چرخه سلولی

چرخه سلولی

چرخه سلولی

الهام پوییده۱، دکتر احسان عارفیان۲، دکتر عباس اخوان سپهی۳

۱: کارشناس ارشد میکروبیولوژی، دانشگاه آزاد اسلامی، واحد علوم تحقیقات، تهران، ایران

dr.pouide @gmail.com.

۲: استادیار بخش ویروس‌شناسی، دانشکده زیست‌شناسی، پردیس علوم پایه، دانشگاه تهران، تهران، ایران arefian@ut.ac.ir

۳: استاد گروه میکروبیولوژی، دانشکده علوم زیستی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد تهران شمال، تهران، ایران

چرخه سلولی

 

چرخه سلولی

عوامل موازنه مرگ سلولی از دیدگاه هموستاز بافتی، تکثیر سلول است. سلول‌های در حال تکثیر طی فرآیندی که چرخه سلول نامیده می‌شود متناوباً رشد کرده و تقسیم می‌شوند. چرخه سلولی از چهار فاز مجزا تشکیل شده است. سلول‌های موجودات پیشرفته (Eukaryotes) در فاصله بین دو تقسیم متوالی، مراحل پیوسته‌ای را که به‌طور عمده S,G1 و G2 نامیده می‌شوند طی می‌کنند که اینترفاز (میان چهر) نامیده می‌شود.

مجموعه ‌اینترفاز که در خلال آن سلول رشد می‌کند و تقسیم سلولی (میتوز) که در آن هسته و سپس بقیه سلول تقسیم می‌گردد، چرخه سلولی (Cell Cycle) خوانده می‌شود. مهم‌ترین مرحله به‌احتمال قوی فاز S؛ وقتی‌که DNA همانندسازی می‌کند و فاز M؛ وقتی‌که سلول به دو سلول دختری تقسیم می‌شود، است. هنگامی‌که سلول تصمیم به تکثیر می‌گیرد، وارد فاز G1 می‌شود. در طی ایـن فـاز سـلول بـا ساختن ریبونوکلئیک اسید آمادگی لازم جهت تولید دزوکسی ریبونوکلئیک اسید را به‌دسـت مـی‌آورد، به همین دلیل به این مرحله فاز پیش‌ساخت هم گفته می‌شود.

مدت زمانی که سلول در این مرحله طی می‌کند بین ۱۸ تا ۳۰ ساعت بوده و بیشتر از سایر مراحـل طـول می‌کشد. پس از آنکه سلول با ساخت پروتئین‌های ریبونوکلئیـک اسـید، آمـادگی لازم جهـت تولیـد دزوکسی ریبونوکلئیک اسید را بدست آورد، وارد فاز S می‌شود. در این مرحله دزوکسی ریبونوکلئیک اسیدهای موجود در هسته دو برابر می‌شوند. این مرحله بـین ۱۸ تـا ۲۰ سـاعت طول می‌کشد. پس از اتمام فاز S، سلول وارد مرحله G2 می‌شود. در این فـاز سـلول انـرژی لازم جهت دو تا شدن را کسب می‌کند. فاز G2 بین ۲ تا ۱۰ سـاعت می‌تواند بطـول انجامد. نهایتاً در فاز M یک سلول به دو سلول همسان تقسیم می‌شود. این مرحله بسیار کوتاه  می باشد و حدود ۳۰ تا ۶۰ دقیقه به طول می‌انجامد.

پـس از تقـسیم شـدن سـلول بـه دو سلول همـسان، سلول‌های جدید می‌توانند دوباره وارد فاز G1 شده و به تکثیر ادامه دهند و یـا وارد فـاز G0 شـده و بـه جمعیت ساکن ملحق شوند.

در سلول‌های یوکاریوتی شبکه پیچیده‌ای از پروتئین‌های تنظیمی با نام سیستم کنترل چرخه سلولی ایجاد شده است که انجام صحیح مراحل چرخه سلولی را کنترل می‌کند. در قلب این سیستم کنترلی، گروهی از پروتئین کینازها وجود دارند که با فسفوریلاسیون پروتئین‌های درون سلولی موجب شروع، پیشبرد و یا تنظیم مراحل مختلف چرخه سلولی می‌شوند. فعالیت این پروتئین کینازها به‌صورت چرخه‌ای افزایش و کاهش می‌یابد و همیشگی نیست. تنظیم فعالیت چرخه‌ای این پروتئین کینازها برعهده مجموعه‌ای از پروتئین‌ها و آنزیم‌ها می باشد که مهم‌ترین آن‌ها پروتئین‌های کنترلی ویژه‌ای به نام سیکلین‌ها (cyclin) هستند و به همین دلیل به پروتئین کینازهای ذکرشده اصطلاحاً پروتئین کینازهای وابسته به سیکلین (cdk) گفته می‌شود.

چرخــه ســلولی به‌وسیله ژن‌هـــــــای پایــه چرخــه ســلولی و عوامـــل رونویســـی Transcription factors (TFs) متعددی کنترل می‌شوند. ژن‌های پایــه چرخــه ســلولی شــامل ژن‌های کیناز وابسته به سایکلین (CDKs)، ژن‌های کیناز فعال‌کننده و ژن‌های بازدارنــده CDK می‌باشند. پیشرفت چرخـه سـلولی از طریق تولید و تجزیه سایکلین‌ها کنترل می‌شود. میزان بیان ژن‌های رمزکننده سایکلین‌ها در چرخه سلولی متغیر تعیین‌کننده اصـلی زمـان فعالیـت ژن‌های CDK اسـت. سایکلین‌ها به دوگروه سایکلین‌های میتوزی نوع A و Bو سایکلین‌های اختصاصی مرحله G1 تقسیم‌بندی می‌شوند.

چرخه سلولی

اکثریت سلول‌ها در بدن انسان در حالت چرخه نیستند و به‌جای آن در حالت خارج از چرخه زندگی می‌کنند. تعداد کمی از سلول‌ها در چرخه فعال هستند و این سلول‌ها معمولاً stem cellها می‌باشند یا در بافت‌هایی مثل اپیتلیوم و مغز استخوان که قابلیت خودنوسازی دارند، هستند.

در مقابل، عملکرد اکثر سلول‌ها حالت غیرقابل برگشتی دارد که از حالت چرخه سلولی به حالت انتهایی تمایز (مثل نورون‌ها، مایوسیت‌ها یا موکوس پوست) یا حالت برگشت‌پذیر به چرخه حالت خاموشی (حالت G0) می‌باشد.

پیرامون چگونگی تنظیم رخدادهای پیوسته‌ای که در خلال مراحل چرخه سلولی رخ می‌دهد در چندین دهه گذشته، مطالعات بسیار گسترده‌ای صورت گرفته است که با رشدی فزاینده ادامه دارد و البته، در مسیر درک آن، سرنخ‌های بسیار مهم به‌دست‌آمده است. به دلایل فراوان، این پژوهش‌ها از جمله برای فهم عمیق و مولکولی چگونگی فرایند رشد و تکثیر سلول- طبیعی و غیرطبیعی-، ایمنی سلول و ترمیم بافتی، در محورهای پایه‌ای و کاربردی از اهمیت اساسی برخوردار است. این پژوهش‌ها، همچنین در پزشکی مولکولی کاربردهای پرشماری دارد که طراحی روش‌های کارآمد جهت پیشگیری از تکثیر بی‌رویه سلول‌های سرطانی -که در آن‌ها نقش کنترلی تنظیم‌کننده‌های چرخه سلولی و رشد، به نحوی زایل شده است- و احتمال ابداع شیوه‌های نو برای القاء تکثیر سلول‌های موردنیاز در تجدید اعضای بافت‌های آسیب‌دیده- احتمالاً مشتمل بر نورون‌های بالغ که تقسیم نمی‌گردند- از آن جمله است.

چرخه سلولی، مهم‌ترین موجودیت برای بقاء سلول است. عوامل و پروتئین‌های فراوان در نقش‌های مثبت یا منفی در نقاط و گلوگاه‌های متعدد، این چرخه را به‌طور دقیق و هماهنگ، تنظیم و کنترل می‌کنند. درواقع، در سلول‌ها، ژن‌های متنوعی حضور دارند که پروتئین‌های لازم برای کنترل چرخه سلول را رمزدهی می‌کنند.

پروتئین RB نقش حیاتی در تنظیم گذر از G1 به S ایفا می‌کند. پروتئین RB مستقیماً فعالیت E2F را که بیان چندین ژن موردنیاز برای فاز S نظیر سایکلین E که سایکلین اصلی فاز S است را کنترل می‌کند. پیش از فاز S, E2F به پروتئین RB غیر فسفریله متصل است. E2F در شکل متصل‌شده نمی‌تواند با پروموترهای ژنی همراه شود، در این حالت به لحاظ عملکردی ناکارآمد است.

چرخه سلولی

رونویسی از ژن سایکلین D در ابتدای فاز G1 در بیشترین مقدار است. در انتهای فاز G1، سایکلین D که در حال جمع شدن است فعال شدن CDKهای ۴ و ۶ را که RB را غیرفسفریله می‌کنند، تحریک می‌نماید. فسفریلاسیون RB، کمپلکس E2F-RB را از بین می‌برد و این امکان را برای E2F فراهم می‌کند که ژن‌های هدف خود را نظیر CCNE که سایکلین E را فعال میکند ،رمزدهی نماید. کمپلکس CDK2/E نیز RB را فسفریله می‌کنند که باعث تسریع تولید سایکلین E و درنتیجه گذر به فاز S می‌گردد.

تجمع سایکلین D در فاز G1 با این سازوکار موج بعدی سایکلین E را ایجاد می‌کند که سلول را به فاز S می‌راند.

با آنکه چرخه سلولی در ایستگاه‌های متعددی کنترل و بازرسی می‌شود، این تنظیم به‌ویژه در دو نقطه با شدت و مراقبت خارق‌العاده‌ای صورت می‌گیرد. سلول، در نقطه نخست، پیرامون همانندسازی DNAی خود و در نقطه دیگر، برای شروع تقسیم میتوز، تصمیم‌گیری می‌کند. این مراحل در قلمرو عبور از G1 به S و از G1 به M اسـت.

مراحل گذار، با کنترل ژنتیکی سلول، به‌عنوان نقاط بازرسی به‌طور هماهنگ وارد عمل می‌شوند و موجبات بقای سلول به حالت طبیعی را فراهم می‌آورند. به‌عنوان نمونه، در این نقاط به‌منظور بقای سلول، آسیب احتمالی وارده به DNA در حداکثر توان، تشخیص داده شده و راهکارهای لازم برای رفع آن- یعنی مرمت آسیب- تدارک دیده می‌شود. شایان تأکید است که در سلول‌های توموری، نقاط کنترل چرخه سلولی، چندان شناسایی نگردیده است.

از جمله ژن‌هایی هستند که غیرفعال شدن آن‌ها باعث بی‌ثباتی در نقل‌وانتقال کروموزومی می‌گردد. P53 در ابتلا به سرطان‌های مختلفی از جملـه سـرطان پستان، سارکوم، تومورهای مغزی، لوسمی، کارسینویم آدرنوکوریتکال به‌صورت ارثی و بـدخیم نقـش ایفا می‌کند. غالباً جهش در این ژن در مراحل بعدی سرطان اتفاق می‌افتد و باعث افـزایش بی‌ثباتی کروموزومی می‌گردد. جهش ژن P53 در سلول‌های سوماتیک (بالغ) پستان، در بیش از ۵۰ درصد از سرطان‌های غیروراثتی پستان دیده شده‌اند.

 

نقاط کنترل چرخه سلول شامل سه Check point است:

۱)G1/S Check point : از همانندسازی کروموزوم آسیب‌دیده جلوگیری می‌کند.

۲) G2/M Check point: از جدا شدن کروموزوم‌هایی که همانندسازی آن‌ها در طی میتوز کامل نشده ممانعت به‌عمل می‌آورد.

۳) spindle check point: نقاط کنترلی از متافاز به آنافاز است که بررسی می‌کند آیا همه کروموزوم‌ها به دوک تقسیم متصل شده‌اند یا نه

بیش از ۲۶۰۰۰ موتاسیون ژنتیکی در ژن p53 گزارش شده است. بیشتر این موتاسیون‏ها در ناحیه DNA-binding اتفاق می‏افتد که باعث می‌شود ژن‌های تحت کنترل p53 نتوانند نسخه‌برداری نمایند. همکاری پروتئین p53 با دو پروتئین CDK1-P2 و CDC2، سلول‌های سرطانی را در مراحل G1 و G2 تقسیم سلولی نگه می‏دارد. پروتئین p53 هم مهارکننده و هم ارتقادهنده سلول‌های سرطانی است. پروتئین p53 پس از صدمات ژن‌های دیگر به DNA متصل می‌شود و باعث تحریک ژن WAF1 می‌گردد. این ژن، پروتئین P21 را می‏سازد و به پروتئین CDK2 می‏چسبد و اجازه ورود P21 به مرحله بعدی تقسیم سلولی را نمی‏دهد.

پروتئین p53 ترکیبی از شبکه حوادث مولکولی است که در تولید سلول‌های سرطانی نقش مهمی را بازی می‌کند. پروتئین p53 فعال از طرف ترمینال N از دو طریق فسفوریلاسیون می‌شود؛ از طریق MAPK پروتئین و از طریق ATM و ATR و LHK پروتئین. وقتی‌که p53 فسفوریلاسیون می‌شود خاصیت چسبیدن به  MDM2 را از دست می‌دهد. پروتئین pint باعث تغییر شکل در ساختمان p53 می‌شود و به عدم اتصال p53 به MDM2 کمک می‌نماید. وقتی‌که ژن p53 فاقد ضربات محیطی است، مقدار p53 پائین می‏رود. پروتئین MDM2 به p53 می‏چسبد و از عملش جلوگیری می‌کند و آن را به سیتوپلاسم سلول انتقال می‌دهد.

عمل ضدسرطان p53 از سه مسیر انجام‌پذیر است:

  • پروتئین p53 باعث تحریک پروتئین‏های ترمیم‌کننده DNAr می‌شوند که به صدمات زده‌شده به ژن‏ها رسیدگی شود.
  • پروتئین p53 باعث تحریک مرگ برنامه‌ریزی‌شده می‌شود (وقتی‌که سلول‌های صدمه‌دیده غیرقابل بازسازی باشند).
  • پروتئین p53 تقسیم سلولی را در مرحله G1/S نگه می‏دارد تا فرصتی برای تعمیر باشد.

چرخه سلولی

زمانی که آسیبی به DNA  وارد شود پروتئین کینازهای  ATM و ATR فعال می‌شوند. این پروتئین کینازها Chk1 و Chk2را فعال می‌کنند. این کینازها سنس ایجاد شده را به P53 انتقال می‌دهند و آن را فسفریله میکند.p53 به Mdm2 متصل است. Mdm2  نیز اثر مهاری بر P53 دارد. درنتیجه P53 فعال شده و به‌عنوان یک فاکتور رونویسی، رونویسی از چندین ژن از جمله P21 را افزایش می‌دهد، که این فاکتور باعث مهار چرخه سلول در مرحله G1 می‌شود.

دو داروی Nutlin (سیس ایمیدازولین) که از واکنش بین MDM2  و p53 جلوگیری می‌کند و Teno Fix در نهایت موجب جلوگیری از رشد سلول‌های سرطانی می‌شوند. اولین بار در سال ۱۹۹۶ ژن‌درمانی با استفاده از ژن p53 در یک رتروویروس حمل‌کننده انجام شد. این ویروس‏های حامل ژن طبیعی p53 در محل سلول‌های سرطان شش تزریق شد و این آزمایش‌های بالینی تا مرحله سوم پیشرفت نمود ولی متأسفانه سازمان FDA آمریکا آن را تصویب نکرد. در حال حاضر این آزمایش‌ها در کشور چین انجام می‌گیرد. وظایف پروتئین p53 در هسته سلول مشخص است ولی هنوز در سیتوپلاسم کاملاً مشخص و مطالعه نشده است

  • spindle check point: کروموزوم‌های متافازی در سانترومر توسط چیزی شبیه به حلقه به نام کروماتین نگه داشته می‌شوند. پروتئینی به نام cdc20 باعث جداسازی کروموزوم‌های خواهری می‌شود. cdc20 یوبی کوئیتین لیگازAPC/C را فعال می‌کند که APC/C پروتئین سکورین را یوبی‌کوئیتینه می‌کند. سکورین از عمل آنزیم سپاراز جلوگیری می‌کند. سکورین توسط پروتئازوم تجزیه می‌شود. سپارا Scs1 کوهزین را می‌برد که نتیجه‌اش جداسازی کروماتیدهای خواهری در قطب دوک است.

چرخه سلولی

برای جلوگیری از جدا نشدن کروموزوم‌ها یک مکانیسم تنظیمی که درست قبل از آنافاز است توسط Mad2 انجام می‌شود.

Mad2 به کینه توکور کروموزومی متصل می‌شود که به میکروتوبول دوک میتوزی متصل نیست. اتصال به کینه توکور Mad2 را فعال می‌کند و Mad2 به‌نوبه خود از فعالیت Cdc20 جلوگیری می‌کند که Cdc20 کنترل‌کننده APC/C است.

مطالعات گسترده نشانگر رابطه‌ای دقیق و پیـــــــــــــــــــــــــچیده بین”ساعت چرخــه سلولی” (The Cell Cycle Clock) و سرطان است. چنانکه پیشتر تأکید شد، اکثر – و احتمالاً عموم- سرطان‌های انسانی رشدی بی‌رویه دارند. این رشد غیرعادی هم به دلیل آشفتگی و انحراف در مسیرهای علامت‌رسانی در سلول‌ها و هم به دلیل برهم خوردن نظم ساعت چرخه سلولی است. ساعت مورد اشاره- مشتمل بر اجتماعی از پروتئین‌های برهم‌کنش کننده در هسته- به‌عنوان مدیریت تصمیم‌گیر سلول وظائف حیاتی خود و از جمله تصمیم‌گیری برای عبور سلول از چرخه سلولی را انجام می‌دهد. بدیهی است هرگونه اختلال در عملکرد طبیعی دقیق و پیچیده آن، می‌تواند در مسیر پیدایش سرطان نقش کلیدی ایفا کند.

برنامه‌های ساعت چرخه سلولی درواقع ردیفی از مراحل و رخدادهای به‌هم‌پیوسته را با واسطه انواع متنوعی از مولکول‌ها انجام می‌دهد. درواقع در روند چرخه، فرآورده‌های پروتئینی مربوط به ژن‌های خاصی در تنظیم دقیق چرخه سلولی نقش‌های تقویت‌کنندگی یا مهارکنندگی را برعهده دارند. از میان این مولکول‌ها، دو ملکول پلی‌پپتیدی به نام‌های سیکلین‌ها (Cyclins) و پروتئین کینازهای وابسته به سیکلین یا به‌اختصار Cycline Dependent Protein Kinases) CDKs) و در ارتباط با یکدیگر، در فرآیند آغازسازی و ورود به مراحل متنوع چرخه سلولی- و به‌عنوان آغازگرهای اصلی برای عبور از یک مرحله به مرحله دیگر چرخه- از اهمیت اساسی برخوردار هستند.

به‌طور نمونه، در مرحله  G1 سیکلین‌های نوع D به پروتئین کنیازهای وابسته به سیکلین‌های نوع ۴ و ۶ متصل شده و در نتیجه آن، این مجموعه بر روی مولکول قدرتمند بازدارنده رشد- به نام پروتئین PRB- عمل می‌کند. این عمل، موجبات رهاسازی اثر ترمزکنندگی این پروتئین را فراهم می‌آورد و در نتیجه آن، سلول قادر می‌شود تا وارد مراحل نهایی G1 گشته و از آنجا وارد مرحله S گردد.

برای درک بهتر مطلب، چنانچه چرخه سلولی را به‌عنوان یک خودرو فرض کنیم، سیکلین‌ها به‌مثابه جاپایی یا پدال گاز خودرو است که موتور (CDK) را به کار می‌اندازد. در این خودرو، طبیعتاً ترمز نیز وجود دارد تا در شرایط نامناسب (و ضروری)، چرخه سلولی را از فعالیت بازدارد. پروتئین‌های اتصالی درواقع نقش این ترمز را دارند و قادر هستند از فعالیت پروتئین کینازی سیکلین ها جلوگیری کنند. پروتئین‌های اتصالی که به نام بازدارنده‌های پروتئین کینازهـــــــــــــــای وابسته به سیکلین (Cycline Dependent Protein Kinase inhibitors) خوانده می‌شوند، چرخه سلولی را در نقطه بازرسی متوقف می‌کنند. اگرچه، به‌مجرد دریافت چراغ سبز از مکانیسم‌های کنترل‌کننده، که مفهوم آن آمادگی کامل سلول برای ورود به مرحله بعدی چرخه است، این مانع برداشته می‌شود.

پژوهشگران پروتئین‌های بازدارنده متنوعی را شناسایی کرده و عملکرد آن‌ها را در خلال چرخه ســلولی به‌طور وسیعی مطالعه و مورد شناسایی قرار داده‌اند، به‌طور مثال P15 و P16 که هر دو فعالــــیت CDK– شریک سیکلین D– را سد می‌کنند و درنتیجه مانع ورود سلول از مرحله G1 به مرحله S می‌شوند.

P57,P53,P27,P21,P18 نمونه‌های دیگری از این پروتئین‌های بازدارنده هستند که به‌ویژه P53 با عملکردهای متنوع در جلوگیری از پیدایش سرطان اهمیت بسزایی دارد، زیرا دست‌کم در نصف تمام تومورهای انسانی، فقدان پروتئین طبیعی P53، بارها گزارش گردیده است.

فرآیند کنترل منفی یا بازدارندگی فعالیت CDK که در نقاط بازرسی سلول در مراحل G1 و G2 صورت گیرد، به‌عنوان اهرم ترمز عمل می‌کند، به‌طور مثال در زمانی که ملکول DNA در خلال مرحله G1 توسط عاملی مانند پرتو ایکس آسیب می‌بیند، شرایطی فراهم می‌آید که طی آن درستی همانندسازی DNA و دیگر فرآیندهای اصلی سلول تضمین گردد. برروی هم، بیان و میانکش سه نوع مولکول؛ سیکلین‌ها، CDKs و بازدارنده‌های آن‌ها در گستره وسیع و در مأموریت‌های مهمی مانند زمان‌بندی رخدادهای چرخه سلولی و تصمیم‌گیری سلول برای فرآیند همانندسازی و تقسیم نقش اساسی دارند. پروتئین‌های بازدارنده اشاره‌شده در بالا و مانند آن‌ها، در شرایط طبیعی، سلامت همانندسازی DNA و درستی چرخه سلولی را تضمین می‌کنند، طبیعتاً جهش در ژن‌های مسبب آن‌ها یا در ژن‌هایی که بیان یا فعالیت آن‌ها را تنظیم می‌کنند، در پیدایش سرطان نقش محوری دارد.

مسیرهای ملکولی مختلفی در پیشبرد سیکل سلولی نقش دارد.

 

  • مسیر PI3K/AKT:

یکی از این مسیرها، مسیر PI3K/AKT است که یک فعال‌کننده قوی سایکلین D است و تأثیرگذار اصلی پیشرفت سیکل سلولی است.

مقدار پروتئین سایکلین D توسط GSK3 تنظیم می‌شود.

سایکلین D از طریق پروتئولیز وابسته به یوبی کوئیتین تجزیه می‌شود که این عمل توسط فسفریلاسیون در ناحیه T286 از سایکلین D صورت می‌گیرد و توسط آنزیم‌های E1 و E2 تجزیه می‌شود. پروتئین GSK3 ناحیه T286 از سایکلین D را فسفریله می‌کند که فسفریلاسیون در این ناحیه علاوه بر تجزیه آن باعث انتقالش از هسته به سیتوپلاسم و در نتیجه غیرفعال شدنش می‌شود.

PI3K/AKT باعث فسفریله شدن پروتئین GSK3 می‌شود. درنتیجه این پروتئین را غیرفعال می‌کند.

چرخه سلولی

  • مسیر Ras

وقتی لیگاندی مانند EGF بر روی رسپتورش مانند EGFR می‌نشیند، مسیرهای مختلفی برای پیشبرد سیکل سلولی فعال می‌شود. یکی از این مسیرها Ras است که در بسیاری از سرطان‌ها جهش دارد. فعال شدن RAS باعث فسفریله و فعال شدن RAF می‌شود، به دنبال آن RAF کیناز MAP را فعال کرده و آبشاری از کینازها به راه می‌افتد که در نهایت باعث فعال شدن فاکتور رونویسی MYC شده که در نتیجه MYC باعث افزایش بیان سایکلین D می‌شود، همچنین MYC باعث افزایش تجزیه و افزایش فعالیت E2F و فسفریلاسیون و غیرفعال شدن Rb شده که همه این عوامل باعث پیشبرد سیکل سلولی می‌شود.

اثر MiRNA بر سیکل سلولی

MiRNA نقش بسیار مهمی در پیشبرد یا عدم پیشبرد سیکل سلولی بازی می‌کند.MiRNA هایی که باعث مهار سیکل سلولی می‌شوند به‌عنوان تومور ساپرسور شناخته می‌شوند. در مطالعه‌ای نشان داده شد که MiRNA125a در لوسمی میلوئید حاد کاهش می‌یابد. در این مطالعه نشان داده شد متیلاسیون نقش بسیار مهمی در خاموش‌سازی این MiRNA را دارد، زیرا نواحی CpG زیادی در ناحیه پروموتر این MiRNA وجود دارد که متیلاسیون این نواحی باعث خاموش‌سازی این MiRNA می‌شود.

MiRNA125a مسیر ErbB را مهار می‌کند که این رسپتور ترانس ممبران در پیشبرد چرخه سلولی نقش دارد و باعث شدن فعال شدن مسیر PI3K/AKT و STAT5 می‌شود که در نهایت باعث تقسیم سلولی می‌شود.

چرخه سلولی

اثر کورکومین بر سیکل سلولی

کورکومین قرن‌هاست که به‌عنوان یک داروی ضد سم در درمان سرطان بکار می‌رود. کورکومین یک رنگیزه زرد است که از زردچوبه به دست می‌آید و دارای خواص ضد سرطانی و آنتی‌اکسیدانی است. این ماده بر روی انواعی از مسیرهای بیولوژیک درگیر در موتاژنز شامل بیان انکوژن‌ها، تنظیم سیکل سلولی، آپوپتوز و متاستاز هم اثر دارد. کورکومین اثر ضد تکثیری بر سرطان دارد. کورکومین بیان خانواده Cip/Kip را برای جلوگیری از عملکرد CDKها افزایش می‌دهد.

 

چرخه سلولی

 

منابع:

  1. Darieva Z, Clancy A, Bulmer R, et al.:A competitive transcription factor binding mechanism determines the timing of late cell cycle-dependent gene expression.Mol Cell. 2010;38(1):29–۴۰٫ ۱۰٫۱۰۱۶/j.molcel.2010.02.030
  2. Haase SB, Wittenberg C: Topology and control of the cell-cycle-regulated transcriptional circuitry.Genetics. 2014;196(1):65–۹۰٫ ۱۰٫۱۵۳۴/genetics.113.152595
  3. ۳٫ Caetano C, Limbo O, Farmer S, et al.:Tolerance of deregulated G1/S transcription depends on critical G1/S regulon genes to prevent catastrophic genome instability.Cell Rep. 2014;9(6):2279–۸۹٫ ۱۰٫۱۰۱۶/j.celrep.2014.11.039
  4. Polymenis M, Aramayo R. Translate to divide: control of the cell cycle by protein synthesis. Microb Cell. 2015;2(4):94–۱۰۴
  5. Cook M, Tyers M. Size control goes global. CurrOpinBiotechnol.2007;18:341–۳۵۰٫ doi: 10.1016/j.copbio.2007.07.006
  6. Jorgensen P, Tyers M. How cells coordinate growth and division. Current biology: CB. 2004;14:R1014–R1027. doi: 10.1016/j.cub.2004.11.027
  7. Tzur A, Kafri R, LeBleu VS, Lahav G, Kirschner MW. Cell growth and size homeostasis in proliferating animal cells.Science.2009;325:167–۱۷۱٫ doi: 10.1126/science.1174294.
  8. Matsumoto Y, Maller JL. A centrosomal localization signal in cyclin E required for Cdk2-independent S phase entry. Science.2004;306:885–۸۸۸٫ doi: 10.1126/science.1103544
  9. Mikule K, Delaval B, Kaldis P, Jurcyzk A, Hergert P, Doxsey S. Loss of centrosome integrity induces p38-p53-p21-dependent G1-S arrest. Nat Cell Biol. 2007;9:160–۱۶۷٫ doi: 10.1038/ncb1529
  10. Busch C, Barton O, Morgenstern E, Gotz C, Gunther J, Noll A, Montenarh M. The G(2)/M checkpoint phosphatase cdc25C is located within centrosomes. Int J Biochem Cell Biol. 2007;39:1707–۱۷۱۳٫ doi: 10.1016/j.biocel.2007.04.022
  11. Hong Y, Stambrook PJ. Restoration of an absent G1 arrest and protection from apoptosis in embryonic stem cells after ionizing radiation.ProcNatlAcadSci USA. 2004;101:14443–۱۴۴۴۸٫ doi: 10.1073/pnas.0401346101.
  12. Golan A, Pick E, Tsvetkov L, Nadler Y, Kluger H, Stern DF. Centrosomal Chk2 in DNA damage responses and cell cycle progession. Cell Cycle.2010;9:2647–۲۶۵۶
  13. Vaquerizas JM, Suyama R, Kind J, Miura K, Luscombe NM, Akhtar A. Nuclear pore proteins

nup153 and megator define transcriptionally active regions in the Drosophila genome. PLoS Genet

۲۰۱۰;۶(۲):e1000846. [PubMed: 20174442]

  1. Capelson M, Liang Y, Schulte R, Mair W, Wagner U, Hetzer MW. Chromatin-Bound Nuclear

Pore Components Regulate Gene Expression in Higher Eukaryotes. Cell 2010;140(3):372–۳۸۳٫

[PubMed: 20144761]

  1. Kalverda B, Pickersgill H, Shloma VV, Fornerod M. Nucleoporins Directly Stimulate Expression

of Developmental and Cell-Cycle Genes Inside the Nucleoplasm. Cell 2010;140(3):360–۳۷۱٫

[PubMed: 20144760]

پلی‌مورفیسم‌های تک‌نوکلئوتیدی در درمان و تحقیقات سرطان

پلی‌مورفیسم‌های تک‌نوکلئوتیدی در درمان و تحقیقات سرطان(در تب جدید مرورگر باز می شود )

 

برچسبها
  • الهام پوییده
  • چرخه سلولی
  • دکتر احسان عارفیان
  • دکتر عباس اخوان سپهی
  • مرگ سلولی
  • هموستاز

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *