نقش بیومارکرهای نوپدید در رازگشایی از بیولوژی پیچیدۀ نهفته “در ارتباط بین کلسترول HDL و بیماری‌های قلبی عروقی”

نقش بیومارکرهای نوپدید در رازگشایی از بیولوژی پیچیدۀ نهفته “در ارتباط بین کلسترول HDL و بیماری‌های قلبی عروقی”

آرزوی دستیابی به درمان‌های جدیدی که بتوانند حوادث مرگبار قلبی عروقی را به تأخیر اندازند، شناسایی بیومارکرهای جدیدی را که قادر باشند این حوادث را پیش‌بینی نمایند به زمینه‌ای جذاب تبدیل کرده است. برخی از بیومارکرهای موجود مانند سی‌آرپی، دی‌دایمر، سی‌راکتیو پروتئین، فیبرینوژن و پپتید ناتریورتیک نوع B بروز بیماری‌های قلبی عروقی را با احتمال بالا مطرح می‌کنند اما وقتی با عوامل خطرزا یعنی ریسک فاکتورهای بالینی همراه می‌شوند قدرت پیش‌بینی قابل‌توجهی ندارند. کشف بیومارکرهای جدید برای پیش‌بینی بیماری‌های قلبی عروقی که خویشاوندی با بیومارکرهای موجود نداشته باشند و بتوانند اطلاعات تکمیلی در زمینه مکانیسم‌های بیولوژیک مولد بیماری‌های قلبی عروقی را فراهم نمایند همچنان لازم و جذاب به نظر می‌رسد. تکنولوژی‌های نوین مانند اسپکتروسکوپی رزونانس مغناطیسی هسته‌ای NMR، زمینۀ مطالعه جامع قلمرو بیولوژی را که تاکنون مقدور نبوده، فراهم کرده است و همچنین امکان کشف مولکول‌هایی را در خون میسر ساخته که بالقوه بیانگر اطلاعاتی ارزشمند می‌باشند. “گلیکوم” سرم مثال جالبی از یک پدیده نوظهور در حوزه اکتشاف بیومارکرهای جدیدی است که بتوانند در تبیین پاتوفیزیولوژی و ریسک بیماری‌های قلبی عروقی مؤثر باشند. گلیکوم نشان‌دهنده‌ی تمامیت تغییرات پساترجمه‌ای پروتئین‌های تولیدشده توسط گلیکولیزاسیون آنزیمی می‌باشد. پروتئین‌های گلیکوزیله و اجزای قندی آنها که گلیکان نامیده می‌شوند در بسیاری از فرایندهای مهم سلولی نقش کلیدی دارند اما پیش از این به دلیل غلظت پلاسمایی اندکشان قابل اندازه‌گیری نبودند. در سال 2015 مؤسسه Lab-Corp یک الگوریتم دکانولوشن طیفی ساخت که بتواند سیگنال‌های مربوط به تجزیه ذرات لیپوپروتئین برخاسته از پروتون‌های گروه متیل ان استیل موجود در بقایای پراکنده گلیکان در خون را آشکار نماید. به نظر می‌رسد این سیگنال مرکب که گلیک A “”GlycA نام‌گذاری شده نشان‌دهنده‌ی ترکیبی از گلیکوپروتئین‌هایی است که در بیولوژی التهاب ایفای نقش می‌کنند و عمدتاً عبارتند از لیپوپروتئین اسید آلفا 1، هاپتوگلوبین، آنتی‌تریپسین آلفا1، آنتی‌کموتریپسین آلفا1 و ترانسفرین.

مطالعات کوهورت گذشته‌نگر بزرگ نشان داده‌اند که گلیک A ارتباط نیرومندی با حوادث قلبی عروقی، مرگ‌ومیر کلی ناشی از آن و دیابت نوع ۲ دارد. همچنین ارتباط این بیومارکر یعنی گلیک A با بیماری متابولیک قلبی و اختلالات التهابی مزمن مانند لوپوس اریتماتو و آرتریت روماتوئید نیز اثبات شده است به‌طوریکه این ارتباط حتی پس از اعمال کنترل بر بیومارکرهای التهابی شناخته‌شده‌ای مانند اینترلوکین6 و سی‌آرپیِ فراحساس نیز پابرجا می‌ماند.

اخیراً گزارش شده است که گلیک A در پسوریازیس نیز افزایش می‌یابد. پسوریازیس یک بیماری التهابی پوستی است که با افزایش ریسک بیماری‌های قلبی عروقی همراه است. گلیکA ارتباط محکمی با شدت بیماری پسوریازیس و التهاب ارگان‌های هدف دارد، به‌علاوه با تصویربرداری مولتی مودال به‌وسیله توموگرافی/ توموگرافی کامپیوتری از پرتاب پوزیترون از مولکول 18- اف فلوّورودزوکسی گلوکز نشان داده شد که گلیک A فراتر از ریسک فاکتورهای سنتی مانند سی‌آرپی فراحساس با بیماری‌های عروقی ساب‌کلینیکال در بسترهای عروقی متعدد از جمله عروق کرونری مرتبط می‌باشد؛ و بالاخره اینکه درمان ضدالتهابی پسوریازیس با آدالیموماب که یک مهارکننده فاکتور نکروز تومور می‌باشد، باعث کاهش مقدار گلیک A و کاهش شدت بیماری عروقی گردید و مجدداً ثابت نمود که گلیک A ارتباط نیرومندی با پسوریازیس و بیماری‌های عروقی دارد؛ ارتباطی که می‌تواند با بیماری‌های قلبی عروقی و حالات التهابی مزمن هم برقرار باشد.

التهاب نقش مهمی در پاتوفیزیولوژی بیماری‌های قلبی عروقی بازی می‌کند و مخصوصاً پیشران قدرتمند آترواسکلروز اولیه می‌باشد. بروز التهاب این توانایی را دارد که تداخلات بیولوژیک موجود در محیط غیرالتهابی را تغییر دهد. سرگذشت کلسترول HDL مثال جالبی از این فرایند می‌باشد. کلسترول HDL از دیرباز به‌عنوان عامل اپیدمیولوژیکی که ارتباط معکوس با بیماری‌های قلبی عروقی دارد مطرح شده است؛ یعنی به‌عنوان یک عامل بازدارنده پنداشته می‌شده است. به هر روی این همراهی ممکن است ماهیت سببی نداشته باشد، یعنی امروزه تصور می‌شود کلسترول HDL ممکن است در این مورد به خودی خود نقش سببی نداشته باشد. در آزمون‌های بالینی اخیر افزایش تعمدی غلظت کلسترول HDL موجب کاهش ریسک حوادث قلبی عروقی نشده است. شواهد جدید از ژنتیک انسانی نیز نشان می‌دهد که افزایش ژنتیکی کلسترول HDL نیز لزوماً در کاستن از ریسک حوادث قلبی عروقی مؤثر نمی‌باشد؛ یعنی جنبه پیشگیری ندارد. البته همچنان علاقه زیادی به این نظریه وجود دارد که عملکرد HDL از جمله توان آن در تحریک آزاد شدن کلسترول از ماکروفاژها ممکن است مستقیماً فرایند آتروژنز را تحت تأثیر قرار دهد. حالات التهابی می‌توانند ارتباط اپیدمیولوژیک بین کلسترول HDL و ریسک بیماری‌های قلبی عروقی را تغییر دهند. به‌علاوه نشان داده شده است که خواص کلسترول HDL و عملکرد آن می‌تواند تحت تأثیر رآکتانت های فاز حاد مانند آمیلوئیدآی سرم قرار گیرد. التهاب ظرفیت آزاد شدن کلسترول HDL و هم‌اندازه ذرات آن را کاهش می‌دهد. اندازه‌گیری و تجزیه و تحلیل ذرات HDL به‌وسیله اسپکتروسکوپی NMR نشان داده است که ذرات کوچک تا متوسط HDL بیشترین ارتباط را با ریسک بیماری‌های قلبی عروقی دارند.

با در نظر داشتن این زمینه، مک‌گاراه و همکارانش طی مقاله‌ای در شماره اخیر مجله شیمی بالینی تلاش دارند تا ارتباط بین التهاب و بیولوژی HDL را با آزمون تداخل بالقوه بین گلیک A و اندازه‌گیری‌های پیشین زیرکلاس‌های کلسترول HDL یعنی ذرات کوچک و متوسط و بزرگ به‌وسیله NMR، بهتر توضیح دهند. این محققین یک مطالعه مقطعی یا کراس‌سکشنال بر روی نمونه‌های 7617 فرد از انبار زیستی biorepository مؤسسه پیشگیری ثانویه کت ژن، با اندازه‌گیری میزان گلیک A و زیرکلاس‌های HDL به‌وسیله اسپکتروسکوپی NMR انجام دادند. آنها همچنین اطلاعات طولی از مرگ‌ومیر، انفارکتوس میوکارد و فرآیندهای نورگ‌سازی یا ری‌واسکولاریزاسیون و مرگ‌های اثبات شده را از اندکس کشوری متوفیات و اندکس متوفیات بیمه‌های تأمین اجتماعی مورد مطالعه قرار دادند. یافته‌های این مطالعه نیز مانند مطالعات پیشین نشان داد که گلیک A با پیدایش و پیشرفت بیماری‌های عروق کرونری و با مرگ‌ومیر ناشی از تمامی علل در مدل‌هایی که به‌طور کامل برای عوامل خطر قلبی عروقی تنظیم شده بودند، ارتباط مستقیم دارد. اندازه‌گیری زیر کلاس‌های HDL باز هم مانند مطالعات پیشین نشان داد که ذرات کوچک تا متوسط این لیپوپروتئین با ریسک بیماری‌های قلبی عروقی ارتباط معکوس دارد. قابل توجه‌ترین یافته این محققین آن بود که اندرکنشی نوین را بین گلیک A و ذرات کوچک تا متوسط HDL تشریح کردند؛ ‌بدین صورت که حتی در حضور غلظت بالای گلیک A نیز ذرات کوچک و متوسط‏ HDL همچنان باعث کاهش خطر مرگ‌ومیر می‌شوند، همچنین ترکیب اطلاعات ناشی از سنجش زیرکلاس‌های HDL و گلیک A با الگوریتم‌های موجود توان پیش‌بینی ریسک بیماری‌های قلبی عروقی را ارتقاء می‌بخشید. این ارتقاء و بهبود در پیش‌بینی از طریق بالا رفتن اندک ارزش افزایشی به‌وسیله اندرکنش HDL و گلیک A میسر می‌گردید.

گرچه این اطلاعات نگرشی جذاب و جدید را به تداخل عمل بین HDL و ریسک بیماری‌های قلبی عروقی ایجاد می‌کند، اما همچنان سؤالاتی درباره مکانیسم تأثیر باقی می‌ماند. مطالعات پیشین نوعی ارتباط بین گلیک A و برخی مولکول‌های التهابی مؤثر بر عملکرد HDL، مانند آمیلویید آی سرم نشان داده‌اند. آیا پروتئین‌های گلیکوزیله مرکب که به شکل سیگنال NMR گلیک A تبلور می‌یابند مستقیماً بر عملکرد HDL اثر می‌گذارند و ریسک بیماری‌های قلبی عروقی را تغییر می‌دهند؟ مطالعات آینده که رسالت آنها روشن ساختن چهره گلیکوم، HDL، بیولوژی پروتئین‌های گلیکوزیله HDL و نقش آنها در متابولیسم، اندازه و عملکرد HDL می‌باشد، بسیار شیرین بوده و به آشکار شدن مکانیسم‌هایی که در مشاهدات کنونی دخالت دارند، کمک شایانی خواهند نمود.

ویژگی جالب‌توجه این مطالعه آن است که روشن نموده یافته‌های اخیر درباره گلیک A و ذرات کوچک تا متوسط HDL اطلاعات موجود در مورد مارکرهای موجود ریسک بیماری‌های قلبی عروقی را تکمیل می‌کنند. مطالعات پیشین ثابت نموده‌اند که گلیک A نسبت به بیومارکرهای التهابی اثبات شده دیگر از تنوع درون فردی کمتری برخوردار است و لذا مارکر پایدارتری برای پیش‌بینی التهاب و ریسک بیماری‌های قلبی عروقی در زیرگروه‌های خاص می‌باشد. در واقع اطلاعات جدید در زمینه پسوریازیس این باور را تأیید می‌کند که گلیکA می‌تواند ارزش پیش‌بینی را در تقسیم‌بندی ریسک بیماری‌های قلبی عروقی برای زیرگروه‌های خاص از افراد مبتلا به التهابات مزمن بالا ببرد. عرصه‌ای که در آن سی‌آر‌پی فراحساس ناتوان بوده است.

خلاصه آنکه مک گاراه و همکارانش مثالی متقاعدکننده از پتانسیل برای تکنولوژی‌های متکی برNMR برای معرفی بیومارکرهای جدید ارائه می‌دهند که می‌تواند بر اطلاعات موجود درباره پیش‌بینی ریسک بیماری‌های قلبی عروقی بیفزاید. ارتباط جدیدی که بین گلیک A و انواع ذرات HDL گزارش شده ممکن است بتواند مسیری جذاب برای تکمیل تئوری‌های موجود درباره‌ی نقش التهاب در تضعیف اثر بازدارنده HDL فراهم آورد. همپوشانی بین گلیکوبیولوژی، متابولیسم و عملکرد HDL و ریسک بیماری‌های قلبی عروقی نوید شکوفایی در پژوهش‌های آتی را می‌دهد.

این مقاله ترجمه‌ای است از:

The Role of Emerging Biomarkers in Unraveling the

Complex Biology Underlying Associations between

HDL Cholesterol and Cardiovascular Diseases

Clinical Chemistry 63:1

27–29 (2017)

منابع:

1. Wang TJ. Multiple biomarkers for the prediction of first major cardiovascular events and death. N Engl J Med 2006;355:2631–9.
2. Otvos JD, Shalaurova I, Wolak-Dinsmore J, Connelly MA, Mackey RH, Stein JH, Tracy RP. GlycA: a composite nuclear magnetic resonance biomarker of systemic inflammation. Clin Chem 2015;61:714 –23.
3. Akinkuolie AO, Buring JE, Ridker PM, Mora S. A novel protein glycan biomarker and future cardiovascular disease events. J Am Heart Assoc 2014;3:e001221.
4. Ritchie SC, Wurtz P, Nath AP, Abraham G, Havulinna AS, Fearnley LG, et al. The biomarker GlycA is associated with chronic inflammation and predicts long-term risk of severe infection. Cell Syst 2015;1:293–301.
5. Akinkuolie AO, Pradhan AD, Buring JE, Ridker PM, Mora S. Novel protein glycan sidechain biomarker and risk of incident type 2 diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:1544 –50.
6. Chung C. GlycA, a novel marker of inflammation, is elevated in systemic lupus erythematosus. Lupus 2016;25:296 –300.
7. Bartlett DB, Connelly MA, AbouAssi H, Bateman LA, Tune KN, Huebner JL, et al. A novel inflammatory biomarker, GlycA, associates with disease activity in rheumatoid arthri-tis and cardio-metabolic risk in BMI-matched controls. Arthritis Res Ther 2016;18:86.
8. Joshi AA, Lerman JB, Aberra TM, Afshar M, Teague HL, Rodante JA, et al. GlycA is a novel biomarker of inflammation and subclinical ardiovascular disease in psoriasis. Circ Res [Epub ahead of print 2016 Sep 21].
9. Naik HB, Natarajan B, Stansky E, Ahlman MA, Teague H, Salahuddin T, et al. Severity of psoriasis associates with aortic vascular inflammation detected by FDG PET/CT and neutrophil activation in a prospective observational study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:2667–76.
10. Rohatgi A, Khera A, Berry JD, Givens EG, Ayers CR, Wedin KE, et al. HDL cholesterol efflux capacity and incident cardiovascular events. N Engl J Med 2014;371:2383–93.
11. Zewinger S, Drechsler C, Kleber ME, Dressel A, Riffel J, Triem S, et al. Serum amyloid A: high-density lipoproteins interaction and cardiovascular risk. Eur Heart J 2015;36: 3007–16.
12. de la Llera Moya M, McGillicuddy FC, Hinkle CC, Byrne M, Joshi MR, Nguyen V, et al. Inflammation modulates human HDL composition and function in vivo. Atherosclerosis 2012;222:390 – 4.
13. Ditah C, Otvos J, Nassar H, Shaham D, Sinnreich R, Kark JD. Small and medium sized HDL particles are protectively associated with coronary calcification in a cross-sectional population-based sample. Atherosclerosis 2016;251:124 –31.
14. McGarrah RW, Kelly JP, Craig DM, Haynes C, Jesse RC, Huffman KM, et al. A novel protein glycan-derived inflammation biomarker independently predicts cardiovascular disease and modifies the association of HDL subclasses with mortality. Clin Chem 2017;63:288 –96.
15. Gruppen EG, Connelly MA, Otvos JD, Bakker SJ, Dullaart RP. A novel protein glycan biomarker and LCAT activity in metabolic syndrome. Eur J lin Invest 2015;45:850 –9. 

اهميت و اندازه‌گيري ليپيدهاي سرم

متابولیسم کلسترول و اختلالات آن

کلسترول بد، خوب است!

غربالگري جامع چربي‌ها در كودكان

برای دانلود فایل pdf  بر روی لینک زیر کلیک کنید