سیفیلیس: ظهور دوباره‌ی یک دشمن قدیمی

سیفیلیس: ظهور دوباره‌ی یک دشمن قدیمی

شبنم موتابی

کارشناس علوم آزمایشگاهی، کارشناس ارشد باکتری‌شناسی

چکیده:

سیفیلیس از عفونت با ترپونما پالیدوم زیرگونه‌ی پالیدوم، باکتری فنری شکلی ناشی می‌شود که هنوز قابل کشت نیست و معمولاً از طریق تماس جنسی با شریک آلوده یا از مادر آلوده‌ به جنین منتقل می‌شود. هیچ واکسنی برای پیشگیری از سیفیلیس موجود نیست. تشخیص و درمان افراد آلوده و افرادی که با آنها در تماس بوده‌اند، کلیدی برای برنامه‌های کنترل سیفیلیس است که شامل آموزش جنسی و ترویج استفاده از کاندوم برای پیشگیری از عفونت می‌باشد. سیفیلیس درمان‌نشده می‌تواند در طی چهار مرحله گسترش یابد؛ مرحله‌ی اولیه (شانکر، لنفادنوپاتی ناحیه‌ای)، مرحله‌ی ثانویه (راش‌های پوستی منتشر، لنفادنوپاتی عمومی)، مرحله‌ی نهفته (ظهور مجدد کاهش‌یافته‌ی تظاهرات مرحله‌ی ثانویه، غیاب علائم) و مرحله‌ی سوم (گوماها، سیفیلیس قلبی عروقی و علائم عصبی تأخیری). مراحل اولیه و ثانویه بیش از همه عفونی هستند. سازمان بهداشت جهانی (WHO) تخمین می‌زند که در هر سال 11 میلیون مورد تازه از سیفیلیس در میان بزرگسالان بین 49-15 سال در سطح جهان رخ می‌دهد. سیفیلیس در نواحی مختلفی شامل شمال آمریکا، اروپای غربی، چین و استرالیا دوباره ظهور کرده است. فاکتورهای وابسته به میزبانی که ظهور مجدد و انتشار سیفیلیس را تحریک می‌کنند عبارتند از فعالیت جنسی پرخطر، مهاجرت و سفر و همچنین تغییرات اقتصادی و اجتماعی که دسترسی به مراقبت‌های بهداشتی را محدود می‌کند. سیفیلیس زودهنگام که هنوز کمپلیکه نشده با تزریق یگانه‌ی درون عضله‌ای بنزاتین پنیسیلین جی (BPG)، اولین خط دارویی برای تمامی مراحل سیفیلیس، قابل درمان است. ظهور ترپونما پالیدوم مقاوم به ماکرولید، اساساً استفاده‌ی تجربی از آزیترومایسین را به‌عنوان یک داروی خط دوم درمان سیفیلیس منع کرده است. ویژگی‌های ویرولانس ترپونما پالیدوم خیلی کم فهمیده شده‌اند. مطالعات ژنوم و پروتئوم، اطلاعات تازه‌ای در این خصوص فراهم کرده است که چگونه این اسپیروکت‌ها ممکن است از مکانیزم‌های دفاع میزبان فرار کنند تا برای دوره‌های طولانی در میزبان پایدار بمانند.

مقدمه

سیفیلیس یکی از هفت عفونت قابل درمان منتقل‌شونده از راه جنسی (STIs) است که از یک پاتوژن باکتریایی ناشی می‌شود. سازمان بهداشت جهانی (WHO) تخمین می‌زند که هرساله 11 میلیون مورد تازه از سیفیلیس در کل جهان در میان بزرگسالان بین ۱۵ تا ۴۹ سال رخ می‌دهد. سیفیلیس در بسیاری از کشورهای با درآمد پایین که این بیماری در آن‌ها آندمیک است، همچنان یک معضل مهم سلامت عمومی باقی مانده و در بسیاری از کشورهای با درآمد بالا، خصوصاً در گروه‌های با خطر بالا مانند مردانی که با مردان رابطه‌ی جنسی دارند (MSM) دوباره ظهور کرده است. موارد سیفیلیس در MSM یک نگرانی عمده است چراکه ضایعات سیفیلیس زودهنگام خطر اکتساب و انتقال عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) را افزایش می‌دهد. اگر سیفیلیس درمان‌نشده رها شود، می‌تواند منجر به آسیب برگشت‌ناپذیر به سیستم‌های قلبی عروقی و اعصاب مرکزی شود که منجر به عوارض بیماری و احتمالاً مرگ می‌شود. به‌علاوه، سیفیلیس زودهنگام درمان‌نشده در زنان باردار منجر به مرگ پری‌ناتال در بیش از ۴۰% موارد می‌شود و می‌تواند منجر به دفرمه شدن فیزیکی و ناهنجاری‌های عصبی در کودکانی که زنده مانده‌اند، شود. کنترل سیفیلیس عمدتاً وابسته به زمان تشخیص و درمان سریع افراد آلوده و افراد در تماس با آنها توسط بنزاتین پنیسیلین جی (BPG)، اولین خط دارو برای تمامی مراحل سیفیلیس است.

 

سبب‌شناسی

عامل ایجادکننده سیفیلیس، ترپونما پالیدوم زیرگونه‌ی پالیدوم، توسط شاودین و هافمن در 1905 شناسایی شد. ترپونما پالیدوم یک باکتری شکننده در محیط، میکروآئروفیل، فنری شکل و متحرک است. با اینکه از کشت متوالی در محیط آزمایشگاه (in vitro) طفره رفته است، می‌تواند با ایجاد عفونت درون بیضه‌ای خرگوش‌، مدل حیوانی ارجح این باکتری، منتشر شود. این اسپیروکت ۶ تا ۲۰ میکرون طول و 0/1 تا 0/2 میکرون قطر دارد. به دلیل قطر کم ترپونما پالیدوم، نمی‌توان آن را با میکروسکوپ صفحه روشن مشاهده کرد، بااین‌حال می‌تواند با رنگ‌آمیزی‌های خاص (برای مثال رنگ‌آمیزی نقره) یا با میکروسکوپ فاز کنتراست یا دارک فیلد (زمینه تاریک) دیده شود. مورد اخیر، یک ابزار مهم برای تشخیص ترپونما پالیدوم در ضایعات تناسلی یا پوستی بیماران با سیفیلیس زودهنگام است.

ساختار سلولی ترپونما پالیدوم مشابه باکتری‌های گرم منفی است. این باکتری یک غشاء خارجی (OM)، یک دیواره سلولی پپتیدوگلیکان نازک و یک غشاء داخلی دارد، بااین‌حال برخلاف باکتری‌های گرم منفی، فلاژل‌های ترپونما پالیدوم در پری‌پلاسم قرار گرفته و غشاء خارجی که خالی از لیپوپلی ساکارید (LPS) است با دستکاری‌های خفیف فیزیکی و درمان‌های شیمیایی، بیشتر مستعد تخریب است. چنان‌که با میکروسکوپ الکترونی freeze-fracture نشان داده شده، غشاء خارجی ترپونما پالیدوم شامل تنها تعداد کمی پروتئین‌های غشائی سرتاسری (انتگرال) است. با توجه به در معرض بودن برخی پروتئین‌های نادر غشاء خارجی ترپونمایی (TROMPs) بر سطح سلولی این باکتری، احتمال می‌رود این پروتئین‌ها در طی عفونت مهم باشند و اهداف بالقوه‌ی واکسن هستند. بااین‌حال، شکنندگی غشاء خارجی ترپونما پالیدوم مانع شناسایی قطعی TROMPs شده است.

توالی کامل ژنومی ترپونما پالیدوم نیکولاس، نوع سویه که در ۱۹۹۸ مشخص شد، انبوهی از اطلاعات را درباره‌ی متابولیسم و فیزیولوژی این اسپیروکت فراهم کرد. ژنوم نیکولاس و ژنوم نژادهایی که بعدها تعیین توالی شده‌اند حدود   Mbp  1.14 است، حدود 1000 پروتئین را کد می‌کند و عناصر ژنتیکی را (همچون پلاسمیدها، باکتریوفاژها، ترانسپوزون‌ها) که معمولاً مرتبط با انتقال افقی ژن هستند در خود ندارد. اندازه‌ی کوچک ژنوم ترپونما پالیدوم با توانایی‌های بیوسنتتیک محدود آن سازگار است که منجر به زمان تولیدمثل طولانی (برای مثال، 33-30 ساعت درون بدن موجود زنده)، حساسیت به شرایط محیطی (برای مثال اکسیژن، دما، pH) و وابستگی به میزبان برای عناصر غذایی مختلف می‌شود. ترپونما پالیدوم یک خانواده‌ی چندژنی واحد دارد که ۱۲ پروتئین پارالوگ را کد می‌کنند و به پروتئین‌های تکرارشونده‌ی ترپونما پالیدوم اختصاص دارند (TprA-TprL). عملکرد و جایگاه این پروتئین‌ها محل بحث است، بااین‌حال سکانس‌های ژنی کدکننده‌ی پروتئین‌های TprE، G و J در اکثر مواقع، به میزان کافی درون یک سویه ثابتند اما بین سویه‌های مختلف متغیرند و این مسئله آنها را برای تعیین نوع مولکولی در ترکیب با دیگر هدف‌های ژنومی مفید می‌سازد (به‌عنوان مثال arp و tp0548). پروتئین TprK با متغیرهای متعدد که عموماً در بین یک سویه به‌عنوان نتیجه‌ی مکانیزم تبدیل ژن دیده می‌شود، متغیرترین پروتئین در بین Tprها است. تنوع آنتی‌ژنی پروتئین tprK در طول عفونت می‌تواند از طریق فرار از سیستم ایمنی، عفونت مزمن را ترویج دهد.

 

اپیدمیولوژی سیفلیس بازپدید– امریکا و چین

میزان سیفلیس اولیه و ثانویه، اولین و عفونی‌ترین مراحل سیفلیس، در آمریکا در طی سال‌های 2000-1990 تقریباً 90% کاهش یافت. میزان پایین سیفلیس و بروز عمده‌ی موارد در نواحی جغرافیایی خاص، مراکز کنترل بیماری (CDC) را بر آن داشت که در سال 1999 برنامه‌ای برای حذف سیفلیس در امریکا اجرا کنند. از سال 1941 که گزارش کردن آغاز شده، میزان سیفلیس اولیه و ثانویه در سال 2000 در پایین‌ترین حد خود قرار داشت (2/1 مورد از هر 100.000 نفر)، بااین‌حال، میزان سیفلیس اولیه و ثانویه در طی سال‌های 2001 تا 2009 سالانه افزایش یافت، در 2010 کمی کاهش یافت، در 2011 بدون تغییر ماند و سپس در طی 2011 تا 2013، 22% یعنی 5/3مورد از هر 100 هزار نفر افزایش یافت. در 2013 مردها   91/1% تمام موارد سیفلیس‌های اولیه و ثانویه با بیشترین میزان در بین مردان سیاه غیراسپانیایی با سن بین 29-20 تشکیل می‌دادند. MSMها (مردان همجنسگرا) 75% تمام موارد سیفلیس‌های اولیه و ثانویه را تشکیل می‌دادند. بر پایه‌ی اطلاعات موجود (به‌عنوان مثال از 30 ایالت و ناحیه کلمبیا)، عفونت همزمان با HIV تقریباً در 52% موارد MSM مبتلا به سیفلیس وجود داشت. درحالی‌که اکثریت موارد سیفلیس اولیه و ثانویه در MSM رخ می‌داد، انتقال سیفلیس در مردانی که با زنان رابطه‌ی جنسی داشتند در برخی نواحی ادامه داشت و منجر به افزایش در موارد سیفلیس مادرزادی در زنان باردار از 8/4 مورد از هر 100 هزار تولد زنده در 2012 به 8/7 مورد از 100 هزار تولد زنده در 2013 شد. با اینکه درصد این بیماری در غرب به نسبت جنوب فراتر رفت، اما در 2013 جنوب امریکا همچنان بیشترین سهم از موارد سیفلیس اولیه و ثانویه را داشت. میزان کلی موارد سیفلیس (شامل تمامی مراحل) که به CDC گزارش شدند در طی 2013-2012 به میزان 13% یعنی 56/471 مورد یا نسبت 18 مورد از هر 100 هزار نفر جمعیت افزایش یافت.

فاحش‌ترین تغییر در موارد گزارش‌شده‌ی سیفلیس در دهه‌های اخیر در چین رخ داد. با اینکه سیفلیس در طی اوایل دهه‌ی 1960 تقریباً در چین از بین رفته بود، وقوع آن در دهه‌ی 1980 شروع به افزایش کرد. از 1991 تا 2005 موارد سیفلیس تقریباً شانزده برابر یعنی 16% کل موارد عفونت‌های جنسی افزایش یافت. تا سال 2008، وقوع سیفلیس بیش از دو برابر شامل تقریباً 38% از کل موارد STI شده بود. در سال 2013، 444/952 مورد از سیفلیس با نسبت تقریباً 33 مورد از هر 100 هزار نفر جمعیت گزارش شد. اپیدمی سیفلیس در چین بیشتر به دلیل عوامل اقتصادی و اجتماعی شامل مهاجرت و گسترش رفتارهای جنسی رخ داده است. MSM، کارگران جنسی مونث، مهاجران و مصرف‌کنندگان مواد، گروه‌های با بالاترین خطر ابتلا به سیفلیس و HIV هستند. توسعه‌ی سریع اقتصادی در چین منجر به شمار بی‌سابقه‌ی مهاجران شده که از جوامع توسعه‌نیافته‌ی روستایی به سمت مراکز شهری دولتمند حرکت می‌کنند. این گرایش، انتظار می‌رود که در طی 20 سال آینده ادامه داشته باشد. بسیاری از مهاجران، مردان جوان با تحصیلات کم هستند که در صنایع یا بخش‌های خدماتی با دستمزد پایین کار می‌کنند. مهاجران عموماً فاقد بیمه سلامت کافی هستند، به دلیل مشکلات اقتصادی از تسهیلات پزشکی استفاده نمی‌کنند و دسترسی به مزایای رفاه اجتماعی که در دسترس ساکنین مناطق شهری است، ندارند. این جمعیت از منظر STI با یک چالش سلامت عمومی عمده مواجهند چراکه مطالعات نشان می‌دهند مهاجران بیشتر در معرض خطر مواجهه با عوامل خطر مربوط به STI هستند (به‌عنوان مثال، استفاده‌ی کمتر از کاندوم، شریک‌های جنسی متعدد، خرید و فروش خدمات جنسی)

 

تظاهرات بالینی سیفلیس درمان‌نشده‌ی بزرگسالان

سیفلیس یک عفونت مزمن سیستمیک است که عموماً در اثر تماس با ضایعات فعال شریک جنسی آلوده منتقل می‌شود (سیفلیس اکتسابی). سیفلیس همچنین می‌تواند توسط یک زن باردار آلوده، به جنین یا نوزاد منتقل شود (سیفلیس مادرزادی). از مشخصات این بیماری این است که دوره‌های فعال بالینی دارد که در میان آن دوره نهفته هم ظاهر می‌شود. براساس یافته‌های بالینی، سیفلیس درمان‌نشده‌ی بزرگسالان می‌تواند در چهار مرحله‌ی دارای همپوشانی پیشرفت کند (اولیه، ثانویه، نهفته و ثالثیه). مراحل اولیه و ثانویه از همه عفونی‌تر هستند. سیفلیس عموماً یک دوره‌ی مشابه را در افراد با یا بدون عفونت HIV طی می‌کند.

سیفلیس اولیه در پی یک دوره‌ی کمون حدود 6-2 هفته‌ای رخ می‌دهد. این مرحله با زخم‌های سفت بدون درد در موضع تلقیح (عموماً ناحیه‌ی تناسلی، مقعدی یا مخاط دهان) و با لنفادنوپاتی موضعی متوسط مشخص می‌شود. در طی چند هفته، شانکرها در اثر فاگوسیتوز ترپونم‌ها توسط ماکروفاژهای فعال‌شده به خودی خود خوب می‌شوند و این عمل توسط آنتی‌بادی‌های اپسونیزه کننده تسریع می‌شود. با اینکه اغلب ترپونم‌ها کشته می‌شوند، برخی احتمالاً در اثر تفاوت آنتی‌ژنیک پروتئین‌های غشاء خارجی ترپونما (TROMP) فرار می‌کنند و از طریق خون و لنف به اعضاء مختلف منتشر شده و منجر به عفونت مزمن می‌شوند.

سیفلیس ثانویه از تکثیر گسترده‌ی ترپونما پالیدوم منتشره، علی‌رغم حضور سطوح بالایی از آنتی‌بادی‌های ترپونمایی، ناشی می‌شود. این مرحله که همزمان یا شش ماه بعد از بهبود یافتن شانکر رخ می‌دهد، عموماً با بی‌قراری، سردرد، تب خفیف، لنفادنوپاتی عمومی، راش‌های پوستی موضعی یا عمومی با لزیون‌هایی بر روی مجرای تناسلی، لزیون‌های زگیل شکل (کوندیلوماتا لاتا) و ریزش موی دسته‌ای مشخص می‌شود. سیفلیس ثانویه می‌تواند برای هفته‌ها یا ماه‌ها ادامه داشته باشد. در حدود یک چهارم بیماران درمان‌نشده عود رخ می‌دهد.

سیفلیس نهفته مرحله‌ای بین محو شدن تظاهرات مرحله ثانویه تا بروز تظاهرات مرحله ثالثیه (تأخیری) می‌باشد. سیفلیس نهفته به‌طور قراردادی به مرحله نهفته‌ی اولیه (به‌عنوان مثال یک سال اول عفونت) و نهفته‌ی نهایی (به‌عنوان مثال پس از یک سال از عفونت) تقسیم می‌شود. علائم بالینی در طی سیفلیس نهفته مشهود نیستند، اما آزمایش‌های سرولوژیک برای شناسایی آنتی‌بادی‌های ترپونما پالیدوم مثبت باقی می‌مانند که اشاره به این مسئله دارد که ترپونم‌ها هنوز در غدد لنفاوی و طحال موجودند. بااین‌حال، غیاب لزیون‌های مخاطی در معرض، معمولاً مانع انتقال مقاربتی سیفلیس می‌شود. در حدود دوسوم بیماران سیفلیسی درمان‌نشده برای تمام عمر در مرحله‌ی نهفته باقی می‌مانند.

سیفلیس ثالثیه (یا تأخیری) که در دوران پیش از کشف آنتی‌بیوتیک در یک‌سوم بیماران سیفلیسی درمان‌نشده رخ می‌داد، امروزه به دلیل مصرف آنتی‌بیوتیک‌های درمان‌کننده که برای سیفلیس اولیه یا به‌طور اتفاقی برای عفونت‌های غیر مرتبط تجویز می‌شود، کمیاب است. این مرحله معمولاً چند سال یا چند دهه پس از عفونت رخ می‌دهد. سیفلیس ثالثیه می‌تواند تقریباً روی هر بافت یا عضوی تأثیر بگذارد. ترپونم‌ها به سیستم‌های قلبی عروقی و اعصاب مرکزی، چشم‌ها، پوست، استخوان‌ها و اعضای داخلی حمله می‌کنند. در اثر ویژگی‌های هجومی و محرک التهاب اجزای سلولی ترپونم‌ها که منجر به برانگیخته شدن یک پاسخ ازدیاد حساسیت تأخیری می‌شود، آسیب رخ می‌دهد. تظاهرات سیفلیس ثالثیه شامل سیفلیس قلبی عروقی، سیفلیس عصبی و سیفلیس گومایی می‌باشند. سیفلیس گومایی شامل لزیون‌های گرانولامایی (گوما) است که اغلب در پوست و استخوان‌ها حضور دارند، به‌طور تکی یا چندتایی بروز می‌کنند و اندازه‌ی آنها از میکروسکوپی تا توده‌های بزرگ تومور شکل متفاوت است. گوماها معمولاً منجر به ناتوانی جسمی یا مرگ نمی‌شوند اما اگر در مغز یا‌ قلب ظاهر شوند، می‌تواند مشکلات جدی رخ دهد. علائم سیفلیس ثالثیه می‌تواند شامل مشکلات در هماهنگی حرکت، فلجی، بی‌حسی، کوری و جنون باشد. از آنجایی که تعداد ترپونم‌های بسیار کمی در طی سیفلیس ثالثیه باقی می‌ماند، انتقال مقاربتی بسیار نامحتمل است.

 

سیفلیس مادرزادی

انتقال سیفلیس از مادر به کودک (MTCT) که عموماً با نام سیفلیس مادرزادی شناخته می‌شود، همچنان زنان باردار را در سرتاسر جهان درگیر می‌کند و یکی از عوامل مهم نتایج نامطلوب در بارداری است. بخش بسیار زیادی از سیفلیس MTCT در زنان باردار ساکن کشورهای با درآمد پایین رخ می‌دهد. بر اساس تخمین‌ها در سال 2008، 1/4میلیون زن باردار، سیفلیس فعال داشته‌اند که منجر به 520.000 مورد نتایج نامطلوب شامل 215.000 مرده‌زایی، 90.000 مرگ نوزاد، 65.000 تولد زودهنگام یا با وزن کم و 150.000 نوزاد دچار عفونت مادرزادی، شده است. ترپونما پالیدوم می‌تواند در هر زمانی از بارداری از طریق جریان خون زن باردار آلوده به جنین در حال رشد منتقل شود، اما خطر عفونت جنین در طی مراحل اولیه‌ی سیفلیس درمان‌نشده بسیار بیشتر از مراحل پایانی است. سیفلیس مادرزادی به دو مرحله شامل تظاهرات اولیه که در طی دو سال اول عمر نوزاد بروز می‌کنند و تظاهرات تأخیری که پس از دو سال اول رخ می‌دهند، تقسیم می‌شود. تظاهرات اولیه عفونی بوده و مشابه علائم شدید سیفلیس ثانویه‌ی بزرگسالان می‌باشد و ممکن است شامل رینیت، لزیون‌های جلدی مخاطی، استئوکوندریت استخوان‌های بلند، بزرگی کبد و طحال، لنفادنوپاتی، آنمی، یرقان و سیفلیس عصبی باشد. تظاهرات تأخیری می‌تواند شامل کراتیت، کری عصب هفت، مشکلاتی در رشد دندان‌ها، سیفلیس عصبی، شکاف‌های پوستی دور دهان، آسیب به استخوان‌های بلند (سابر شین) و پرفوراسیون تیغه‌ی بینی (بینی زینی شکل) باشد. سیفلیس MTCT با غربالگری‌های پیش از تولد و درمان زنان باردار آلوده، با پنی‌سیلین قابل پیشگیری است. نوزادان بدنیا آمده از زنان با سیفلیس درمان‌نشده یا کاملاً درمان‌نشده یا نوزادانی که یافته‌های بالینی یا آزمایشگاهی نشانگر سیفلیس دارند باید تحت درمان قرار گیرند تا از توسعه‌ی عفونت پیشگیری شود.

 

تشخیص آزمایشگاهی سیفلیس

از آنجایی که ترپونما پالیدوم در محیط آزمایشگاه قابل کشت نیست، تشخیص آزمایشگاهی سیفلیس معمولاً بر اساس مشاهده‌ی اسپیروکت در نمونه‌های آزمایشگاهی توسط میکروسکوپ زمینه تاریک یا واکنش سرم یا پلاسمای بیمار در تست‌های سرولوژی است که البته میکروسکوپ زمینه تاریک ممکن است در کشورهای با درآمد پایین موجود نباشد. تست‌های تکثیر نوکلئیک اسید، همانند واکنش زنجیره‌ای پلیمراز (PCR) به‌صورت روتین برای تشخیص سیفلیس استفاده نمی‌شوند، چراکه هیچ آزمایش تجاری‌ای در این زمینه موجود نیست. بااین‌حال، آزمایش‌های PCR برای سیفلیس می‌تواند در آزمایشگاه‌های تشخیص طبی امریکا که آزمایش‌های خود را طبق اصلاحیه‌ی بهبود آزمایشگاه‌های تشخیص طبی (CLIA) طراحی و تأیید کرده‌اند، انجام شوند.

آزمایش‌های سرولوژی برای سیفلیس (STS) به‌طور سنتی به دو دسته تقسیم می‌شوند: غیرترپونمایی و ترپونمایی. این آزمایش‌ها دو نوع کاملاً متفاوت از واکنش‌های آنتی‌بادی را با کینتیک‌های مختلف اندازه‌گیری می‌کنند. لازم به ذکر است که تست‌های سرولوژیک موجود نمی‌توانند سیفلیس مقاربتی را از ترپونماتوزهای آندمیک موجود که عفونت‌های ناشی از ترپونما پالیدوم‌های زیرگونه‌های پرتنوئه (یاز) و زیرگونه‌ی اندمیکوم (بژل) و ترپونما کاراتئوم (پینتا) هستند، تشخیص دهد. با اینکه PCR در ترکیب با توالی‌یابی ژنی می‌تواند تمایز زیرگونه‌های ترپونما پالیدوم را ممکن سازد، آزمایشگاه‌های معدودی دسترسی به این روش‌های مولکولی دارند.

تست‌های سرولوژیک غیر‌ترپونمایی، آنتی‌بادی‌های IgM و IgG را در مقابل آنتی‌ژن‌های لیپوئیدی که تصور می‌شود در اثر آسیب سلول میزبان آزاد می‌شوند، شناسایی می‌کند. این آزمایش‌های لخته‌ای شامل آزمایش (VDRL)، رآژین پلاسمایی سریع (RPR) و آزمایش سرم گرما ندیده‌ی تولوئیدین قرمز (TRUST) می‌باشد. آزمایش‌های غیرترپونمایی به‌طور گسترده موجودند و سریع و ارزان می‌باشند و می‌توانند به‌طور کمّی برای غربال تأثیر درمان آنتی‌بیوتیکی استفاده شوند (به‌طور مثال به‌عنوان یک کاهش 4 مرحله‌ای در تیتراسیون RPR در 6 تا 12 ماه پس از درمان تعریف شده است). بااین‌حال، استفاده از آزمایش‌های سرولوژیک غیرترپونمایی به‌منظور آزمایش‌های غربالگری مشکل‌ساز است چراکه این آزمایش‌ها فاقد حساسیت در سیفلیس اولیه و ثالثیه هستند. به‌علاوه، این آزمایش‌ها فاقد اختصاصیت هستند چراکه آنتی‌بادی‌های واکنش‌دهنده می‌توانند در دیگر بیماری‌ها و شرایط پزشکی غیرمرتبط با سیفلیس نیز تولید شوند که منجر به مثبت‌های کاذب بیولوژیک (BFP) می‌شود.

آزمایش‌های سرولوژیک ترپونمایی از آنتی‌ژن‌های اصلی یا نوترکیب ترپونما پالیدوم استفاده می‌کنند و آنتی‌بادی‌های IgM و IgG علیه اجزاء ترپونمایی را شناسایی می‌کنند. این آزمایش‌ها شامل ارزیابی ذرات آگلوتیناسیون ترپونما پالیدوم (TPPA)، ارزیابی جذب آنتی‌بادی ترپونمایی فلورسنت (FTA-ABS)، ایمونواسی‌های مختلف (EIA)، ایمونواسی کمولومینسنس (CIA) و ارزیابی‌های ایمونوکروماتوگرافی بر بالین بیمار (POC) می‌باشند. به‌طورکلی، آزمایش‌های سرولوژیک ترپونمایی برای تمامی مراحل سیفلیس حساس‌تر و اختصاصی‌تر از آزمایش‌های سرولوژیک غیرترپونمایی هستند و موارد مثبت کاذب بیولوژیک کمتر رخ می‌دهند. بااین‌حال، ازآنجاکه آزمایش‌های سرولوژیک ترپونمایی نمی‌توانند عفونت فعال را از عفونت پیشین یا درمان شده تشخیص دهند، آنها نمی‌توانند برای ردیابی میزان اثربخشی درمان آنتی‌بیوتیکی استفاده شوند.

دستورالعمل‌های امریکا برای تشخیص سرولوژیک سیفلیس، استفاده ترکیبی از یک STS غیرترپونمایی و یک STS ترپونمایی را پیشنهاد کرده است. استفاده از تنها یک روش STS برای تشخیص ناکافی است، چراکه هر روش STS محدودیت‌های خود را دارد. الگوریتم سنتی تشخیص سیفلیس شامل استفاده از STSهای غیرترپونمایی برای غربالگری و در ادامه‌ی آن استفاده از یک STS ترپونمایی برای تأیید پاسخ مثبت آزمایش غربالگری است. در سال‌های اخیر، آزمایشگاه‌های تشخیص طبی و بانک خون‌های متعددی به یک الگوریتم برعکس، تغییر رویه داده‌اند که در آن غربالگری به کمک یک STS ترپونمایی انجام شده و در صورت منفی بودن، در ادامه یک STS غیرترپونمایی انجام می‌شود. بااین‌حال، بیماران با STS ترپونمایی مثبت و STS غیرترپونمایی منفی ممکن است سیفلیس بسیار اولیه، سیفلیس پنهان طولانی‌شده، سیفلیس درمان شده یا BFP داشته باشند. بنابراین داشتن یک سابقه‌ی کامل بالینی ضروری است تا افراد در معرض خطر را که STS ترپونمایی آنها احتمالاً به‌درستی مثبت است از افرادی که سیفلیس آنها قبلاً درمان شده، جدا کند. برای افراد بدون سابقه سیفلیس درمان شده، یک تست دوم اما متفاوت STS ترپونمایی با حساسیت یکسان باید انجام گیرد. با آزمایش STS ترپونمایی دوم مثبت، می‌توان تأیید کرد که بیمار سیفلیس دارد یا در گذشته مبتلا بوده است. اگر آزمایش STS ترپونمایی دوم منفی بود، پزشکان می‌توانند تصمیم بگیرند که آزمایش بیشتر نیاز نیست یا اقدام درمانی برای افراد در معرض خطر بالا ضروری است. نگرانی‌هایی موجود است مبنی بر اینکه استفاده از الگوریتم معکوس می‌تواند منجر به نیاز بیشتر بیماران به پیگیری، درمان‌های غیرضروری و هزینه‌های درمانی بالاتر شود، لذا پیش از استفاده از این الگوریتم، مسائل متعددی شامل میزان شیوع سیفلیس و میزان احتمال اینکه بیمار براساس عوامل خطر فردی سیفلیس داشته باشد، باید در نظر گرفته شود.

 

درمان، جلوگیری و کنترل سیفلیس در بزرگسالان

ازآنجاکه واکسنی برای پیشگیری از سیفلیس موجود نیست، تشخیص به‌موقع و درمان افراد آلوده و شرکای جنسی آنان کلید برنامه‌های کنترل سیفلیس است که همچنین شامل آموزش جنسی و بهبود استفاده از کاندوم برای پیشگیری از عفونت است. در سال 1943 هنگامی که ماهونی و همکارانش استفاده از پنی‌سیلین را به‌عنوان درمان موفق بیماران دارای سیفلیس اولیه گزارش کردند، موفقیتی عمده در درمان سیفلیس رخ داد. برخلاف بیشتر باکتری‌های پاتوژن دیگر که به‌سرعت به پنی‌سیلین مقاوم شدند، ترپونما پالیدوم فوق‌العاده به این آنتی‌بیوتیک حساس باقی مانده است. راهنمای درمان بیماری‌های منتقله از راه جنسی (STD) CDC امریکا در سال 2015، BPG را به‌عنوان اولین خط دارویی برای سیفلیس نهفته و برای تمامی مراحل سیفلیس پیشنهاد داده است. تزریق یگانه درون عضله‌ای (IM) 2/4 میلیون واحد MU)) از BPG برای سیفلیس زودهنگام منتشر نشده در بزرگسالان درمان‌کننده است (به‌عنوان مثال مراحل اولیه، ثانویه و ابتدای مرحله نهفته). یک تزریق IM از MU 2/4 از BPG که هفته‌ای یک بار به مدت سه هفته داده شود برای سیفلیس دیرهنگام نهفته، سیفلیس با طول دوره‌ی نامشخص و سیفلیس ثالثیه پیشنهاد می‌شود. بزرگسالان با عفونت همزمان HIV باید مشابه با کسانی که HIV ندارند درمان شوند. ازآنجاکه جایگزین ثابت شده‌ای به جای پنی‌سیلین برای درمان موجود نیست، زنان باردار مبتلا به سیفلیس که به پنی‌سیلین حساسیت دارند باید حساسیت‌زدایی شده و سپس با پنی‌سیلین درمان شوند.

داده‌ها در حمایت از استفاده از داروهای خط دوم برای درمان سیفلیس عمدتا شامل مطالعات کوچک کنترل نشده گذشته نگر به همراه تعداد کمی کارآزمایی تصادفی بزرگتر هستند. بر طبق راهنماهای درمان CDC STD مردان و همچنین زنان غیرباردار با سیفلیس زودهنگام که به پنی‌سیلین حساس هستند می‌توانند با داکسی سایکلین (100 میلی‌گرم خوراکی، دو بار در روز به مدت 14 روز) یا با تتراسایکلین (500 میلی‌گرم خوراکی، چهار بار در روز برای 14 روز) یا سفتریاکسون (1 گرم در روز به طریق IM یا IV برای 14-10 روز) درمان شوند. دوز مطلوب و طول درمان آنتی‌بیوتیک اخیر تعیین نشده است. آزیترومایسین (2 گرم خوراکی تک دوز) می‌تواند با احتیاط استفاده شود، اما تنها زمانی که درمان با پنی‌سیلین یا داکسی سایکلین امکان‌پذیر نیست. آزیترومایسین نباید در MSM، بیماران با عفونت HIV، یا زنان باردار استفاده شود. پیگیری با دقت بالینی و سرولوژیکی بیمارانی که هر یک ازانواع داروهای خط دوم را دریافت می‌کنند، ضروری است چراکه شکست درمان می‌تواند شانس انتقال سیفلیس را افزایش دهد.

 

ترپونما پالیدوم مقاوم به ماکرولید

در مطالعات غیرتصادفی و کارآزمایی‌های کنترل شده‌ی تصادفی در آمریکا، افریقا، چین و ماداگاسکار که میزان تأثیر درمانی آزیترومایسین و پنی‌سیلین را مقایسه کردند، آزیترومایسین خوراکی برای درمان سیفلیس زودهنگام مؤثر ارزیابی شده است. از آزیترومایسین برای درمان سیفلیس در اوگاندا (اواسط دهه 1990)، امریکا (1999 و 2000) و کانادا (2000) استفاده شد. بااین‌حال، در طی سال‌های 2003-2002 موارد مختلفی از ناکارآمدی درمان با آزیترومایسین در بیماران مقیم سن فرانسیسکو مشاهده شد. بررسی نمونه‌های آزمایشگاهی این بیماران حضور یک جهش A2058G را در ژن 23S rRNA ترپونما پالیدوم نشان داد. این ‌جهش مشابه با جهش ژن 23S rRNA بود که پیشتر توسط استام و برگن در ترپونما پالیدوم SS14 گزارش شده بود. SS14 یک ایزوله آزمایشگاهی مقاوم به اریترومایسین و دارای مقاومت همزمان به آزیترومایسین است که از بیماری که به درمان با اریترومایسین پاسخ نداده، جدا شده است. بررسی نمونه‌های بیماران سیفلیسی با نگاه به گذشته آن‌ها در سه شهر آمریکا (بالتیمور، سن فرانسیسکو و سیاتل) و در ونکوور کانادا نشان داد با اینکه سهم نمونه‌های حاوی ترپونما پالیدوم دچار جهش A2058G در بین این مناطق متغیر است، اما این میزان به‌طور مشهودی در این مناطق در طول زمان افزایش یافت. مقاومت به ماکرولید در ترپونما پالیدوم با جهش A2058G حالا در امریکا، کانادا، اروپا، چین و استرالیا موجود است. به‌علاوه، در 2009 ماتزکوا و همکارانش یک جهش تازه را با نام A2059G در بیماران سیفلیسی در جمهوری چک شناسایی کردند که متعاقباً در بیماران سیفلیسی در انگلیس، امریکا و چین نیز شناسایی شد. اغلب سویه‌های ترپونما پالیدوم دارای جهش‌های A2058G یا A2059G می‌توانند به انواع مولکولی متعددی تقسیم شوند که اشاره به این موضوع دارد که این جهش‌ها محدود به یک سویه‌ی خاصی نیستند. ریشه‌ی مقاومت به ماکرولید در سویه‌های ترپونما پالیدوم ناشناخته است. بااین‌حال، مارا و همکارانش و دیگران گزارش کرده‌اند که بیشتر محتمل است این سویه‌ها در بیماران سیفلیسی که قبلاً برای عفونت‌های غیرمرتبط، ماکرولید دریافت کرده‌اند، یافت شوند. این یافته، این احتمال را پیش می‌کشد که حضور میزان کم ماکرولیدها در بافت‌های بیمار می‌تواند انتخاب کننده‌ی مقاومت به ماکرولید در ترپونما پالیدوم‌هایی باشد که دوباره ظاهر می‌شوند. شیوع جغرافیایی ترپونما پالیدوم مقاوم به ماکرولید بشدت متفاوت است (به‌عنوان مثال 0/7% در تایوان؛ نزدیک 100% در چین). در نواحیی که سویه‌های ترپونما پالیدوم مقاوم به ماکرولید اکنون به شدت شایع است، اگر بیمارانی که دچار عفونت ترپونما پالیدوم مقاوم به ماکرولید هستند با آنتی‌بیوتیک‌های مؤثر درمان نشوند و به انتقال عفونت ادامه دهند، این سویه‌ها قادرند در شبکه‌های جنسی باقی بمانند. مطالعات در مدل حیوانی سیفلیس (خرگوش) اشاره به این موضوع دارد که ترپونما پالیدوم‌های با جهش A2058G 23S rRNA در غیاب فشار انتخابی پابرجا هستند. حتی در نواحیی که در حال حاضر میزان پایینی از ترپونما پالیدوم مقاوم به ماکرولید موجود است، استفاده از ماکرولیدها برای درمان سیفلیس، به دلیل پتانسیل حضور سویه‌های مقاوم به ماکرولید نمی‌تواند بدون نظارت کافی ادامه داشته باشد. چن و همکاران یک ارزیابی
real-time triplex PCR طراحی کرده‌اند که می‌تواند به‌سرعت جهش‌های A2058G و A2059G را شناسایی کند. شناسایی به‌موقع سویه‌های ترپونما پالیدوم مقاوم به ماکرولید با این ارزیابی می‌تواند برای مطلع کردن پزشکان جهت درمان بیماران حساس به پنی‌سیلین با سیفلیس زودهنگام مفید باشد.

 

نتیجه‌گیری

سیفلیس همچنان چالش‌هایی را برای سلامت عمومی جهانی مطرح می‌کند؛ به‌خصوص به این دلیل که خطر مبتلا شدن و انتقال عفونت به HIV را نیز افزایش می‌دهد. بااین‌حال، سیفلیس خصوصیات زیادی از یک بیماری قابل ریشه‌کن شدن  دارد؛ به‌عنوان مثال، سیفلیس فقط انسان‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهد؛ هیچ مخزن حیوانی یا محیطی ندارد، آزمایش‌های تشخیصی سرولوژی با اینکه کامل نیستند، غیر گران و به‌طور گسترده در دسترس می‌باشند. سیفلیس اولیه غیرکمپلیکه با یک تزریق یگانه BPG قابل درمان است و غیرمحتمل است که سیفلیس علیه این آنتی‌بیوتیک مقاومت کسب کند. در پایان، دوره‌ی نهفته‌ی 6-2 هفته‌ای، سیفلیس مهلتی ایجاد می‌کند تا با درمان پیشگیرانه‌ی افرادی که با فرد بیمار تماس جنسی داشته‌اند، زنجیره‌ی انتقال بیماری قطع شود. علی‌رغم این ویژگی‌ها، سیفلیس در کشورهای توسعه یافته‌ی متعددی شامل چین که به‌تازگی هزینه‌ی زیادی بابت STIهای متعدد متحمل شده بود، دوباره ظاهر شده است. عوامل وابسته به میزبان که منجر به ظهور مجدد و پخش سیفلیس می‌شوند شامل فعالیت‌های جنسی پرخطر، مهاجرت و مسافرت و تغییرات اقتصادی اجتماعی است که دسترسی به مراقبت‌های بهداشتی را محدود می‌کند.

در غیاب واکسن، موانع متعددی باید در نظر گرفته شوند تا کنترل سیفلیس ممکن گردد. ابتدا، گسترش سیفلیس بسته به میانگین تعداد افراد جدیدی است که توسط یک فرد آلوده که در عفونی‌ترین دوره‌ی مرحله اولیه یا ثانویه است، آلوده می‌شوند. هرچه زودتر یک فرد آلوده به دنبال درمان برود، زنجیره‌ی انتقال زودتر شکسته خواهد شد. بااین‌حال، شانکرهای تیپیک بدون درد سیفلیس اولیه که در نواحی غیرقابل مشاهده ظاهر می‌شوند و در نتیجه ممکن است تشخیص داده نشوند (به‌عنوان مثال واژن، سرویکس، آنوس، رکتوم) باعث ماندگاری و انتقال عفونت می‌شوند، به‌خصوص در افرادی که نمی‌دانند در خطر ابتلا به سیفلیس هستند. به‌علاوه، تظاهرات گوناگون سیفلیس ثانویه می‌تواند اشتباه تشخیص داده شود. کمپین‌های مطالعه‌ی سلامت جنسی که گروه‌های پرخطر را از طریق اینترنت و تکنولوژی‌های موبایل هدف قرار داده‌اند برای افزایش آگاهی به سیفلیس (به‌عنوان مثال آگاه‌سازی خطر، علائم، درمان) و برای تشویق به انجام آزمایش‌های سیفلیس، حیاتی هستند. نهادهای بهداشتی باید همچنین برای تشخیص و درمان سریع سیفلیس آموزش‌ دیده باشند. ثانیاً، در دسترس بودن آزمایش‌های بر بالین بیمار (POC) دقیق و ساده، بسیار کلیدی است. اخیراً، آزمایش‌های POC دو منظوره که آنتی‌ژن‌های ترپونمایی و غیرترپونمایی را ترکیب می‌کند، نتایج سریعی فراهم کرده و در نتیجه تشخیص و درمان را در یک روز میسر می‌سازد. این مسئله به‌خصوص برای بیمارانی که ممکن است برای گرفتن نتایج آزمایش خود دوباره مراجعه نکنند مهم است. استفاده‌ی وسیع‌تر از آزمایش‌های POC برای گسترش غربالگری سیفلیس در جمعیت‌های با خطر بالا و برای کاهش سیفلیس مادرزادی در کشورهای با درآمد پایین و متوسط حیاتی است، به‌علاوه، آزمایش سیفلیس این موقعیت را به وجود می‌آورد که همزمان برای دیگر STIها نیز غربالگری صورت گیرد. به دلیل میزان بالای وقوع همزمان عفونت سیفلیس و HIV، آزمایش‌های POC که می‌توانند هر دو عفونت را شناسایی کنند، ایجاد شده‌اند و تحت ارزیابی‌های بیشتر قرار دارند. ثالثاً، بهبود ردیابی شرکای جنسی بیماران سیفلیسی جهت انجام درمان پیشگیرانه حیاتی است. این کار به‌خصوص در مورد MSMهایی که از وبسایت‌ها و برنامه‌های قرار گذاشتن در تلفن‌های هوشمند استفاده می‌کنند تا به دنبال شرکای جنسی ناشناس بگردند، می‌تواند دشوار باشد. بااین‌حال، استراتژی‌های اینترنتی که برای این مسئله طراحی شده‌اند با موفقیت برای ردیابی، آزمایش و درمان شرکای جنسی ناشناس و هشدار درباره‌ی سیفلیس به MSMها استفاده شده است. چهارم، به دلیل ظهور و شیوع فزاینده‌ی ترپونما پالیدوم مقاوم به ماکرولید، استفاده از آزیترومایسین خوراکی به‌عنوان داروی خط دوم برای درمان سیفلیس منع شده است. با اینکه هنوز هیچ مقاومت مستندی از ترپونما پالیدوم نسبت به تتراسایکلین، دیگر دسته اصلی داروهای خط دوم درمان موجود نیست، سازگاری بیمار مسئله اصلی می‌باشد. پس، نیاز به آنتی‌بیوتیک‌های جدید خوراکی تک‌دوز می‌باشد، به‌خصوص در شرایط محدودیت منابع که انجام تزریقات IM با دشواری همراه است، یا برای بیماران غیرباردار حساس به پنی‌سیلین. پنجم، عمده‌ی موارد سیفلیس امروزه در افرادی رخ می‌دهد که به‌طور روتین مرتکب رفتارهای جنسی پرخطر می‌شوند (به‌عنوان مثال MSMها، کارگران جنسی، مهاجران، مصرف‌کنندگان مواد) و کسانی که ممکن است به دلیل مسائل اقتصادی و/یا ملاحظات اجتماعی دسترسی محدود به خدمات بهداشتی داشته باشند. لازم است آزمایش و درمان سیفلیس به‌طور گسترده فراهم، مقرون به‌صرفه و ننگ‌زدایی شود تا دسترسی این گروه‌ها را ممکن سازد. در دهه‌ی 1980، تغییر الگوهای جنسی به دلیل شیوع HIV و نبود درمان مؤثر امکان‌پذیرتر بود. با اینکه امروزه کمپین‌های تغییر رفتار جنسی تأثیر فوق‌العاده‌ای ندارند، اما همچنان برای استفاده از کاندوم و کاهش در تعداد شریکان جنسی که کنترل سیفلیس و دیگر عفونت‌های جنسی را بهبود می‌بخشد، تشویق‌کننده می‌باشند. در پایان، نظارت برای شناسایی شیوع‌های تازه‌ی سیفلیس باید تقویت شود تا یک پاسخ سریع برای درمان افراد دارای عفونت و افراد در تماس با آن‌ها و همچنین تشخیص استراتژی‌های مفید مداخله‌گر ممکن شود. با اینکه ریشه‌کنی سیفلیس ممکن است در این برهه امکان‌پذیر نباشد، آزمایش‌های پیشین نشان داده که حذف سیفلیس (به‌عنوان مثال کنترل منطقه‌ای) امکان‌پذیر است. ما باید بهترین استفاده‌ی ممکن را از ابزارهای موجود برای این منظور ببریم و کار را تمام‌شده ندانیم.

این مقاله ترجمه‌ای است از :

Syphilis: Re-emergence of an old foe

Microbial Cell | SEPTEMBER 2016 | Vol. 3 No. 9

منابع:

1. World Health Organization (2011). Prevalence and incidence of

selected sexually transmitted infections Chlamydia trachomatis,

Neisseria gonorrhoeae, syphilis and Trichomonas vaginalis: methods

and results used by WHO to generate 2005 estimates. World Health

Organization, Geneva. Available at:

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44735/1/9789241502450_e

ng.pdf. [accessed: 12.08.2015].

2. Stamm LV and Mudrak B (2013). Old foes, new challenges: syphilis,

cholera and TB. Future Microbiol 8(2): 177-189.

3. European Centre for Disease Prevention and Control (2014). Annual

epidemiological report. Sexually transmitted infections, including HIV

and blood-borne viruses. Available at: www.ecdc.europa.eu.

[accessed: 12.08.2015].

4. Patton ME, Su JR, Nelson R, and Weinstock H (2014). Primary and

secondary syphilis- United States, 2005-2013. MMWR 63(18): 402-406.

5. Galvin SR and Cohen MS (2004). The role of sexually transmitted

disease in HIV transmission. Nat Rev Microbiol 2(1): 33-42.

6. Ho EL and Lukehart SA (2011). Syphilis: using modern approaches to

understand an old disease. J Clin Invest 121(12): 4584-4592.

7. Sparling PF, Swartz MN, Musher DM, and Healy BP (2008). Chapter
8. Clinical manifestations of syphilis. In: Holmes KK, Sparling PF,

Stamm WE, Piot P, Wasserheit JN, Corey L, Cohen MS, Watts DH,

editors. Sexually Transmitted Diseases, 4th edition. McGraw Hill,

New York; pp. 661-684.

8. Ingraham NR (1951). The value of penicillin alone in the prevention

and treatment of congenital syphilis. Acta Dermatol Venereol

31(Suppl 12): 60-88.

9. Schmid GP, Stoner BP, Hawkes S, and Broutet N (2007). The need

and plan for global elimination of congenital syphilis. Sex Transm Dis

34(Suppl 7): S5-10.

10. Workowski KA and Bolan GA (2015). Sexually transmitted diseases

treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm Rep 64(RR-03): 1-137.

11. Waugh M (2005). The centenary of Treponema pallidum: on the

discovery of Spirochaeta pallida. Int J STD AIDS 16(9): 594-595.

12. Seٌa AC, Pillay A, Cox DL, and Radolf JD (2015). Chap. 60.

Treponema and Brachyspira, human-associated spirochetes. In:

Jorgensen J, Pfaller M, Carroll K, Funke G, Landry M, Richter S,

Warnock D, editors. Manual of clinical microbiology, 11th edition.

ASM Press, Washington, DC; pp. 1055-1081.

13. Fraser CM, Norris SJ, Weinstock GM, White O, Sutton GG, Dodson

R, Gwinn M, Hickey EK, Clayton R, Ketchum KA, Sodergren E, Hardham

JM, McLeod MP, Salzberg S, Peterson J, Khalak H, Richardson D,

Howell JK, Chidambaram M, Utterback T, McDonald L, Artiach P,

Bowman C, Cotton MD, Fujii C, Garland S, Hatch B, Horst K, Roberts K,

Sandusky M, Weidman J, Smith HO, and Venter JC. (1998). Complete

genome sequence of Treponema pallidum, the syphilis spirochete.

Science 281(5375): 375-388.

14. Šmajs D, Norris SJ, and Weinstock GM (2012). Genetic diversity in

Treponema pallidum: implications for pathogenesis, evolution, and

molecular diagnostics of syphilis and yaws. Infect Genet Evol 12(2):

191-202.

15. Pillay A, Liu H, Chen CY, Holloway B, Sturm AW, Steiner B, and

Morse SA (1998) Molecular subtyping of Treponema pallidum

subspecies pallidum. Sex Transm Dis 25(8): 408-414.

16. Marra CM, Sahi SK, Tantalo LC, Gordornes C, Reid T, Behets F,

Rompalo A, Klausner JD, Yin YP, Mulcahy F, Golden MR, Centurion-

Lara A, and Lukehart SA (2010). Enhanced molecular typing of

Treponema pallidum: geographical distribution of strain types and

association with neurosyphilis. J Infect Dis 202(9): 1380-1388.

17. Tipple C and Taylor GP (2015). Syphilis testing, typing, and

treatment follow-up: a new era for an old disease. Curr Opin Infect

Dis 28(1): 53-60.

18. Stamm LV and Bergen HL (2000). The sequence-variable, singlecopy

tprK gene of Treponema pallidum Nichols strain UNC and Street

strain 14 encodes heterogeneous TprK proteins. Infect Immun 68(11):

6482-6486.

19. Centurion-Lara A, Lafond RA, Hevner K, Gordornes C, Molini BJ,

Van Voorhis WC, and Lukehart SA (2004). Gene conversion: a

mechanism for generation of heterogeneity in the tprK gene of

Treponema pallidum during infection. Mol Microbiol 52(6): 1579-1596.

20. LaFond RE, Molini BJ, Van Voorhis WC, and Lukehart SA (2006).

Antigenic variation of TprK V regions abrogates specific antibody

binding in syphilis. Infect Immun 74(11): 6244-6251.

21. Centers for Disease Control and Prevention (2014). 2013 Sexually

transmitted diseases surveillance. Syphilis. Available at:

www.cdc.gov/std/stats13/syphilis.htm. [accessed: 12.08.2015].

22. Chen XS, Yin YP, Wang QQ, and Wang BX (2013). Historical

perspective of syphilis in the past 60 years in China: eliminated,

forgotten, on the return. Chin Med J 126(14): 2774-2779.

23. Chen XS, Peeling RW, Yin YP, and Mabey DC (2011). The epidemic

of sexually transmitted infections in China: implications for control

and future perspectives. BMC Med 9: 111.

24. Zheng N, Guo Y, Padmadas S, Wang B, and Wu Z (2014). The

increase of sexually transmitted infections calls for simultaneous

preventive intervention for more effectively containing HIV epidemics

in China. BJOG 121(Suppl 5): 35-44.

25. Zou X, Chow EPF, Zhao P, Xu Y, Ling L, and Zhang L (2014). Ruralto-

urban migrants are at high risk of sexually transmitted and viral

hepatitis infections in China: a systematic review and meta-analysis.

BMC Infect Dis 14: 490.

26. Stamm LV (2015). Syphilis: antibiotic treatment and resistance.

Epidemiol Infect 143(8): 1567-1574.

27. LaFond RE and Lukehart SA (2006). Biological basis for syphilis. Clin

Microbiol Rev 19(1): 29-49.

28. Newman L, Kamb M, Hawkes S, Gomez G, Say L, Seuc A, and

Broutet N (2013). Global estimates of syphilis in pregnancy and

associated adverse outcomes: analysis of multinational antenatal

surveillance data. PLoS Med 10(2): e1001396.

29. Clement ME, Okeke NL, and Hicks CB (2014). Treatment of syphilis:

a systematic review. JAMA 312(18): 1905-17.

30. Morshed MG and Singh AE (2015). Recent trends in the serologic

diagnosis of syphilis. Clin Vaccine Immunol 22(2): 137-47.

31. Council of State and Teritorial Epidemiologists (2016). Update to

Public Health Reporting and National Notification for Syphilis.

Available at:

http://c.ymcdn.com/sites/www.cste.org/resource/resmgr/PS/13-ID-

04.pdf. [Accessed 04.01.2016].

32. Seٌa AC, White BL, and Sparling PF (2010). Novel Treponema

pallidum serologic tests: a paradigm shift in syphilis screening for the

21st century. Clin Infect Dis 51(6): 700-708.

33. Mahoney JF, Arnold RC, and Harris A (1943). Penicillin treatment

of early syphilis – a preliminary report. Am J Public Health Nations

Health 33(12): 1387-1391.

34. Stamm LV (2010). Global challenge of antibiotic-resistant

Treponema pallidum. Antimicrob Agents Chemother 54(2): 583-589.

35. Ghanem KG and Workowski KA (2011). Management of adult

syphilis. Clin Infect Dis 53(Suppl 3): S110-128.

36. Kiddugavu MG, Kiwanuka N, Wawer MJ, Serwadda D,

Sewankambo NK, Wabwire-Mangen F, Makumbi F, Li X, Reynolds SJ,

Quinn TC, the Rakai Study Group, and Gray RH (2005). Effectiveness of

syphilis treatment using azithromycin and/or benzathine penicillin in

Rakai, Uganda. Sex Transm Dis 32(1): 1–6.

37. Hook EW III, Martin DH, Stephens J, Smith BS, and Smith K (2002).

A randomized, comparative pilot study of azithromycin versus

benzathine penicillin G for treatment of early syphilis. Sex Transm Dis

29(8): 486-490.

38. Riedner G, Rusizoka M, Todd J, Maboko L, Hoelscher M, Mmbando

D, Samky E, Lyamuya E, Mabey D, Grosskurth H, and Hayes R (2005).

Single dose azithromycin versus penicillin G benzathine for the

treatment of early syphilis. N Engl J Med 353 (12): 1236-1244.

39. Hook EW III, Behets F, Van Damme K, Ravelomanana N, Leone P,

Sena AC, Martin D, Langley C, McNeil L, and Wolff M (2010). A phase

III equivalence trial of azithromycin versus penicillin for treatment of

early syphilis. J Infect Dis 201(11): 1729-1735.

40. Katz KA and Klausner JD (2008). Azithromycin resistance in

Treponema pallidum. Curr Opin Infect Dis 21(1): 83-91.

41. Stamm LV and Bergen HL (2000). A point mutation associated with

bacterial macrolide resistance is present in both 23S rRNA genes of an

erythromycin-resistant Treponema pallidum clinical isolate.

Antimicrob Agents Chemother 44(3): 806-807.

42. Stamm LV and Parrish EA (1990). In-vitro activity of azithromycin

and CP-63,956 against Treponema pallidum. J Antimicrob Chemother

25(Suppl A): S11-14.

43. Lukehart SA, Godornes C, Molini BJ, Sonnett P, Hopkins S, Mulcahy

F, Engelman J, Mitchell SJ, Rompalo AM, Marra CM, and Klausner JD

(2004). Macrolide resistance in Treponema pallidum in the United

States and Ireland. N Engl J Med 351: 154-158.

44. Matejkovل P, Flasarovل M, Zلkouckل H, Borek M, Kremenovل S,

Arenberger P, Woznicovل V, Weinstock GM, and Šmajs D (2009).

Macrolide treatment failure in a case of secondary syphilis: a novel

A2059G mutation in 23S rRNA gene of Treponema pallidum subsp.

pallidum. J Med Microbiol 58(Pt 6): 832-836.

45. Chen XS, Yin YP, Wei WH, Wang HC, Peng RR, Zheng HP, Zhang JP,

Zhu BY, Liu QZ, and Huang SJ (2013). High prevalence of azithromycin

resistance in Treponema pallidum in geographically different areas of

China. Clin Microbiol Infect 19(10): 975-979.

46. Muldoon EG, Walsh A, Crowley B, and Mulcahy F (2012).

Treponema pallidum azithromycin resistance in Dublin, Ireland. Sex

Transm Dis 39(10): 784-786.

47. Read P, Jeoffreys N, Tagg K, Guy RJ, Gilbert GL, and Donovan B

(2014). Azithromycin-resistant syphilis-causing strains in Sydney,

Australia: prevalence and risk factors. J Clin Microbiol 52(8): 2776-

2781.

48. Tipple C, McClure MO, and Taylor GP (2011). High prevalence of

macrolide resistant Treponema pallidum strains in a London centre.

Sex Transm Infect 87(6): 486-488.

49. Wu BR, Yang CJ, Tsai MS, Lee KY, Lee NY, Huang WC, Wu H, Lee CH,

Chen TC, Ko WC, Lin HH, Lu PL, Chen YH, Liu WC, Yang SP, Wu PY, Su

YC, Hung CC, and Chang SY (2014). Multicentre surveillance of

prevalence of the 23S rRNA A2058G and A2059G point mutations and

molecular subtypes of Treponema pallidum in Taiwan, 2009–2013.

Clin Microbiol Infect. 20(8): 802-807.

50. Wu H, Chang SY, Lee NY, Huang WC, Wu BR, Yang CJ, Liang SH, Lee

CH, Ko WC, Lin HH, Chen YH, Liu WC, Su YC, Hsieh CY, Wu PY and Hung

CC (2012). Evaluation of macrolide resistance and enhanced molecular

typing of Treponema pallidum in patients with syphilis in Taiwan: a

prospective multicenter study. J Clin Microbiol 50(7): 2299-2304.

51. The A2058G Prevalence Workgroup (2012). Prevalence of the 23S

rRNA A2058G point mutation and molecular subtypes in Treponema

pallidum in the United States, 2007-2009. Sex Transm Dis 39(10): 794-

798.

52. Grimes M, Sahi SK, Godornes BC, Tantalo LC, Roberts N, Bostick D,

Marra CM, and Lukehart SA (2012). Two mutations associated with

macrolide resistance in Treponema pallidum: increasing prevalence

and correlation with molecular strain type in Seattle, Washington. Sex

Transm Dis 39(12): 954-958.

53. Li Z, Hou J, Zheng R, Li Z, Wen J, Liu D, Liu R, Chu T, Liu B, Yu G, Tian

H, and Zhang F (2013). Two mutations associated with macrolide

resistance in Treponema pallidum in Shandong, China. J Clin Microbiol

51(12): 4270-4271.

54. Marra CM, Colina AP, Godornes C, Tantalo LC, Puray M, Centurion-

Lara A, and Lukehart SA (2006). Antibiotic selection may contribute to

increases in macrolide-resistant Treponema pallidum. J Infect Dis

194(12): 1771-1773.

55. Chen CY, Chi KH, Pillay A, Nachamkin E, Su JR, and Ballard RC

(2013). Detection of the A2058G and A2059G 23S rRNA gene point

mutations associated with azithromycin resistance in Treponema

pallidum by use of a TaqMan real-time multiplex PCR assay. J Clin

Microbiol 51(3): 908-13.

56. Rompalo AM (2001). Can syphilis be eradicated from the world?

Curr Opin Infect Dis 14(1): 41-44.

57. Cameron CE and Lukehart SA (2014). Current status of syphilis

vaccine development: need, challenges, prospects. Vaccine 32(14):

1602-1609.

58. Garnett GP and Brunham RC (1999). Magic bullets need accurate

guns–syphilis eradication, elimination, and control. Microbes Infect

1(5): 395-404.

59. Althouse BM and Hébert-Dufresne L (2014). Epidemic cycles

driven by host behaviour. J R Soc Interface 11(99): 20140575.

60. Drummond F, Guy R, Kaldor JM, and Donovan B (2010). The

intersection between HIV and syphilis in men who have sex with men:

some fresh perspectives. HIV Ther 4(6): 661-673.

61. Castro AR, Esfandiari J, Kumar S, Ashton M, Kikkert SE, Park MM,

and Ballard RC (2010). Novel point-of-care test for simultaneous

detection of nontreponemal and treponemal antibodies in patients

with syphilis. J Clin Microbiol 48(12): 4615-9.

62. Yin YP, Chen XS, Wei WH, Gong KL, Cao WL, Yong G, Feng L, Huang

SJ, Wang DM, Han Y, Chen SC, Mabey D, and Peeling RW (2013). A

dual point-of-care test shows good performance in simultaneously

detecting nontreponemal and treponemal antibodies in patients with

syphilis: a multisite evaluation study in China. Clin Infect Dis 56(5):

659-65.

63. Causer LM, Kaldor JM, Conway DP, Leslie DE, Denham I,

Karapanagiotidis T, Ryan C, Wand H, Anderson DA, Robertson PW,

McNulty AM, Donovan B, Fairley CK, and Guy RJ (2015). An evaluation

of a novel dual treponemal/nontreponemal point-of-care test for

syphilis as a tool to distinguish active from past treated infection. Clin

Infect Dis 61(2): 184-191.

64. Kay NS, Peeling RW, and Mabey DC (2014). State of the art syphilis

diagnostics: rapid point-of-care tests. Expert Rev Anti Infect Ther

12(1): 63-74.

65. Hess KL, Fisher DG, and Reynolds GL (2014). Sensitivity and

specificity of point-of-care rapid combination syphilis-HIV-HCV tests.

PLoS One 9(11): e112190.

66. Wu BR, Liu WC, Wu PY, Su YC, Yang SP, Hung CC, and Chang SY

(2014). Surveillance study of Treponema pallidum harbouring

tetracycline resistance mutations in patients with syphilis. Int J

Antimicrob Agents 44(4): 370-372.

ترپونما پالیدوم

تازه‌هایی از اسپيروكت‌ها (بورليا، لپتوسپيرا و ترپونما) (3)(در تب جدید مرورگر باز می شود )

برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید