تشخیص سرطان با آزمایش‌های پزشکی
دکتر محسن منشدی
آزمایشگاه تشخیص طبی دکتر منشدی
آزمایش‌های پزشکی، اغلب جهت بررسی مشکلات بالینی مورداستفاده قرارمی‌گیرند. این آزمایش‌ها، قبل از بروز علائم در بیمار، قادر به آشکار ساختن بیماری هستند. تنوع آزمایشات پزشکی بسیار زیاد است. یک اصطلاح فنی که برای موارد قابل‌اندازه‌گیری بکار می‌رود، ترکیبی از کلمات “بیولوژیکی” و “نشانگر” یعنی “نشانگر بیولوژیکی” است. اصطلاح “نشانگر بیولوژیکی” اشاره به زیرشاخه گسترده‌ای از علائم بالینی – به‌عبارت‌دیگر، آن دسته از نشانه‌های بالینی که در ظاهر بیمار مشاهده می‌شوند – دارد که به‌دقت و با تکرار، قابلیت اندازه‌گیری دارند (1) و شامل یک سری اقدامات ساده‌ای مانند نبض گرفتن، گوش دادن به ضربان قلب یا گرفتن فشارخون بیمار می‌باشند. برخی از آزمون‌های تشخیصی، مانند مواردی که اشاره شد، تهاجمی نیستند و سایر موارد آن، شامل بررسی نمونه‌های خون و یا بافت بیمار می‌شود.
بخش‌های زیر دربرگیرنده اطلاعاتی در خصوص برخی از این نشانگرهای زیستی (بیومارکرها) است که در آزمون‌های پزشکی به‌ویژه مواردی که در تشخیص سرطان کاربرد دارند، می‌باشند:
- انواع نشانگرهای زیستی
- کاربردهای نشانگرهای زیستی
- الزامات نشانگرهای زیستی
- محدودیت‌های نشانگرهای زیستی
- نشانگرهای زیستی تائید شده در سرطان
نشانگر زیستی، فاکتوری است که در خون، بافت‌ها و یا مایعات بدن وجود دارد و وضعیت بالینی بیمار را از نظر وجود یک بیماری، عفونت و یا سایر شرایط غیرطبیعی، نشان می‌دهد(2). نشانگرهای زیستی کاربردهای بسیار متنوعی دارند، از جمله پایش واکنش بیمار به درمان و نیز میزان پیشرفت بیماری. در بیماری سرطان، این نشانگرهای زیستی، اغلب توسط تومورها و یا مواد شیمیایی ترشح‌شده در پاسخ به بیماری سرطان، در بدن تولید می‌شوند. اولین آزمون نشانگرهای زیستی برای یک بیماری با نشانگرهای زیستی سرطان می‌تواند شامل: پروتئین بنس‌جونز در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما و آنتی‌ژن کارسینوامبریونیک (CEA) در مبتلایان به سرطان روده بزرگ باشد(3).
نشانگرهای زیستی را می‌توان به روش‌های گوناگون شناسایی کرد. ممکن است در ترشحاتی مانند مدفوع، ادرار و خلط که برای جداسازی آن نیازی به روش‌های تهاجمی نیست، یافت شوند.
حضور نشانگرهای زیستی در خون را همچنین می‌توان، از طریق تست‌هایی با کمترین میزان تهاجم، مانند یک نمونه‌گیری ساده از خون، شناسایی کرد (پروتئین بنس جونز در ادرار و CEA در خون یافت می‌شوند).
بعضی از نشانگرهای زیستی در بافت‌ها و اندام‌ها وجود دارند و برای شناسایی آن‌ها نیاز به بیوپسی بافت و یا تصویربرداری از اندام ضرورت پیدا می‌کند(4).
بیومارکرها با روش‌های مختلفی قابل‌شناسایی هستند. پیشرفت در فن‌آوری‌های مورداستفاده در بررسی توالی DNA و شناسایی مقادیر بسیار کم پروتئین، جهت شناسایی بسیاری از مولکول‌ها که نقش بالقوه‌ای را به‌عنوان نشانگرهای یک بیماری (سرطان) دارند، اطلاعات مفیدی در اختیار ما قرار داده است.
یکی از شناخته‌شده‌ترین نشانگرهای زیستی، کلسترول می‌باشد که پرکاربردترین بیومارکر برای پایش سلامتی سیستم قلبی عروقی است. میزان کلسترول با چگالی کم لیپوپروتئین (LDL – C ) در خون اندازه‌گیری می‌شود و معمولاً برای ارزیابی خطر بیماری عروق کرونر، مورداستفاده قرار می‌گیرد(5).
انواع بیومارکرها
در تئوری، مولکول‌های بیولوژیکی بسیار مختلفی وجود دارند که می‌توانند به‌عنوان شاخص‌های بیماری عمل کنند. هر مولکولی که در بدن یافت شود و به‌نوعی در اثر بیماری تغییر کند، می‌تواند بالقوه یک بیومارکر قلمداد شود. این تغییر، می‌تواند در ساختار نشانگر (تغییرات کیفی ) و یا در مقدار نشانگر (تغییرات کمی ) باشد.
دکسی ریبونوکلئیک اسید (DNA )، که حامل کد ژنتیکی است، به‌طور گسترده‌ای به‌عنوان یک بیومارکر مطرح می‌شود. موتاسیونهای موجود در پروتوانکوژن‌ها که منجر به شکل‌گیری انکوژن‌ها می‌شوند، معمولاً برای ارزیابی سرطان، مورداستفاده قرار می‌گیرند. ژن‌های مهارکننده تومور که در پیشگیری از سرطان کمک‌کننده هستند نیز به‌عنوان نشانگر زیستی تلقی می‌شوند. دیگر تغییرات غیرطبیعی ژنتیکی مانند تعداد کپی‌های یک ژن خاص و جوش خوردن ژن‌هایی که به‌طورمعمول (از طریق ترانسلوکاسیون) با یکدیگر دیده نمی‌شوند نیز به‌عنوان نشانگرهای زیستی بکار می‌روند(4). منبع DNA می‌تواند بافت، سرم، خلط، بزاق، مایع مغزی نخاعی و یا سلول‌های توموری در گردش (CTCs) باشد.
ریبونوکلئیک اسید (RNA ) بسیار شبیه DNA است و تغییرات در RNA نیز ممکن است نشان‌دهنده بیماری باشد. از موارد اساسی که زمینه رشد تحقیقات سرطان و بیومارکرها را مهیا ساخته است، مولکول‌های کوچک کد نشده RNA هستند که به نام میکرو RNA (miRNAs) شناخته می‌شوند. miRNAs را به‌عنوان نشانگرهایی برای انواع مختلف سرطان، از جمله سرطان کولورکتال، پستان، لوسمی، کبد، ریه و پانکراس، می‌شناسند(6).
پروتئین‌ها احتمالاً به‌طور قابل‌توجهی، مهم‌ترین نوع نشانگرهای زیستی تلقی می‌شوند. آن‌ها مسئول کنترل اکثر فرآیندهای سلولی می‌باشند. پروتئین‌ها، احتمال دارد شاخص بسیار قابل‌اعتمادی برای برخی از بیماری‌ها باشند، زیرا پروتئین‌ها، برخلاف مولکول‌های DNA و برخی از RNA ها، به‌سرعت ایجاد و تخریب می‌شوند. پروتئین‌ها می‌توانند زمان واقعی بیماری در بدن را نشان دهند(4).
ویروس‌ها را نیز می‌توان جزو بیومارکرها محسوب کرد. عفونت‌های ویروسی در ایجاد 15 تا 20 درصد سرطان‌ها دخیل هستند. برای مثال، ویروس اپشتاین بار (EBV) در ایجاد کارسینوم و لنفوم دخیل می‌باشد.
ویروس پاپیلومای انسانی (HPV ) نیز، علت اصلی سرطان دهانه رحم و همچنین با درصد رو به افزایشی، عامل سرطان سر و گردن است. در آوریل 2014، FDA تست HPV DNA را به‌عنوان روش غربال‌گری اولیه سرطان دهانه رحم مورد تصویب قرار داد(7).
باکتری‌ها همچنین می‌توانند به‌عنوان نشانگر زیستی استفاده شوند. باکتری‌هایی که باعث التهاب مزمن خفیف می‌شوند به‌عنوان عامل ایجاد سرطان شناخته شده‌اند. برای مثال، هلیکوباکترپیلوری، یک باکتری است که در جداره معده وجود دارد و با تشکیل زخم‌ها و سرطان معده مرتبط است(4).
اگزوم‌ها ساختارهای کوچک حبابی شکل (وزیکولی ) هستند که توسط سلول‌ها ترشح می‌شوند. این ساختارها می‌توانند حاوی miRNA, RNA, DNA و یا پروتئین‌های خاص سلول‌های سرطانی باشند(8). اگزوم‌ها در مایعات بدن از جمله خون و ادرار یافت می‌شوند. در بسیاری از سرطان‌ها، اگزوم‌ها برای آماده‌سازی سایت‌های دور متاستاز مشاهده شده‌اند. تلاش‌های مستمر بسیاری برای استفاده ابزاری از اگزوم جهت تشخیص سرطان و پیش‌بینی احتمال وقوع سرطان به عمل آمده است(9).
سلول‌های سرطانی را می‌توان به‌عنوان نشانگرهای زیستی مورداستفاده قرار داد. آن دسته از سلول‌های سرطانی را که با جریان گردش خون در حرکت هستند، سلول‌های توموری گردشی (CTCs) می‌نامند و می‌توانند به‌عنوان نشانگر پیشرفت بیماری مورداستفاده قرار گیرند(10). سلول‌های بنیادی سرطان (CSCs) را نیز می‌توان برای پایش بیماری مورداستفاده قرار داد. به نظر می‌رسد سلول‌های بنیادی سرطان زیرمجموعه کوچکی از سلول‌های توموری باشند که به‌طورفعال باعث رشد و گسترش تومور می‌شوند(11).
کاربرد بیومارکرها
بیومارکرها چندین کاربرد اصلی در سرطان دارند:
- تعیین وضعیت بیمار (تشخیص ): هدف استفاده از بیومارکرها به‌عنوان ابزار تشخیصی، شناسایی سرطان در مراحل اولیه آن است. از تست‌های تشخیصی می‌توان برای تعیین ماهیت دقیق سرطان استفاده کرد. همچنین می‌توان از این تست‌ها برای هدایت برنامه‌های درمان کمک گرفت.
- تعیین نتیجه احتمالی برای بیمار (پیش‌آگهی): بیومارکر پیش‌آگهی دهنده جهت تعیین میزان پیشرفت سرطان مورداستفاده قرار می‌گیرد.
- پیش‌بینی پیشرفت بیماری: از بیومارکر پیش‌بینی کننده برای ارزیابی چگونگی پاسخ بیمار به یک درمان خاص استفاده می‌شود(4). از این نوع بیومارکر نیز می‌توان برای تعیین حداکثر تأثیر داروها و یا عوامل شیمی‌درمانی در بیماران خاص بهره جست. برای مثال، داروهای ارلوتینیب و گتفی‌تینیب که برای درمان سرطان ریه استفاده می‌شوند، فقط در بیماران مبتلا به جهش خاص در پروتئین سطح سلولی به نام EGFR مؤثر می‌باشند(4).
- نظارت بر پیشرفت بیماری: از بیومارکرها می‌توان برای پیگیری اثرات درمان و هدایت تصمیمات برای ادامه درمان، استفاده کرد.
شرایط بیومارکر
علیرغم این واقعیت که بسیاری از مولکول‌ها، به‌طور بالقوه توانایی عملکرد به‌عنوان نشانگرهای زیستی را دارند، تعداد اندکی از آن‌ها به کلینیک وارد و از طرف اداره غذا و داروی ایالات‌متحده (FDA) تائید شده‌اند. زمانی یک بیومارکر، کارا تلقی می‌شود که قادر به تشخیص تومورهای اولیه باشد و نسبت به بیماری موردنظر بسیار اختصاصی عمل کند. این مولکول باید به مقدار کافی در بدن وجود داشته باشد تا قابلیت تشخیص پیدا کند. در حالت ایده‌آل، بیومارکر باید به‌آسانی در خون، سرم و یا سایر مایعات بدن فرد مبتلا قابل‌شناسایی باشد. ضمناً باید واجد ویژگی‌های دیگری از جمله هزینه کم آزمایش و قابلیت اجرای تست را به‌سادگی نیز داشته باشد(12-13).
- اختصاصی
- حساس
- قابل پیش‌بینی
- قوی
- ساده
- دقیق
- ارزان
محدودیت‌های بیومارکرها
اگرچه نشانگرهای زیستی برای شناسایی و پایش بیماری به‌طور موفقیت‌آمیزی بکار گرفته شده‌اند، اما بین حساسيت، ويژگی و هزينه، تعارضی وجود دارد(14). حساسیت، عبارت است از توانایی یک آزمون برای شناسایی افرادی که مبتلا به بیماری هستند. ویژگی، عبارت است از توانایی یک آزمون برای مستثنا کردن افرادی که مبتلا به بیماری نیستند.
محدودیت دیگر بیومارکرها، توانایی فوق تشخیص آن‌ها است. بیومارکرها ممکن است سرطانی را شناسایی کنند که در طول عمر فرد منجر به بروز علامتی نشود(14). مثالی از این مورد آنتی‌ژن اختصاصی پروستات (PSA) است که یک نشانگر زیستی مربوط به سرطان پروستات می‌باشد. تست‌های PSA قادر به تفکیک سرطان‌های کند رشد (تدریجی) و سرطان‌های تهاجمی که به بیمار آسیب می‌رسانند، نیستند. به دلیل این محدودیت، این آزمون دیگر برای غربال‌گری مردان در معرض خطر طبیعی سرطان پروستات توصیه نمی‌شود(15).
بیومارکرهای تائید شده سرطان
فهرست بیومارکرهای سرطان تائید شده توسط FDA (2):
- AFP (آلفا فیتوپروتئین): در تومورهای سلول بنیادی نان‌سمینوما (NSGCTs) و سرطان کبد (کارسینوم هپاتوسلولار یا HCC ) افزایش می‌یابد.
- CA – 125 (کانسر آنتی‌ژن 125): در پایش پاسخ به درمان و عود سرطان تخمدان به کار می‌رود.
- HE4 (پروتئین اپیدیدیم 4 انسانی): در پایش عود سرطان تخمدان به کار می‌رود.
- TG (تیروگلوبولین): نشانگر سرطان تیروئید است.
- PSA (آنتی‌ژن اختصاصی پروستات): افزایش آن در آقایان احتمالاً نشانه‌ای از سرطان پروستات باشد.
- CEA (کارسینوامبریونیک آنتی‌ژن): نشانگر سرطان کولون است.
- CA 19-9 (کانسر آنتی‌ژن 9-19): نشانگری است که در اندازه‌گیری پاسخ به درمان در سرطان پانکراس به کار می‌رود.
- CA 15-3/ CA 27-29 (کانسر آنتی‌ژن 3-15 / کانسر آنتی‌ژن 29-27): در پایش سرطان پستان کاربرد دارد.
- HER-2/neu (گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی neu/2 ): مارکر پیش‌آگهی دهنده سرطان پستان است.
منابع:
- Kyle Strimbu and Jorge A. Tavel, MD. What are Biomarkers? Curr Opin HIV AIDS. 2010 Nov; 5(6): 463–466. [ PubMedCentral Article]
- NCI Dictionary of Cancer Terms: biomarker. National Cancer Institute. National Institutes of Health. U.S. Department of Health and Human Services. USA.gov. [http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?cdrid=45618]
- Mishra A, Verma M. Cancers (Basel). 2010 Mar 22;2(1):190-208. doi: 10.3390/cancers2010190. Cancer biomarkers: are we ready for the prime time? [PUBMED]
- b. c. d. e. f. Mishra A, Verma M. Cancers (Basel). 2010 Mar 22;2(1):190-208. doi: 10.3390/cancers2010190. Cancer biomarkers: are we ready for the prime time? [PUBMED]
- Tardif JC, Heinonen T, Orloff D, Libby P. Circulation. 2006 Jun 27;113(25):2936-42. Vascular biomarkers and surrogates in cardiovascular disease. [PUBMED]
- Bartels CL, Tsongalis GJ. MicroRNAs: novel biomarkers for human cancer. Clin Chem. 2009 Apr;55(4):623-31. doi: 10.1373/clinchem.2008.112805. Epub 2009 Feb 26. [PUBMED]
- FDA approves first human papillomavirus test for primary cervical cancer screening. U.S. Food and Drug Administration. [ http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm394773.htm]
- Thakur BK, Zhang H, Becker A, Matei I, Huang Y, Costa-Silva B, Zheng Y, Hoshino A, Brazier H, Xiang J, Williams C, Rodriguez-Barrueco R, Silva JM, Zhang W, Hearn S, Elemento O, Paknejad N, Manova-Todorova K, Welte K, Bromberg J, Peinado H, Lyden Double-stranded DNA in exosomes: a novel biomarker in cancer detection. Cell Res. 2014 Jun;24(6):766-9. doi: 10.1038/cr.2014.44. Epub 2014 Apr 8. [PUBMED]
- Tickner JA, Urquhart AJ, Stephenson SA, Richard DJ, O’Byrne KJ. Functions and therapeutic roles of exosomes in cancer. Front Oncol. 2014 May 27;4:127. doi: 10.3389/fonc.2014.00127. eCollection 2014. [PUBMED]
- Turner N, Pestrin M, Galardi F, De Luca F, Malorni L, Di Leo A. Can biomarker assessment on circulating tumor cells help direct therapy in metastatic breast cancer? Cancers (Basel). 2014 Mar 25;6(2):684-707. doi: 10.3390/cancers6020684. [ PUBMED]
- Kreso A, Dick JE. Evolution of the cancer stem cell model. Cell Stem Cell. 2014 Mar 6;14(3):275-91. doi: 10.1016/j.stem.2014.02.006. [PUBMED]
- b. Rhea JM, Molinaro RJ. Cancer biomarkers: surviving the journey from bench to bedside. MLO Med Lab Obs. 2011
Mar;43(3):10-2, 16, 18; quiz 20, 22. [PUBMED]
- Karley D, Gupta D, Tiwari A. Biomarker for cancer: a great promise for future. World J Oncol. 2011 Jul;2(4):151-157.
- b. Hartwell L, Mankoff D, Paulovich A, Ramsey S, Swisher E. Cancer biomarkers: a systems approach. Nat Biotechnol. 2006 Aug;24(8):905-8. [PUBMED]
- Detection of Prostate Cancer. American Urological Association. [https://www.auanet.org/education/guidelines/prostate- cancer-detection.cfm]
نشانگرهای مولکولی و تكنيك‌هاي نقشه‌برداري ژنومي و انگشت‌نگاري DNA
استفاده از بیوسنسورها در تشخیص دقیق و زودهنگام سرطان
برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید
ورود / ثبت نام