مکانیسم‌های مقاومت‌های آنتی‌بیوتیکی
(بخش اول)
مهدی اکبری دهبالایی1، دکتر شهین نجار پیرایه 2، ستار محمدی داربیدی3
دانشجوی دکترای تخصصی باکتری‌شناسی پزشکی دانشگاه تربیت مدرس
دانشیار باکتری‌شناسی پزشکی دانشگاه تربیت مدرس
کارشناس ارشد باکتری‌شناسی پزشکی
میکروارگانیسم‌ها بیش از 3/8 میلیارد سال در زمین وجود داشته‌اند و بزرگ‌ترین تنوع ژنتیکی و متابولیک را نشان می‌دهند. آن‌ها بخش مهمی از زیست‌کره هستند و نقش مهمی در تعمیر و نگهداری و پایداری اکوسیستم بر عهده دارند. اعتقاد بر این است که آن‌ها حدود 50 درصد از زیست‌توده را تشکیل می‌دهند. به‌منظور زنده ماندن میکروارگانیسم‌ها، در پاسخ به فشار انتخابی اعمال شده توسط محیط‌های مختلف و چالش‌های رقابتی مکانیسم‌های تکامل‌یافته‌ای در آن‌ها به وجود آمده که آن‌ها را قادر به ادامه حیات می‌سازد.
در حال حاضر مقاومت‌های درمان ضد میکروبی در میان باکتری‌ها، ویروس‌ها، انگل و سایر موجودات بیماری‌زا یک تهدید جدی برای مدیریت بیماری‌های عفونی در سطح جهان است. آنتی‌بیوتیک در اواسط قرن نوزدهم کشف شد و تهدید بیماری‌های عفونی که حیات جامعه بشری را تحت تأثیر قرار داده بود را پایین آورد. بااین‌حال، پس از کشف پنی‌سیلین در سال 1940، تعدادی از درمان‌ها با شکست روبرو شد و بروز برخی از باکتری‌ها مانند استافیلوکوک که حساسیتش به پنی‌سیلین کاهش یافته بود آغاز مقاومت باکتری‌ها به درمان ضد میکروبی شد.
کشف علمی آنتی‌بیوتیک‌ها در اوایل 1900 توسط الکساندر فلمینگ آغاز شد. زمانی که در مشاهداتش در پلیتی که رشد استافیلوکوک اورئوس مهار شده بود بعدها معلوم شد که یک میکروارگانیسم به نام پنیسیلیوم notatum علت مهار استافیلوکوک اورئوس بوده است. آغاز کشف پنی‌سیلین همراه با چندین عامل ضد میکروبی دیگر سبب نجات جان میلیون‌ها انسان و حیوانات از خطر بیماری‌های عفونی شد.
مشاهده سویه‌های استافیلوکوک که می‌توانستند در حضور پنی‌سیلین رشد کنند آغاز دوران مقاومت ضدمیکروبی بود و بیانگر این بود که بعدازاین داروهایی که به‌عنوان ‘ گلوله جادویی” توصیف شده بودند برای مدت طولانی قادر نیستند سبب نابودی میکرو بها شوند.
بااین‌حال، خوشنودی بین دهه 1940 و 1970 که میکروارگانیسم‌های عفونی مغلوب ” گلوله جادویی ” شده بودند بعدازآن که به اثبات رسید که آنتی‌بیوتیک همیشه به‌طور مؤثر قادر به درمان همه عفونت‌ها نمی‌باشد جای خود را به نگرانی‌های جدیدی داد. بااین‌وجود، نیاز به مدیریت بهبود یافته مصرف داروهای ضدمیکروبی یک نیاز ضروری در دنیای کنونی است.
افزایش شیوع مقاومت در بسیاری از عوامل بیماری‌زا در طول سال‌ها در مناطق مختلف جهان ازجمله کشورهای درحال‌توسعه گزارش شده است. این افزایش مقاومت به تغییر ویژگی‌های میکروبی نسبت داده شده، فشارهای انتخابی استفاده از عوامل ضد میکروبی، تغییرات اجتماعی و تکنولوژیکی که موجب افزایش و انتقال مقاومت در برابر دارو می‌شود. اگرچه مقاومت ضد میکروبی یک پدیده بیولوژیکی طبیعی است که اغلب به‌عنوان یک نتیجه از سازگاری عوامل عفونی به افزایش در معرض قرار گرفتن آنتی‌بیوتیک‌ها است. اکنون پذیرفته شده است که استفاده از داروهای ضد میکروبی تنها عامل مهم مسئول افزایش مقاومت ضدمیکروبی است.
به‌طورکلی، دلایل افزایش سطح مقاومت عبارتند از:
- استفاده کمتر از حد مطلوب آنتی‌بیوتیک‌ها برای پیشگیری و درمان عفونت
- عدم تبعیت از شیوه‌های کنترل عفونت،
- بستری طولانی مدت، افزایش تعداد و مدت زمان در بخش مراقبت‌های ویژه
- بیماری‌های زمینه‌ای متعدد در بیماران بستری در بیمارستان،
- افزایش استفاده از دستگاه‌های تهاجمی و کاتتر،
- شیوه‌های کنترل عفونت بی‌اثر
- انتقال بیمارانی که باکتری‌ها در آن‌ها کلونیزه شده از بیمارستانی به بیمارستان دیگر
- افزایش استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها
سطح مقاومت به آنتی‌بیوتیک وابسته است به:
- جمعیتی از ارگانیسم‌ها که خودبه‌خود مکانیسم‌های مقاومت را به‌عنوان یک نتیجه از فشار انتخابی یا از استفاده از آنتی‌بیوتیک و غیره به دست می‌آوردند.
- میزان ارگانیسم‌های جامعه به ارگانیسم‌های مقاوم در نظام مراقبت‌های بهداشتی و
- نسبت شیوع که از فردی به فرد دیگر منتقل می‌شود.
همه این عوامل باید به‌منظور کنترل گسترش ارگانیسم‌های ضد میکروبی مقاوم در برابر نظام مراقبت‌های بهداشتی جامعه در نظر گرفته شود.
- مکانیسم عمل عوامل ضد میکروبی
به‌منظور درک مکانیسم‌های مقاومت، مهم است که از چگونگی عمل داروهای ضد میکروبی، عوامل ضد میکروبی انتخابی در اعمال حیاتی میکروبی با حداقل عوارض و یا بدون تأثیر بر اعمال حیاتی میزبان آگاهی داشته باشیم، عوامل مختلف ضد میکروبی به روش‌های مختلف عمل می‌کنند.
به‌طورکلی، عوامل ضد میکروبی ممکن است به‌عنوان باکتریواستاتیک یا باکتریسیدال عمل کنند. عوامل ضد میکروبی باکتریواستاتیک تنها مانع از رشد و یا تکثیر باکتری‌ها می‌شود و نابودی کامل باکتری بر عهده سیستم ایمنی بدن میزبان می‌باشد. عوامل باکتریسیدال باکتری را از بین می‌برد و درنتیجه با یا بدون سیستم ایمنی میزبان، باکتری کشته خواهد شد بااین‌حال، مکانیسم عمل عوامل ضد میکروبی را می‌توان بر اساس ساختار باکتری‌ها و یا عملکرد عوامل ضد میکروبی طبقه‌بندی کرد. به‌طورکلی این مکانیسم‌ها شامل:
- مهار سنتز دیواره سلولی
- جلوگیری از عملکرد ریبوزوم
- مهار سنتز اسید نوکلئیک
- مهار متابولیسم فولات
- جلوگیری از عملکرد غشای سلولی
- جدول 1: خلاصه مکانیسم عمل عوامل ضد میکروبی
- مکانیسم مقاومت به عوامل ضد میکروبی
قبل از دهه 1990، مشکل مقاومت ضد میکروبی هرگز به عنوان تهدیدی در مدیریت بیماری‌های عفونی جدی گرفته نشده بود؛ اما به‌تدریج درمان بیماری‌های عفونی به‌طور فزاینده‌ای با شکست در برابر آنتی‌بیوتیک‌های خط اول و داروهای خط دوم یا بیشتر مشاهده شد. میکروارگانیسم‌ها به‌طور فزاینده‌ای در برابر آنتی‌بیوتیک‌ها مقاوم شدند و بقای خود را در برابر آنتی‌بیوتیک‌های ضد میکروبی تضمین کردند. آن‌ها این قابلیت را از طریق ابزارهای مختلف به دست آوردند. برای مثال شباهت با ساختار سنتز مسیر شیمیایی داروهای ضد میکروبی و درنتیجه مهار دارو.
- مقاومت را می‌توان به دو روش توصیف کرد:
الف) مقاومت ذاتی. هدف ذاتی یا طبیعی که به‌موجب آن میکروارگانیسم‌ها به‌طور طبیعی دارو بر روی آن‌ها تأثیر نمی‌گذارد برای مثال به‌طور طبیعی نفوذپذیری کم به دسته خاصی از داروها به‌واسطه ماهیت شیمیایی عوامل ضد میکروبی و سازه‌های غشایی میکروبی سبب جلوگیری از ورود آنتی‌بیوتیک به درون سلول میکروبی و درنهایت مقاوم شدن به آن آنتی‌بیوتیک می‌شود.
ب) مقاومت اکتسابی. ناشی از به دست آوردن مقاومت به‌موجب کسب برخی از ژن‌های کد کننده مقاومت به برخی آنتی‌بیوتیک‌ها می‌باشد.
- مکانیسم‌های مقاومت اکتسابی
- حضور یک آنزیم که سبب غیرفعال کردن آنتی‌بیوتیک می‌شود.
- حضور یک آنزیم جایگزین برای آنزیم اصلی است که توسط آنتی‌بیوتیک مهار می‌شود.
- جهش در قسمت هدف آنتی‌بیوتیک که باعث کاهش اتصال آنتی‌بیوتیک به قسمت هدف در باکتری می‌شود.
- تغییرات پس از رونویسی و یا پس از ترجمه که باعث کاهش اتصال از آنتی‌بیوتیک به قسمت هدف در باکتری می‌شود
- کاهش جذب آنتی‌بیوتیک توسط باکتری
- پمپ‌های افلاکس فعال در باکتری برای آنتی‌بیوتیک
- تولید بیش‌ازحد هدف برای آنتی‌بیوتیک
- بیان و یا سرکوب یک ژن در داخل بدن که برخلاف وضعیت in vitro است.
- مکانیسم ناشناخته
تصویر برخی مکانیسم‌های مقاومت به آنتی‌بیوتیک‌ها
- مقاومت به آنتی‌بیوتیک‌های بتا لاکتام
آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام یک گروه از آنتی‌بیوتیک‌ها هستند که با در اختیار داشتن یک حلقه بتالاکتام مشخص می‌شوند و آن‌ها عبارتند از پنی‌سیلین‌ها، سفالوسپورین‌ها، کارباپنم‌ها، اگزاپنم‌ها و سفامایسین‌ها. به دلیل در دسترس بودن و هزینه نسبتاً کم، پنی‌سیلین‌ها یکی از شایع‌ترین آنتی‌بیوتیک‌های مورداستفاده در کشورهای درحال‌توسعه هستند. حلقه بتالاکتام برای فعالیت این دسته از آنتی‌بیوتیک‌ها مهم است. این آنتی‌بیوتیک‌ها منجر به غیرفعال شدن مجموعه‌ای از ترانس‌پپتیدازها که واکنش‌های نهایی سنتز پپتیدوگلیکان در باکتری را کاتالیز می‌کنند می‌شوند. اثر این آنتی‌بیوتیک‌ها وابسته به توانایی رسیدن به پروتئین‌های متصل شونده به پنی‌سیلین (PBPs) دست‌نخورده و توانایی اتصال به PBPs می‌باشد.
مقاومت به بتالاکتام‌ها در بسیاری از باکتری‌ها معمولاً به دلیل هیدرولیز آنتی‌بیوتیک توسط بتالاکتامازها و پروتئین‌های متصل شونده به پنی‌سیلین (PBP) تغییر یافته یا تغییر در نفوذپذیری سلولی است. بتالاکتامازها گروه ناهمگنی از آنزیم‌ها را تشکیل می‌دهند که با توجه به راه‌های مختلف ازجمله طیف هیدرولیتیکی آن‌ها، حساسیت به مهارکننده‌ها، موقعیت ژنتیکی (پلاسمیدی یا کروموزومی) و توالی ژن یا اسیدآمینه، آن‌ها را طبقه‌بندی می‌کنند.
طبق طبقه‌بندی عملکردی بتالاکتامازها پیشنهاد شده توسط بوش، جکوبی و مدیرس (1995) با توجه به سوبسترا و پروفیل بازدارنده آن‌ها را به چهار گروه تقسیم می‌کنند.
گروه 1- سفالسپورینازهایی که به‌خوبی توسط کلاولانیک اسید مهار نمی‌شوند.
گروه 2- پنی سیلینازها، سفالسپورینازها و بتالاکتامازهای وسیع‌الطیف هستند که به‌طورکلی توسط مهارکنندهای اکتیو سایت بتالاکتامازها مهار می‌شوند.
گروه 3- متالوبتالاکتامازها که پنی‌سیلین‌ها، سفالوسپورین‌ها و کارباپنم‌ها را هیدرولیز می‌کند
گروه 4- پنی‌سیلینازهایی که به‌خوبی توسط کلاولانیک اسید مهار نمی‌شوند.
- مقاومت به تتراسایکلین
تتراسایکلین‌ها یکی دیگر از عوامل ضد میکروبی بسیار متداول در انسان و دام‌ها در کشورهای درحال‌توسعه است که به دلیل در دسترس بودن، هزینه پایین و همچنین سمیت کم و طیف اثر گسترده به‌وفور مورداستفاده قرار می‌گیرد. تتراسیکلین‌ها در دهه 1940 کشف شدند. این آنتی‌بیوتیک‌ها مانع سنتز پروتئین توسط جلوگیری از اتصال آمینواسیل-tRNA به پذیرنده ریبوزومی سایت (A) می‌شود. این آنتی‌بیوتیک‌ها طیف اثر گسترده‌ای دارند و علیه باکتری‌های گرم مثبت و گرم منفی، کلامیدیا، مایکوپلاسما و انگل‌های تک‌یاخته‌ای استفاده می‌شوند. مثال‌هایی از این دسته داروها شامل تتراسایکلین، داکسی‌سایکلین، تیگیسکلین، مینوسیکلین و Oxtetracycline می‌باشند. مقاومت در برابر این عوامل عمدتاً از طریق سه مکانیسم رخ می‌دهد: پمپ افلاکس، حفاظت ریبوزومال و تغییر آنتی‌بیوتیک. مقاومت به این آنتی‌بیوتیک‌ها در ارگانیسم‌های زیادی مشاهده شده است.
باکتری در ابتدا با ممانعت ریبوزومال از عمل آنتی‌بیوتیک در ممانعت سنتز پروتئین جلوگیری می‌کند. در قدم بعدی باکتری از پمپ افلاکس استفاده می‌کند و غلظت آنتی‌بیوتیک را در داخل سلول کاهش می‌دهد. البته با گسترش علم داروسازی جامعه پزشکی توانسته اقداماتی علیه این سازوکار دفاعی انجام دهد برای مثال تیگسیکلین به‌واسطه تغییر در ساختار آنتی‌بیوتیک از طریق پمپ افلاکس باکتری نمی‌تواند آن را به خارج از باکتری انتقال دهد.
:References
Aarestrup, F. M. Seyfarth, A. M. Emborg, H. D. Pedersen, K. Hendriksen, R. S. and
Bager, F. 2001. Effect of abolishment of the use of antimicrobial agents for growth
promotion on occurrence of antimicrobial resistance in fecal enterococci from food
animals in Denmark. Antimicrob. Agents Chemother. 45: 2054–2059.
Bush, K. Jacoby, G. A. and Medeiros A. A. 1995. A functional classification scheme for beta
lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob. Agents Chemother
39(6): 1211–1233.
Butaye, P. Cloeckaert, A. and Schwarz, S. 2003. Mobile genes coding for efflux-mediated
antimicrobial resistance in Gram-positive and Gram-negative bacteria. Int. J. Antimicrob.
Agents 22: 205–210.
Byarugaba, D. K. 2004. A view on antmicrobial resistance in developing countries and
responsible risk factors. Int. J. Antimicrob. Agents 24: 105–110.
Byarugaba, D. K. (2005). Antimicrobial resistance and its containment in developing countries.
In Antibiotic Policies: Theory and Practice, ed. I. Gould and V. Meer, pp 617–646.
New York: Springer.
Dessen, A. Di Guilmi, A. M. Vernet, T. and Dideberg, O. 2001. Molecular mechanisms of
antibiotic resistance in gram-positive pathogens. Curr. Drug Targets Infect. Dis… 1:63–77
Enne, V. I. Livermore, D. M. Stephens, P. and Hall, L. M. C. 2001. Persistence of
sulfonamide resistance in Escherichia coli in the UK despite national prescribing restriction.
Lancet 357:1325–1328
Everett, M. J. and L. J. V. Piddock. 1998. Mechanisms of resistance to fluoroquinolones. In
Quinolone Antibacterials ed. J. Kuhlmann, A. Dahlhoff, and H. J. Zeiler pp. 259–297.
Berlin:Springer-Verlag KG.
Fluit, A. C. Visser, M. R. and Schmitz, F. J. 2001. Molecular detection of antimicrobial
resistance. Clin. Microbiol. Rev. 14:836–71.
Hall, R. M. 1997. Mobile gene cassettes and integrons: moving antibiotic resistance genes in
Gram-negative bacteria. Ciba Found. Symp. 207: 192–205
Hooper, D. C. 1999. Mechanisms of fluoroquinolone resistance. Drug Resist. Updates
2:38–55
Johnston, N. J. de Azavedo, J. C. Kellner, J. D. and Low, D. E. 1998. Prevalence and
characterization of the mechanisms of macrolide, lincosamide and streptogramin resistance
in isolates of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother.
42:2425–2426
Kehrenberg, C. Schulze-Tanzil, G. Martel, J. L. Chaslus-Dancla, E. and Schwarz, S. 2001.
Antimicrobial resistance in Pasteurella and Mannheimia: epidemiology and genetic basis.
Vet. Res. 32(3–4): 323–339.
Leclerq, R. and Courvalin, P. 1997. Resistance to glycopeptides in enterococci. Clin. Infect.
Dis. 24: 545–556
Levy, S. B. 1988. Tetracycline resistance determinants are widespread. ASM News.
54:418–421.
Quintiliani, R. and Courvalin, P. 1995. Mechanisms of resistance to antimicrobial agents, In
Manual of Clinical Microbiology, ed P. R. Murray, E. J. Baron, M. A. Pfaller,
- R. Tenover, and R. H. Yolken, pp. 1308–1326. Washington, D.C: ASM Press.
Roberts, M. C. 1996. Tetracycline resistance determinants: mechanisms of action, regulation
of expression, genetic mobility, and distribution. FEMS Microbiol. Rev. 19:1–24
Schmitz, F. J. and Fluit. A. C. 1999. Mechanisms of resistance. In Infectious Diseases. ed D.
Armstrong, and S. Cohen, pp. 7.2.1–7.2.14 London: Mosby, Ltd.
Shaw, K. J. Rather, P. N. Have, R. S. and Miller, G. M. 1993. Molecular genetics of
aminoglycoside resistance genes and familial relationships of the aminoglycoside modifying
enzymes. Microbiol. Rev. 57: 138–163
Taylor, D. E. and Chau, A. 1996. Tetracycline resistance mediated by ribosomal protection.
Antimicrob. Agents Chemother. 40: 1–5
Thomson, C. J. 1993. Trimethoprim and brodimoprim resistance of gram-positive and gramnegative
bacteria. J. Chemother. 5: 458–464
Traced, P. de Cespe´de` s, G. Bentorcha, F. Delbos, F., Gaspar, E., and Horaud, T. 1993.
Study of heterogeneity of chloramphenicol acetyltransferase (CAT) genes in streptococci
and enterococci by polymerase chain reaction: characterization of a new CAT determinant.
Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2593–2598
Walsh, C. 2000. Molecular mechanisms that confer antibacterial drug resistance. Nature 406:
775–781
مکانیزم‌های مقاومت آنتی‌بیوتیکی در سودوموناس آئروجینوزا
مقاومت‌های دارویی در مایکوباکتریوم‌ها و ژن‌های مرتبط با آن
آنتی‌بیوتیک‌های مؤثر بر روی دیواره و غشاء سلولی
مروری بر آزمون‌های تعیین حساسیت ضد میکروبی و روش‌های نویدبخش در آینده
برای دانلود فایل pdf بر روی لینک زیر کلیک کنید
ورود / ثبت نام