مقایسه تست‌های Step-wise, Integrated & Contingent

امیرحسن آزانی ، امیر حبیب زاده

در غربالگری زنان باردار جهت انجام تست‌های تهاجمی پیش از تولد (در صورت مثبت بودن تریزومی‌ها)، سن مادر همراه با مارکرهای سرولوژیکی و اطلاعات سونو مورد ارزیابی قرار می‌گیرد. اگرچه غربالگری سه‌ماهه اول سندرم داون به دلیل مزایای تشخیص زودهنگام آن به یک حقیقت کلینیکی تبدیل شده است، اما کارآمدترین پروتکل‌ها، تست‌هایی است که ترکیبی از مارکرهای سه‌ماهه اول و سه‌ماهه دوم را در بر دارد. تست Sequential (متوالی) با ترکیبی از مارکرهای سه‌ماهه اول و دوم موجب شده است که نرخ شناسایی نسبت به هر یک از سه‌ماهه‌های اول و دوم جهت تشخیص سندرم داون به میزان قابل‌توجهی افزایش یابد. تکنیک‌های غربالگری سرولوژیکی می‌تواند شامل ترکیبی از مارکرهای سه‌ماهه اول و دوم و ارائه یک ریسک در سه‌ماهه دوم همچون تست Integrated باشد (Wald et al., 1999, 2006, Guanciali Franchi et al., 2010) و یا همچون تست Step-wise یا Contingent از روشی استفاده کند که ابتدا نتایج غربالگری سه‌ماهه اول به بیمار داده شود و سپس بخشی از این بیماران جهت انجام تست سه‌ماهه دوم انتخاب می‌گردند Benn et al., 2007; Guanciali Franchi et al., 2010)). تست Integrated در سال 2003 به‌عنوان اولین نوع از تست ترکیبی متوالی پیشنهاد گردید؛ این تست از ترکیب 2 مارکر NT و PAPP-A در سه‌ماهه اول و چهار مارکر AFP، hCG، uE3 و Inhibin-A در سه‌ماهه دوم به دست می‌آید (Wald et al.,2003). در این روش در سه‌ماهه اول گزارشی به بیمار داده نمی‌شود و بعد از انجام تست سه‌ماهه دوم یک گزارش بر مبنای نتایج سه‌ماهه اول و دوم به بیمار ارائه می‌گردد. پس از تست Integrated دو تست متوالی دیگر پیشنهاد گردید که در آن برخلاف تست Integrated به بیمار بر اساس اطلاعات سه‌ماهه اول گزارش داده می‌شد، بنابراین تست Free Beta نیز در سه‌ماهه اول به همراه دو مارکر دیگر در محاسبه ریسک لحاظ می‌گردد.

یکی از این روش‌ها، روش Sequential step_wise (گام‌به‌گام) است که در آن تست سه‌ماهه اول انجام می‌شود و در صورت مثبت بودن جواب تست، بلافاصله تست‌های تشخیصی به بیمار توصیه می‌گردد (Cuckle et al.,2001). با این روش امکان تشخیص زودهنگام برای بخش قابل‌توجهی از بارداری‌های همراه با سندرم داون وجود دارد که برای بیمار ایمن‌تر و احتمال صدمه دیدن بیمار کمتر است. در این روش بیمارانی که در ناحیه کم‌خطر قرار گرفته‌اند برای انجام تست سه‌ماهه دوم ارسال می‌گردند.

روش دیگر تستcontingent است که مشابه روش قبلی است با این تفاوت که تنها گروهی که در ناحیه احتیاط (بین دو تریشلد) قرار می‌گیرند، جهت انجام تست سه‌ماهه دوم ارسال می‌گردند (Cuckle et al.,2004).

روش‌های آماری نشان می‌دهــــــد که روش گام‌به‌گام به‌ انــــــــــدازه Integrated کارآمد است اما کارآمدترین روش پیشنــــــــــــــــــهادی تا به امروز، الگوریتم Contingent است. (Wright et al.,2004; Benn et al.,2005; Cuckle et al., 2005). تست‌های ترکیبی Integrated, Step-wise & Contingent هر سه، نسبت به تست combined جواب دقیق‌تری می‌دهند، اما به‌طورکلی تست contingent با نرخ شناسایی یکسان نسبت به دیگر تست‌های جامع از میزان مثبت کاذب کمتری برخوردار است. در مقاله‌ای که در سال 2011، Benn et.al، بر روی 7292 زن باردار انجام شد، نرخ شناسایی و میزان مثبت کاذب در الگوریتم‌های مختلف مورد بررسی قرار گرفت. در این مطالعه در سه‌ماهه اول مارکرهای free beta، PAPP-A، NT و در سه‌ماهه دوم AFP، hCG و uE3 اندازه‌گیری شد. بعد از انجام کاریوتایپ از تعداد فوق، 21 مورد بارداری همراه با سندرم داون و 6 مورد بارداری همراه با تریزومی 18 دیده شد.

نرخ شناسایی بدست آمده توسط پنل integrated برابر 90% (19 از 21 مورد) برای سندرم داون و 100% برای تریزومی 18 بود. میزان نرخ مثبت کاذب در این پنل 3/4% بوده و دو مورد منفی کاذب مشاهده شد.

درحالی‌که با استفاده از تست Combined نرخ شناسایی 81% و به میزان مثبت کاذب 4% می‌رسیم، بنابراین در مقایسه با تست integrated نرخ شناسایی 9% کاهش و میزان مثبت کاذب 0/6% افزایش می‌یابد.

با انجام تست Sequential، 6981 بیمار با نتیجه منفی و 311 بیمار مثبت در سندرم داون در سه‌ماهه اول جهت انجام تست سه‌ماهه دوم ارسال می‌گردند که نتایج بدست آمده مشابه نتایج روش Integrated می‌باشد و تنها تفاوت در انتشار و عدم انتشار نتایج در سه‌ماهه اول است. به‌طورکلی سه تفاوت عمده بین این دو تست وجود دارد:

در تست Sequential، 84% بارداری‌های همراه با سندرم داون در سه‌ماهه اول شناسایی می‌شوند.
در تست Sequential، برای گروهی که در سه‌ماهه اول مثبت گزارش داده شده‌اند شانس انجام زودتر تست‌های تشخیصی وجود دارد.
نرخ مثبت کاذب به 5/2% نسبت به تست Integrated افزایش یافته است.

اگر تست Contingent برای این جمعیت انجام شود تنها 1/15 مورد از 7292 مورد، یعنی حدوداً 14%، از این گروه جهت تست تریپل ارسال می‌گردند. با این روش حدود 52% (11 از 21 مورد) بیماران در سه‌ماهه اول با قرار دادن تریشلد 1:30 قابل شناسایی است. با افزایش این تریشلد امکان افزایش نرخ شناسایی در سه‌ماهه اول نیز وجود دارد اما به تبع آن نرخ مثبت کاذب افزایش می‌یابد. در سه‌ماهه دوم بارداری دیگر مثبت‌های شناسایی‌نشده در سه‌ماهه اول (8 مورد از 21) مشخص می‌گردند. نرخ مثبت کاذب در این روش نسبت به تست Integrated به 2/6% کاهش می‌یابد. به‌طورکلی تفاوت عمده بین این تست و تست Integrated عبارتست از:

در تست Contingent، 52% بارداری‌های همراه با سندرم داون در سه‌ماهه اول شناسایی می‌شوند.
تنها 13% بیماران برای تست 3ماهه دوم ارجاع داده می‌شوند.
در این تست، برای گروهی که در سه‌ماهه اول مثبت گزارش داده شده‌اند شانس انجام زودتر تست‌های تشخیصی وجود دارد.

جدول ذیل نرخ شناسایی و مثبت کاذب را در هر پروتکل بیان نموده است.

به‌طورکلی در روش‌های Integrated & Step-wise تعداد زیادی از بیماران جهت انجام تست سه‌ماهه دوم ارسال می‌گردند، درحالی‌که بیماران با ریسک منفی بسیار پایین و یا ریسک مثبت بسیار بالا به‌ندرت با انجام تست سه‌ماهه دوم از مثبت به منفی و یا بالعکس تغییر می‌یابند.

بر اساس مقاله‌های معتبر، با انجام تست Contingent تنها 14% از بیماران جهت انجام تست سه‌ماهه دوم ارسال می‌گردند و نه تنها نرخ شناسایی کاهش نمی‌یابد، بلکه میزان مثبت کاذب در بیماران نیز کاهش می‌یابد، ضمن اینکه میزان منفی کاذب نسبت به Integrated کاهش خواهد یافت. به نظر می‌رسد با توجه به نکات بیان‌شده، در حال حاضر پنل Contingent هم از نظر اقتصادی و هم از نظر دقت جوابدهی، کارآمدترین روشی است که جهت انجام تست غربالگری پیشنهاد گردیده و مورد استفاده قرار می‌گیرد.

REFERENCES:

Paolo Guanciali, et al. 2011. Comparison of combined, stepwise sequential, contingent, and integrated screening in 7292 high-risk pregnant women. Prenat Diagn 2011; 31: 1077– 1081.
Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM. 2003. First and second trimester antenatal screening for Down’s syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). J Med Screen 10(2): 56–104.
Cuckle H. 2001. Integrating Down’s syndrome screening. Curr Opin Obstet Gynaecol 13(2): 175–181.
Cuckle H, Arbuzova S. 2004. Multianalyte maternal serum screening for chromosomal defects. In Genetic Disorders and the Fetus: Diagnosis, Prevention and Treatment (5th edn), Milunsky A (ed). Johns Hopkins University Press: Baltimore, USA; 795–835.
Wright D, Bradbury I, Benn P, Cuckle H, Ritchie K. 2004. Contingent screening for Down’s syndrome is an efficient alternative to non-disclosure sequential screening. Prenat Diagn 24(10): 762–766.
Benn P, Wright D, Cuckle H. 2005. Practical strategies in contingent sequential screening for Down’s syndrome. Prenat Diagn 25(8): 645–652.
25(8): 645–652.

غربالگری سلامت جنین در سه ماهه اول بارداری

نکاتی درباره غربال‌گری

تشخیص پیش از تولد سندروم داون و نقایص لوله‌های عصبی

تست غیرتهاجمی تشخیص پیش از تولد