نقش SIRT1 در ایجاد مقاومت دارویی در بیماران مبتلا به Chronic Myeloid Leukemia (CML)

نقش SIRT1 در ایجاد مقاومت دارویی در بیماران مبتلا به

Chronic Myeloid Leukemia (CML)

پریسا ظفری1، صادق عباسیان2

 1) دانشجوی کارشناسی ارشد ایمونولوژی پزشکی دانشگاه علوم پزشکی کرمانشاه

      2) کارشناس ارشد هماتولوژی، اداره‌ی کل انتقال خون ایلام، سازمان انتقال خون ایران

نویسنده‌ی مسئول: صادق عباسیان

 یکی از داروهایی که در درمان CML استفاده می‌شود و جزء مهارکننده‌های تیروزین کیناز محسوب می‌شود داروی ایماتینیب (Imatinib) می‌باشد. این دارو در فاز مزمن بیمارانی که به CML دچار هستند باعث بهبود بیماری می‌شود (1).

مقاومت دارویی در CML به دو صورت وجود دارد؛ مقاومت دارویی وابسته به BCR-ABL و مقاومت دارویی مستقل از BCR-ABL. فعالیت پرتوانکوژن BCR-ABL نیازمند دایمراسیون از طریق دومن آمین می‌باشد که به دنبال آن ترانسفورمیشن و فرایند فسفریله کردن روی تیروزین کیناز اتفاق می‌افتد. بررسی افرادی که مقاومت دارویی به این دارو دارند، نشان‌دهنده‌ی وجود جهش‌هایی در دومن کیناز است. قسمتی دچار جهش می‌شود جایگاه مستقیم تماس دارو است (2).

امروزه استراتژی‌های درمانی برای مهار پرتوانکوژن BCR-ABL خارج از دومن کیناز است. با توجه به این‌که فعالیت پرتوانکوژن BCR-ABL تحت‌تأثیر تغییرات ساختاری در نزدیکی دومن SH2 می‌باشد، امروزه شاید دومن SH2 مربوط به پرتوانکوژن BCR-ABL هدف درمانی باشد (3).

با اضافه شدن مهارکننده‌های BCR-ABL، مقاومت دارویی که به خاطر جهش در دومن کیناز این پرتوانکوژن اتفاق می‌افتد، ممکن است کنترل شود. بسیاری از عودهای بیماری پس از درمان، مستقل از BCR-ABL هستند. بیمارانی که مقاومت دارویی به ایماتینیب به دلیل جهش دارند مستعد شکست متوالی درمان هستند (4, 5).

امروزه در بحث مقاومت دارویی نقش‌هایی برای فاکتورهای خارجی و داخلی قائلند؛ به طور مثال فاکتورهای داخلی، مسیری را برای آغاز شدن فعالیت فاکتورهای خارجی در بیمارانی که مقاومت دارویی دارند ایجاد می‌کنند (6).

یکی از پروتئین‌هایی که نقش آن در مقاومت دارویی در چندین سرطان شناخته شده است سیرتونین یک (SIRT1) می‌باشد. SIRT1 از طریق مکانیسم‌هایی گوناگونی در مهار کردن چندین تومور شرکت می‌کند. این ژن از طریق اثر بر روی DNA صدمه ‌دیده اثر سرطان‌زایی را مهار می‌کند. این ژن با داستیلاسیون و مهار کردن پروتئین P53 و در شرایط استرس، نیمه‌عمر سلول را تنظیم می‌کند، SIRT1 در پروسه‌ آسیب به DNA نیز نیازمند است. هم تعمیر DNA و هم تعمیر شکست‌هایی که در DNA دورشته‌ای به وجود می‌آید، برای پایداری ژنوم لازم هستند. همچنین افزایش بیش از حد سیرتونین در افرادی که تلومراز بلند دارند دیده شده است (7, 8).

SIRT1 در بسیاری از تومورها می‌تواند مورد تنظیم منفی قرار بگیرد. افزایش بیان این ژن در بسیاری از سرطان‌ها از جمله کبد، سینه و پانکراس دیده می‌شود (9).

افزایش بیان SIRT1 با عوارض بالینی خاصی همراه است، به طوری که افزایش این ژن با نتایج درمانی ناخوشایندی همراه می‌باشد. افزایش بیان این ژن اغلب با مراحل بیماری و متاستازهایی که در غدد لنفاوی اتفاق می‌افتد همراه است. افزایش این ژن ممکن است تومورزایی را بدتر کند و این کار را از طریق تنظیم پروتئین‌های خاصی صورت می‌دهد. P53 یکی از مهم‌ترین پروتئین‌هایی است که هدف سیرتونین قرار می‌گیرد (10).

افزایش بیان سیرتونین در ارتباط با تنظیم پرتوانکوژن‌ها نیز می‌باشد.SIRT1 در بیمارانـــــی که بیان ژن BCR-ABL کاهش دارد، ممکن است باعث افزایش بیان BCR-ABL شود و در نتیجه این مسئله ممکن است در پیشرفت بیماری نقش داشته باشد (11).

SIRT1 تکثیر سرطان را افزایش می‌دهد. به نظر می‌رسد تحریک کردن تکثیر سلولی بوسیله‌ی SIRT1 اختصاصی سرطان باشد. همچنین SIRT1 در ارتباط با مقاومت دارویی در چندین گونه از تومور می‌باشد. همین امر پیشنهادکننده‌ی نقش این ژن در مقاومت دارویی است (12).

SIRT1 باعث تنظیم مثبت بیان MDR-1 که یک پروتئین در ارتباط با مقاومت دارویی است، می‌شود. در نمونه‌هایی از بیماران CML دیده شده که SIRT1 پروتئین‌های درگیر در تعمیر DNA را داستیله می‌کند که در نتیجه‌ی آن جهش و مقاومت دارویی بوجود می‌آید. SIRT1 ممکن است در هسته و سیتوزول وجود داشته باشد که البته به طور غالبی در سیتوپلاسم سلول‌های سرطانی وجود دارد. بیان این ژن می‌تواند در هسته باعث نگهداری و پایداری ژنوم شود (13).

با وجود این که imatinib در درمان CML خیلی موردتوجه قرار گرفته است، وجود مقاومت دارویی علیه این دارو هنوز یک مشکل محسوب می‌شود. در مدل‌های محیط کشت و در رده‌ی سلولی KCl-22 دیده شده است که SIRT1 یک فاکتور مهم برای ایجاد و جهش‌های ژنتیک در BCR-ABLمی‌باشد؛ که این وضعیت برای مقاومت دارویی لازم است. SIRT1 نه‌ تنها جهش‌های ژن BCR-ABL را تحت تأثیر قرار می‌دهد بلکه بر سایر ژن‌ها نیز تأثیر می‌گذارد (14, 15).

نفوذ دارو به داخل سلول‌های توموری، اولین مرحله از درمان سرطان محسوب می‌شود و به‌وسیله‌ی تعیین جذب، توزیع، متابولیسم و دفع دارو در سطح بدن و سطح سلول تعریف می‌شود.SIRT1  وقتی فعال می‌شود باعث افزایش پروتئین انتقال‌دهنده‌یMDR-1  از طریق داستیلاسیون FOXO و افزایش هسته‌ای این پروتئین می‌شود، بنابراین افزایش بیان این انتقال‌دهنده‌ها باعث انتشارپذیری دارو و همچنین کاهش غلظت دارو در سلول‌های سرطانی و در نتیجه منجر به مقاومت دارویی می‌شود (16, 17).

تحت شرایط استرس، SIRT1 سیستم توکسین‌زدایی سلول را فعال می‌کند. در CML، SIRT1 بوسیله‌ی BCR-ABL به‌صورت گذرا فعال می‌شود و خاصیت سرطان‌زایی بودن BCR-ABL را افزایش می‌دهد. همچنین نیمه‌عمر سلول‌های CML را ارتقاء می‌دهد (18).

بنابراین افزایش بیان این انتقال‌دهنده‌ها باعث انتشارپذیری دارو و کاهش غلظت آن در سلول‌های سرطانی و درنتیجه منجر به مقاومت دارویی می‌شود. SIRT1 نقش حیاتی در ایجاد مقاومت دارویی علیه سلول‌های بنیادی سرطانی دارد و در CML حساسیت سلول‌های بنیادی به دارو را مهار می‌کند (19).

References:

  1.  Azam M, Latek RR, Daley GQ. Mechanisms of autoinhibition and STI-571/imatinib resistance revealed by mutagenesis of BCR-ABL. Cell. 2003;112(6):831-43.
  2. Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, Hsu N, Paquette R, Rao PN, et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science. 2001;293(5531):876-80.
  3.  Grebien F, Hantschel O, Wojcik J, Kaupe I, Kovacic B, Wyrzucki AM, et al. Targeting the SH2-kinase interface in Bcr-Abl inhibits leukemogenesis. Cell. 2011;147(2):306-19.
  4. O’Hare T, Eide CA, Deininger MW. Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. Blood. 2007;110(7):2242-9.
  5.  Shah NP, Skaggs BJ, Branford S, Hughes TP, Nicoll JM, Paquette RL, et Sequential ABL kinase inhibitor therapy selects for compound drug-resistant BCR-ABL mutations with altered oncogenic potency. The Journal of clinical investigation. 2007;117(117 (9)):2562-9.
  6.  Wang Y, Cai D, Brendel C, Barett C, Erben P, Manley PW, et al. Adaptive secretion of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) mediates imatinib and nilotinib resistance in BCR/ABL+ progenitors via JAK-2/STAT-5 pathway activation. Blood. 2007;109(5):2147-55.
  7.  Chan WW, Wise SC, Kaufman MD, Ahn YM, Ensinger CL, Haack T, et al. Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036. Cancer cell. 2011;19(4):556-68.
  8.  Eide CA, Adrian LT, Tyner JW, Mac Partlin M, Anderson DJ, Wise SC, et al. The ABL switch control inhibitor DCC-2036 is active against the chronic myeloid leukemia mutant BCR-ABLT315I and exhibits a narrow resistance profile. Cancer research. 2011;71(9):3189-95.
  9.  Cha EJ, Noh SJ, Kwon KS, Kim CY, Park B-H, Park HS, et al. Expression of DBC1 and SIRT1 is associated with poor prognosis of gastric carcinoma. Clinical Cancer Research. 2009;15(13):4453-9.
  10.  Chang T-C, Wentzel EA, Kent OA, Ramachandran K, Mullendore M, Lee KH, et al. Transactivation of miR-34a by p53 broadly influences gene expression and promotes apoptosis. Molecular cell. 2007;26(5):745-52.
  11.  Menssen A, Hydbring P, Kapelle K, Vervoorts J, Diebold J, Lüscher B, et al. The c-MYC oncoprotein, the NAMPT enzyme, the SIRT1-inhibitor DBC1, and the SIRT1 deacetylase form a positive feedback loop. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2012;109(4):E187-E96.
  12.  Chen J, Zhang B, Wong N, Lo AW, To K-F, Chan AW, et al. Sirtuin 1 is upregulated in a subset of hepatocellular carcinomas where it is essential for telomere maintenance and tumor cell growth. Cancer research. 2011;71(12):4138-49.
  13.  Chu F, Chou PM, Zheng X, Mirkin BL, Rebbaa A. Control of multidrug resistance gene mdr1 and cancer resistance to chemotherapy by the longevity gene sirt1. Cancer research. 2005;65(22):10183-7.
  14.  Liu G, Yuan X, Zeng Z, Tunici P, Ng H, Abdulkadir IR, et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Molecular cancer. 2006;5(1):67.
  15.  Wang Z, Yuan H, Roth M, Stark JM, Bhatia R, Chen W. SIRT1 deacetylase promotes acquisition of genetic mutations for drug resistance in CML cells. Oncogene. 2013;32(5):589-98.
  16.  Gottesman MM, Fojo T, Bates SE. Multidrug resistance in cancer: role of ATP–dependent transporters. Nature Reviews Cancer. 2002;2(1):48-58.
  17.  Szakács G, Annereau J-P, Lababidi S, Shankavaram U, Arciello A, Bussey KJ, et al. Predicting drug sensitivity and resistance: profiling ABC transporter genes in cancer cells. Cancer cell. 2004;6(2):129-37.
  18.  Wang Z, Chen W. Emerging roles of SIRT1 in cancer drug resistance. Genes & cancer. 2013;4(3-4):82-90.
  19.  O’Hare T, Zabriskie MS, Eiring AM, Deininger MW. Pushing the limits of targeted therapy in chronic myeloid leukaemia. Nature reviews Cancer. 2012;12(8):513-26.

مکانیسم‌های مقاومت‌های آنتی‌بیوتیکی (1)

مکانیسم‌های مقاومت‌های آنتی‌بیوتیکی (2)

برای دانلود فایل pdf  بر روی لینک زیر کلیک کنید

پاسخی قرار دهید

ایمیل شما هنوز ثبت نشده است.