ها خواص شبه-بنیادی را به اشتراک می‌گذارند و در تومورزایی، در توسعه‌ی متاستاز و در فرآیندهای خوداحیایی درگیر می‌شوند. بونت و دیک[4]، CSCs را برای اولین بار، در لوکمی میلوئیدی حاد شرح دادند (6). مطالعات متعددی نشان دادند که CSCs در انواع متفاوت دیگر سرطان‌ها مانند سرطان‌های گلیوما، (7)، پستان، (8)، روده‌ی بزرگ (9)، تخمدان (10، 11)، پانکراس (12)، پروستات (13، 14)، ریه (15)، کبد (16) و معده (17) نیز وجود دارند. نشان داده شده است که CSCs نقش مهمی در آغاز و متاستاز تومور ایفا می‌کند، اما همچنین در متاستاز و عود سرطان به‌وسیله‌ی مقاومت شیمیایی در برابر درمان‌های مرسوم نیز نقش مهمی ایفا می‌کند (2). CSCs می‌تواند به‌وسیله‌ی فرآیندهای مختلف از جمله: انتقال سلول‌های بنیادی طبیعی یا سلول‌های پیش‌ساز از طریق جهش‌های ژنی (18) یا به‌وسیله‌ی سلول‌های پیش ‌از بالغ و کسب خصوصیات سلول‌های بنیادی از طریق واژگونی انتولوژی (19) به‌عنوان فرآیندهای گذر اپیتلیال به مزانشیمال (EMT) نشأت گرفته باشند. EMT یک فرآیند بیولوژیک است که باعث تغییر شکل یا تحول سلول اپیتلیال قطبی به یک نوع سلول مزانشیمال با خواص شبه-بنیادی می‌شود (20)، علاوه بر این می‌توان گفت CSCs برای ایجاد متاستاز نقش دارند که این موضوع در انواع سلول‌های سرطانی دیگر غیرمعمول است. EMT همراه با انتقال معکوس از مزانشیمال به یک فنوتیپ اپیتلیال (MET) در رشد و نمو جنین که منجر به اختلال در هموستاز سلول اپیتلیال و کسب یک فنوتیپ مزانشیمی مهاجر می‌شود، درگیر است (21). فرآیندهای EMT توسط مسیرهای متفاوت مانند Wnt و فاکتور رشد تغییریافته β (TGF-β) کنترل می‌شود (22). این مشاهدات یک مفهوم جدید از فرآیندهای مهاجرت بر اساس وجود دو شکل از سلول‌های بنیادی سرطانی پیشنهاد می‌کند: 1- سلول‌های بنیادی سرطانی ثابت (SCs) و 2- سلول‌های بنیادی سرطانی همراه یا متحرک (MCs).

SCSها در آغاز تومور درگیرند و در منطقه‌ی مرکزی متفاوت تومور قابل تشخیص هستند، درحالی‌که MCs‌ها به‌عنوان سلول‌های بدست‌آمده از SCs‌ها از طریق کسب EMT، شناخته شده‌اند.CSCs  کبدی (HCSCs) از بافت‌های تومور ناهمگن، بر اساس نشان‌گرهای سطحی خاص و خواص عملکردی جدا شده‌اند. توجه داشته باشید که نشان‌گرهای مختلف برای سلول‌های بنیادی سرطان کبدی شناسایی شده‌اند، از جمله CD133، CD90 و EpCAM (3، 23).

 

2-1- مسیرهای سیگنالی درگیر در تنظیم HCSCs

HCSCs ویژگی‌های خاص پرتوانی و خوداحیایی نشان دادند، این فنوتیپ به‌شدت به‌وسیله‌ی انواع متفاوت عوامل مؤثر مولکولی درگیر در مسیرهای بسیاری تنظیم می‌شوند. در اینجا، آخرین یافته‌ها روی واسطه‌گرهای مهم درگیر در تنظیمHCSCS ها بررسی می‌شود:

1-2-1- TGF-β :TGF-β یک سایتوکاین پلیوتروپیک درگیر در توسعه‌ی جنینی و نگه‌داری و تعمیر هموستاز بالغ است (26-24).TGF-β  پیشرفت بسیاری از بیماری‌های انسان مانند نقص جنینی، بیماری خودایمنی و پیشرفت سرطان را تنظیم می‌کند، همچنین نشان داده شده است که TGF-β تکثیر و تمایز سلول HCSCs را تنظیم می‌نماید. عدم تنظیم آن باعث بیان نابجا، در نتیجه الگوی تغییریافته تمایز و تومورزایی می‌گردد (27). TGF-β  به گیرنده‌ی سطحی هترودایمریک  TβRI/TβRIIمتصل می‌شود. پس از آن، زیرواحد TβR توسط فسفریلاسیون C-Term، موتیف Ser-X-Ser از R-Smadها یاSmad2/3  فعال می‌شود. نتیجه تشکیل کمپلکس Smad الیگومریک است (همراه با Co-Smad و Smad4) که در هسته انباشته شده و بیان ژن را تنظیم می‌کند (28، 29). دیگر مطالعات، تعامل یا برهمکنش بین TGF-β و دیگر عوامل مؤثر سلولی مبدل سیگنال مانند MAPKs، ERK، JNK، P38، PI3K/AKT axis، RhoA GTPase و PAK2 را نشان دادند (30، 31). اطلاعات جالب نشان داد که Smad7 در کارسینومای کبدی و دیگر انواع سرطان‌ها شدیداً بیان بالایی دارد (32). تنظیم منفی  TGF-β از طریق زیرواحد TβRT (31، 33) یا توسط تداخل با تشکیل کمپلکس R-Smad-Smad4-DNA صورت می‌گیرد (34). پیام‌رسانیTGF-β  همچنین باعث انتقال اندوتلیال به مزانشیمال (EMT) در سلول‌های نئوپلاستیک می‌شود. شواهد نشان می‌دهد که Smad7 همچنین Wnt/β-Catenin، NF-kβ، اینترلوکین-1/گیرنده‌ی شبه‌طویل و مسیرهای پیام‌رسانی EGF/MAPK را تنظیم می‌کند (31، 32). به‌تازگی نشان داده شده است که HCCs با اختلال در سطوح رونویسی 3/OCT4، پیام‌رسانیTGF-β  را ناکارآمد کرده و خواص مشابه سلول‌های پیش‌ساز سرطان را به اشتراک می‌گذارد (33).

 

2-2-1-Wnt/β-catenin: یکی از مهم‌ترین مسیرهای درگیر در HCSCs، مســـــــــیر پیام‌رسانی Wnt/β-Catenin است. این مسیر، پیام‌رسانی، توسعه، رشد، بقا، بازسازی و فرآیندهای خوداحیایی را در HCC تنظیم می‌کند (34). β-Catenin به‌عنوان یک واسطه‌گر محوری، مسیر پیام‌رسانی Wnt/β-Catenin را از طریق برهمکنش بین گیرنده‌ی مجعد Wnt و گیرنده‌ی لیپوپروتئین همراه گیرنده‌ی مرتبط با 5/6 (LRP5/6) فعال می‌کند. این نتایج در فعال شدن نامرتب (DVL)، در تفکیک کمپلکـــــــــــــــــــس β-Catenin/Axin/GSK3β/APC تترامریک، در کاهش فسفریلاسیـــــــــون β-Catenin و در مهاجرت β-Catenin فعال به هسته رخ می‌دهد. این نشان می‌دهد که تجمع سیتوپلاسمیک و هسته‌ای β-Catenin در 40-20% بیماران مبتلا به HCC وجود دارد، اگرچه ژن‌های هدف آن بی‌تأثیر بودند. تعامل هســـته‌ای β-Catenin با فاکتور T-cell (TCF)/فاکتور تقویت‌کننده‌ی لنفوسیت 1 (LEF1) و بعضی دیگر از فعال‌کننده‌های همراه مانند BCL9، Pygo یا CREB-bp برای تنظیم توالی‌های خاص رونویسی ژن است (35، 36). اهداف برجسته‌ی این پیام‌رسانی، CD44(37)،Cyclin D1 (38) و C-myc (39) هستــــند.
C-myc هدف ترجیحی EpCAM در نظر گرفته شده است. یک گلیکوپروتئین چسبندگی غشا، به‌عنوان یک نشان‌گر خوب HCSCs مشخص شده است (40)، اما همچنین نشان‌گر زیستی پیش‌آگهی‌دهنده، با توجه به ارتباط با بیماری‌های تهاجمی بسیاری در نظر گرفته شده است (41، 42). این داده‌ها پیشنهاد می‌کند که پیام‌‌رسانی Wnt در نگه‌داری و تعمیر HCSCs درگیر است.

 

3-2-1-EpCAM: پیام‌رسانی EpCAM با یک شکاف پی‌درپی از پروتئین سطحی شروع می‌شود و به‌وسیله‌ی آنزیم تنظیم‌کننده‌یTNF-α  TACE/ADAM17)) و یک کمپلکس Gamma-Secretase حاوی Presenilin2 (PS-2) اداره می‌شود. این نتایج باعث جداسازی دومین EpEX خارج سلولی و ترشح سیتوپلاسم از دومین EpICD که بخشی از کمپلکس مولتی‌پروتئین متشکل از β-Catenin و LEF (هر دو جزء حاضر در مسیر پیام‌رسانی Wnt/β-Catenin) است، می‌شود. نقش کلیدی در مسیر EpCAM به‌وسیله‌ی FHL2 که اولین بار محلی‌سازی شکاف را تنظیم می‌کند و سپس به‌عنوان یک رابط بین EpICD و توالی‌های خاص DNA عمل می‌کند، ایفا می‌شود (43). برخی از عوامل رونویسی در نگه‌داری سلول‌های بنیادی پرتوان درگیرند، مثل Nanog، KIF، SOX2 و OCT4 که به‌عنوان هدف مستقیم EpCAM در سلول‌های بنیادی جنینی انسان توصیف شده‌اند (44). نشان داده شده است که EpCAM یک ژن هدف پیام‌رسانی Wnt/β-Catenin است و ممکن است به‌منظور تسهیل پیش‌آگهی HCC استفاده شود (45).

 

4-2-1-PI3K/AKT/mTOR: پیام‌رسانی مسیرPI3K/AKT/mTOR  در 50-40% موارد HCC یافت شده است (46). به‌طور خاص، فعال شدن IRS1- یک واسطه‌گر درون سلولی پیام‌رسانی انسولین- باعث فعال شدن PI3K (فسفاتیدیل اینوزیتول کیناز-3) می‌شود. این منجر به فسفریلاسیون PKβ (پروتئین کیناز β)/ AKT واسطه شده به‌وسیله‌ی PDK1 (پیروات دهیدروژناز کیناز ایزوزیم 1) می‌گردد، یک تنظیم‌گر مثبت کمپلکس توبروس اسکلروزیس[5] (TSC1-TSC2)، بعدها فعال شدن mTORC1- یک هدف کمپلکس راپامایسین 1 پستانداران- را از طریق GTPase Rheb کوچک (همولوگ غنی‌شده Ras در مغز) سبب می‌شود. mTORC1 می‌تواند S6K1 تنظیم‌گرهای عمده‌ی ترجمه‌ی پروتئین (پروتئین S6 کیناز ریبوزومال) و 4E-BP1 (فاکتور مهارکننده‌ی یوکاریوتیک 4E متصل به پروتئین 1) را هدف قرار دهد و فعال کند. فسفاتاز PTEN (فسفاتاز و همولوگ Tensin) به‌طور فیزیولوژیکی فعالیت پایین‌دست محور PI3K/AKT را مهار می‌کند که این عدم تنظیم  غالباً در HCC (66% از بروز تومور در ژن PTEN- ناقص موش‌ها را سبب می شود) نقش دارد (47)، علاوه بر این با پیش‌آگهی ضعیف و متاستاز شایع‌تر ارتباط دارد (48).

 

5-2-1- مسیر خارپشت: مسیر خارپشتی یک نقش مهم در طول توسعه‌ی جنینی و در نگه‌داری سرنوشت سلول ایفا می‌کند. این مسیر به‌وسیله‌ی اتصال لیگاندها به غشا، بر اساس گیرنده‌های (ptc) متصل، فعال می‌شود (49، 50). گزارش‌های اخیر نقش پیام‌رسانی مسیر خارپشتی در HCC را تثبیت کرده‌اند (52-50).

 

منابع:

  1. J. Bruix and M. Sherman, “Management of hepatocellular carcinoma: an update,” Hepatology, vol. 53, no. 3, pp. 1020 -1022, 2011.

  1. T. Reya, S. J. Morrison, M. F. Clarke, and I. L.Weissman, “Stem cells, cancer, and cancer stem cells,” Nature, vol. 414, no. 6859, pp. 105–111, 2001.

  1. T. K. W. Lee, V. C. H. Cheung, and I. O. L. Ng, “Liver tumor-initiating cells as a therapeutic target for hepatocellular carcinoma,” Cancer Letters, vol. 338, no. 1, pp. 101–109, 2013.

  1. K. Kitisin, M. J. Pishvaian, L. B. Johnson, and L. Mishra, “Liver stem cells and molecular signaling pathways in hepatocellular carcinoma,” Gastrointestinal Cancer Research, vol. 1, no. 4, supplement 2, pp. S13–S21, 2007.

  1. S. Ma, T. K. Lee, B.-J. Zheng, K. W. Chan, and X.-Y. Guan, “CD133+ HCC cancer stem cells confer chemoresistance by preferential expression of theAkt/PKB survival pathway,”Oncogene, vol. 27, no. 12, pp. 1749–1758, 2008.

  1. D. Bonnet and J. E. Dick, “Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell,” Nature Medicine, vol. 3, no. 7, pp. 730–737, 1997.

  1. S. K. Singh, I. D. Clarke, M. Terasaki et al., “Identification of a cancer stem cell in human brain tumors,” Cancer Research, vol. 63, no. 18, pp. 5821–5828, 2003.

  1. M. Al-Hajj, M. S. Wicha, A. Benito-Hernandez, S. J.Morrison, and M. F. Clarke, “Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 100, no. 7, pp. 3983– 3988, 2003.

  1. C. A. O’Brien, A. Pollett, S. Gallinger, and J. E. Dick, “A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice,” Nature, vol. 445, no. 7123, pp. 106–110, 2007.

  1. S. Zhang, C. Balch, M. W. Chan et al., “Identification and characterization of ovarian cancer-initiating cells from primary human tumors,” Cancer Research, vol. 68, no. 11, pp. 4311–4320, 2008.

  1. A. B. Alvero, R. Chen, H.-H. Fu et al., “Molecular phenotyping of human ovarian cancer stem cells unravels the mechanisms for repair and chemoresistance,” Cell Cycle, vol. 8, no. 1, pp. 158– 166, 2009.

  1. C. Li, D. G. Heidt, P. Dalerba et al., “Identification of pancreatic cancer stem cells,” Cancer Research, vol. 67, no. 3, pp. 1030–1037, 2007.

  1. N. J. Maitland and A. T. Collins, “Prostate cancer stem cells: a new target for therapy,” Journal of Clinical Oncology, vol. 26, no. 17, pp. 2862–2870, 2008.

  1. S. H. Lang, F.M. Frame, and A. T. Collins, “Prostate cancer stem cells,”TheJournal of Pathology, vol. 217, no. 2,pp. 299–306, 2009.

  1. M. Alamgeer, C. D. Peacock, W. Matsui, V. Ganju, and D. N. Watkins, “Cancer stem cells in lung cancer: evidence and controversies,” Respirology, vol. 18, no. 5, pp. 757–764, 2013.

  1. T. Yamashita and X. W. Wang, “Cancer stem cells in the development of liver cancer,” Journal of Clinical Investigation, vol. 123, no. 5, pp. 1911–1918, 2013.

  1. S. Takaishi, T. Okumura, S. Tu et al., “Identification of gastric cancer stem cells using the cell surface marker CD44,” STEM CELLS, vol. 27, no. 5, pp. 1006–1020, 2009.

  1. L. Li, L. Borodyansky, and Y. Yang, “Genomic instability en route to and from cancer stem cells,” Cell Cycle, vol. 8, no. 7, pp. 1000–1002, 2009.

  1. U. R. Rapp, F. Ceteci, and R. Schreck, “Oncogene-induced plasticity and cancer stem cells,” Cell Cycle, vol. 7, no. 1, pp. 45– 51, 2008.

  1. K.-J. Wu and M.-H. Yang, “Epithelial-mesenchymal transition and cancer stemness: the Twist1-Bmi1 connection,” Bioscience Reports, vol. 31, no. 6, pp. 449–455, 2011.

  1. L. M. Angerer and R. C. Angerer, “Regulative development of the sea urchin embryo: signalling cascades and morphogen gradients,” Seminars in Cell and Developmental Biology, vol. 10, no. 3, pp. 327–334, 1999.

  1. S. A. Mani, J. Yang, M. Brooks et al., “Mesenchyme Forkhead 1 (FOXC2) plays a key role in metastasis and is associated with aggressive basal-like breast cancers,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 24, pp. 10069–10074, 2007.

  1. Bimonte S, Leongito M, Barbieri A, et al. The Therapeutic Targets of miRNA in Hepatic Cancer Stem Cells. Stem Cells International. 2016 Mar 28;2016.

  1. E. Pardali, M.-J. Goumans, and P. ten Dijke, “Signaling by members of the TGF-𝛽 family in vascular morphogenesis and disease,” Trends in Cell Biology, vol. 20, no. 9, pp. 556–567, 2010.

  1. J. Massague, “TGFbeta signalling in context,” Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 13, no. 10, pp. 616–630, 2012.

 

  1. H. Ikushima and K. Miyazono, “TGFΒ 2 signalling: a complex web in cancer progression,” Nature Reviews Cancer, vol. 10, no. 6, pp. 415–424, 2010.

  1. Y. Tang, K. Kitisin, W. Jogunoori et al., “Progenitor/stem cells give rise to liver cancer due to aberrant TGF-𝛽 and IL-6 signaling,” Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, no. 7, pp. 2445–2450, 2008.

  1. M. J.Macias, P.Martin-Malpartida, andJ.Massague, “Structural determinants of Smad function in TGF-beta signaling,” Trends in Biochemical Sciences, vol. 40, no. 6, pp. 296–308, 2015.

  1. J. Massagu´e, “TGF-𝛽 signal transduction,” Annual Review of Biochemistry, vol. 67, pp. 753–791, 1998.

  1. Y. E. Zhang, “Non-Smad pathways in TGF-𝛽 signaling,” Cell Research, vol. 19, no. 1, pp. 128–139, 2009.

  1. H. T. Ha Thi, H.-Y. Kim, S.-W. Choi, J.-M. Kang, S.-J. Kim, and S. Hong, “Smad7 modulates epidermal growth factor receptor turnover through sequestration of c-Cbl,” Molecular and Cellular Biology, vol. 35, no. 16, pp. 2841–2850, 2015.

  1. L. Luo, N. Li, N. Lv, and D. Huang, “SMAD7: a timer of tumor progression targeting TGF-𝛽 signaling,” Tumor Biology, vol. 35, no. 9, pp. 8379–8385, 2014.

  1. F. Yuan, W. Zhou, C. Zou et al., “Expression of Oct4 in HCC and modulation to wnt/𝛽-catenin and TGF-𝛽 signal pathways,” Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 343, no. 1-2, pp. 155– 162, 2010.

  1. M. Branda and J. R. Wands, “Signal transduction cascades and hepatitis B andCrelated hepatocellular carcinoma,” Hepatology, vol. 43, no. 5, pp. 891–902, 2006.

  1. C. Y. Logan and R.Nusse, “TheWnt signaling pathway in development and disease,” Annual Review of Cell and Developmental Biology, vol. 20, pp. 781–810, 2004.

  1. T. Reya and H. Clevers, “Wnt signalling in stem cells and cancer,” Nature, vol. 434, no. 7035, pp. 843–850, 2005.

  1. T.-C. He, A. B. Sparks, C. Rago et al., “Identification of c-MYC as a target of the APC pathway,” Science, vol. 281, no. 5382, pp. 1509–1512, 1998.

  1. V. J. M. Wielenga, R. Smits, V. Korinek et al., “Expression of CD44 in Apc and Tcf mutant mice implies regulation by the WNT pathway,” American Journal of Pathology, vol. 154, no. 2, pp. 515–523, 1999.

  1. O. Tetsu and F.McCormick, “𝛽-Catenin regulates expression of cyclin D1 in colon carcinoma cells,” Nature, vol. 398, no. 6726, pp. 422–426, 1999.

  1. D. Feng, N. Wang, J. Hu, and W. Li, “Surface markers of hepatocellular cancer stem cells and their clinical potential,” Neoplasma, vol. 61, no. 5, pp. 505–513, 2014.

  1. T. Yamashita, J. Ji, A. Budhu et al., “EpCAM-positive hepatocellular carcinoma cells are tumor-initiating cells with stem/progenitor cell features,” Gastroenterology, vol. 136, no. 3, pp. 1012–1024, 2009.

  1. D. Fong, A. Seeber, L. Terracciano et al., “Expression of EpCAM(MF) and EpCAM(MT) variants in human carcinomas,” Journal of Clinical Pathology, vol. 67, no. 5, pp. 408–414, 2014.

  1. D. Maetzel, S. Denzel, B. Mack et al., “Nuclear signalling by tumour-associated antigen EpCAM,” Nature Cell Biology, vol. 11, no. 2, pp. 162–171, 2009.

44.T.-Y. Lu, R.-M. Lu, M.-Y. Liao et al., “Epithelial cell adhesion molecule regulation is associated with the maintenance of the undifferentiated phenotype of human embryonic stem cells,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 285, no. 12, pp. 8719– 8732, 2010.

  1. T. Yamashita, A. Budhu, M. Forgues, andW.W. Xin, “Activation of hepatic stemcellmarker EpCAMbyWnt-𝛽-catenin signaling in hepatocellular carcinoma,” Cancer Research, vol. 67, no. 22, pp. 10831–10839, 2007.

  1. L. Zhou, Y. Huang, J. Li, and Z. Wang, “The mTOR pathway is associated with the poor prognosis of human hepatocellular carcinoma,” Medical Oncology, vol. 27, no. 2, pp. 255–261, 2010.

  1. S. Watanabe, Y. Horie, E. Kataoka et al., “Non-alcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma: lessons from hepatocyte-specific phosphatase and tensin homolog (PTEN)-deficient mice,” Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 22, supplement 1, pp. S96–S100, 2007.

  1. L. Wang, W.-L. Wang, Y. Zhang, S.-P. Guo, J. Zhang, and Q.-L. Li, “Epigenetic and genetic alterations of PTEN in hepatocellular carcinoma,” Hepatology Research, vol. 37, no. 5, pp. 389–396, 2007.

  1. P. W. Ingham and A. P. McMahon, “Hedgehog signaling in animal development: paradigms and principles,” Genes and Development, vol. 15, no. 23, pp. 3059–3087, 2001.

  1. K. Koebernick and T. Pieler, “Gli-type zinc finger proteins as bipotential transducers of Hedgehog signaling,” Differentiation, vol. 70, no. 2-3, pp. 69–76, 2002.

  1. J. K. Sicklick, Y.-X. Li, A. Jayaraman et al., “Dysregulation of the Hedgehog pathway in human hepatocarcinogenesis,” Carcinogenesis, vol. 27, no. 4, pp. 748–757, 2006.

  1. 52. S. Huang, J. He, X. Zhang et al., “Activation of the hedgehog pathway in human hepatocellular carcinomas,” Carcinogenesis, vol. 27, no. 7, pp. 1334–1340, 2006.

[1] Hepatocellular carcinoma

[2] Liver resection

[3] Thermal ablation

[4] Bonnet & Dick

[5] Tuberous sclerosis

microRNA و سرطان (4)

نيتريك اكسيد و اهميت آن در برخي از بيماري‌ها

بیومارکرهایی برای تشخیص زودهنگام کارسینوم هپاتوسلولار

MicroRNA و سرطان (5)

فناوری سلول‌های بنیادی

برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید

خواندن تمام مطلب
پاسخی قرار دهید

ایمیل شما هنوز ثبت نشده است.

rtp live gacor