نقش Quorum sensing در باکتری‌ها (۱)

Quorum sensing

نقش Quorum sensing در باکتری‌ها

(بخش اول)

لیلا دهاقین

فوق لیسانس بیماری شناسی گیاهی – دانش‌آموخته دانشگاه تربیت مدرس

 

مقدمه

از زمان کشف زندگی پروکاریوت‌ها تصور می‌شد که این ارگانیسم‌های ساده یک زندگی تک‌سلولی دارند و تنها هدف آنها تقسیم شدن و ایجاد تعداد بیشتری باکتری است. بر اساس نظریه رایج، این‌گونه پذیرفته شده بود که باکتری‌ها موجودات منفردی هستند و به‌صورت انفرادی به تحریکات خارجی پاسخ می‌دهند. این نظریه در سال‌های اخیر دچار تغییرات شدیدی شده است.

در سال‌های ۱۹۶۰ و ۱۹۷۰ مطالعات ژنتیکی و بیوشیمیایی نشان دادند که در باکتری‌ها «رفتارهای اجتماعی سازمان یافته» وجود دارد که سیستم‌های ارتباطی پیچیده‌ای را به خدمت می‌گیرند. هدف این رفتارها هماهنگ کردن فعالیت‌های افراد در یک جمعیت است. اگرچه در ابتدا این پدیده نادر به نظر می‌رسید و شامل چندین مثال محدود بود، اما اکنون این مسئله به این صورت مطرح می‌شود که دامنه وسیعی از میکروارگانیسم‌ها توانایی درک کردن و پاسخ به جمعیت سلولی اطراف خود را دارند. برای توصیف چنین پدیده وابسته به تراکم جمعیت واژه Quorum sensing بکار برده شد. این واژه برای اولین بار در یک مقاله review توسط Fuqua و همکاران مورد استفاده قرار گرفت و اساساً منعکس‌کننده حداقل آستانه توده سلول‌های منفرد برای شروع یک پاسخ دسته‌جمعی و هماهنگ می‌باشد.

 

بیولومینسانس اولین فنوتیپ کشف‌شده‌ای است که توسط quorum sensing کنترل می‌شود

پدیده Q.S اولین بار در باکتری نورزای دریازی بنام Vibrio fischeri توصیف شد. در سال ۱۹۷۰ سه محقق با نام‌های Hastings،Nealson  و  Kennethاز دانشگاه هاروارد مشاهده کردند که این باکتری‌ها تا زمانی که تعدادشان به یک تراکم جمعیتی بالا نرسد، نور تولید نمی‌کنند. بر اساس این مشاهده آنها حدس زدند که ویژگی نورزایی در V. fischeri احتمالاً به‌وسیله مولکول‌های پیامبری که مابین سلول‌ها منتقل می‌شود، تنظیم می‌گردد. آنها این مولکول‌های پیامبر را Autoinducer (AI) نامیدند. نام‌گذاری مذکور به این مسئله اشاره داشت که پدیده خودالقایی (Autoinduction) در پاسخ به مایع حاصل از محیط کشت باکتری‌ها ایجاد می‌شد. آنها نشان دادند که این مولکول‌ها می‌توانند وارد سلول‌های هدف شده و بیان ژن‌های مسئول بیولومینسانس را فعال کنند.

Quorum sensing

شکل ۱٫ پروسه بروز بیولومینسانس () در مقایسه با رشد باکتری ( Δ) در واحــــــــد زمان

(Gera and Srivastava, 2006)

 

  1. fischeri همزیست اختیاری ماهی‌ها و ماهی‌های مرکب دریاست. باکتری در دستگاه نوری این جانوران دریازی زندگی، و نوری تولید می‌کند که جانور با کمک آن از شکارچیان فرار می‌کند. در مقابل باکتری از میزبان خود غذا و محل زندگی دریافت می‌کند. البته این باکتری توانایی زندگی به روش آزادزی را نیز دارد، اما فنوتیپ بیولومینسانس تنها در روش زندگی همزیستی ایجاد می‌شود و در روش زندگی آزادزی ایجاد نمی‌گردد.

مطالعات بیشتر روی V. fischeri مشخص کرد که این باکتری خیلی سریع رشد کرده و وارد مرحله ایستایی می‌شود، اما فنوتیپ لومینسانس تنها در حدود نیمه مرحله رشد لگاریتمی (زمانی که تراکم سلولی به ۱۰۱۰-۱۰۱۱ سلول در هر میلی‌لیتر می‌رسد) به شکل ناگهانی افزایش می‌یابد (شکل ۱). این افزایش ناگهانی در بیولومینسانس به تنظیم رونویسی آنزیم لوسیفراز که خود وابسته به یک آستانه‌ای از تراکم سلول‌های باکتری است، نسبت داده می‌شود.

 

اساس مولکولی تنظیم بیولومینسانس

کلاستر ژنی بیولومینسانس در V. fischeri از هشت ژن تشکیل شده است (luxA-E, luxR, luxI, luxG) که در دو اپرون دو جهتی که به‌وسیله یک توالی bp218 از هم جدا شده‌اند، آرایش یافته است (شکل ۲). یک اپرون شامل ژن luxR است و اپرون دیگر شامل ژن‌های luxG, luxE, luxB, luxA, luxD, luxC, luxI می‌باشد که به‌وسیله کمپلکس پروتئینی AI/LuxR فعال می‌شود. محصولات ژن‌های luxR و luxI به‌عنوان تنظیم‌کننده‌های بیولومینسانس عمل می‌کنند. ژن luxI مسئول سنتز AI (در این مورد -oxo-hexanoyl homoserin lactone 3یا ۳-oxo-C6-HSL) می‌باشد و ژن luxR پروتئین تنظیم‌کننده رونویسی LuxR را کد می‌کند. ژن‌های luxA و luxB نیز زیرواحدهای آنزیم لوسیفراز را کد می‌کنند. آنزیم لوسیفراز اکسیداسیون یک آلدئید و یک منونوکلئوتید فلاوین احیاشده را کاتالیز می‌کند که محصولات این واکنش یک اسید چرب با زنجیره بلند، آب و منونوکلئوتید فلاوین هستند. محصولات کدشده توسط ژن‌های luxC,D,E یک کمپلکس چند آنزیمی تشکیل می‌دهند که سوبسترای آلدئیدی آنزیم لوسیفراز را می‌سازند. ژن luxG یک آنزیم فلاوین ردوکتاز احتمالی را کد می‌کند. شروع تحریک بیولومینسانس شامل یک کنش مابین AI و پروتئین تنظیم‌کننده رونویسی luxR است. سلول‌های V. fischeri زمانی که تراکم سلولی پایینی دارند، ژن luxI را در یک سطح پایه بیان می‌کنند. در نتیجه غلظت AIها در محیط پایین می‌ماند. همراه با افزایش تراکم جمعیت باکتریایی در درون جسم نوری، غلظت AIها نیز در محیط افزایش می‌یابد. زمانی که غلظت بحرانی AIها فراهم شد، AIهای منتشر شده به بیرون سلول، دوباره به داخل انتشار یافته و به پروتئین LuxR متصل می‌شوند. به‌محض اتصال AI به دومین تنظیمی انتهای آمین LuxR، تشکیل مولتی‌مرها توسط این پروتئین تشدید شده و دومین انتهای کربوکسیل آن رونویسی از هر دو اپرون lux را فعال می‌کند.

Quorum sensing

 شکل ۲٫ سیستم Q.S LuxI/LuxR در Vibrio fischeri

شش ژن ساختاری لوسیفراز (lux CDABEG) و دو ژن تنظیم‌کنندهluxI  و luxR برای کنترل بیولومینسانس در V. fischeri موردنیازند. ژن‌ها در کنار هم قرار دارند ولی در دو جهت مختلف رونویسی می‌شوند. پروتئین LuxI مسئول سنتز AIهای N-(3oxo hexanoyl)-homoserine lactone یا OHHL می‌باشد. در تراکم جمعیتی پائین، luxI و luxR در مقادیر کم رونویسی شده و برای نورزایی، تجمع سیگنال‌های OHHL جهت تحریک اپرون lux وابسته به luxR به رونویسی کافی نیست. زمانی که تراکم سلولی افزایش می‌یابد، غلظت AI نیز در داخل و خارج سلول بالا می‌رود و در یک غلظت بحرانی از AI، پروتئین‌های LuxR به AI متصل شده و این کمپلکس به پروموتور lux متصل و رونویسی از اپرون فعال می‌شود. این کار باعث رونویسی luxI و افزایش نمایی در تولید نور می‌گردد. کمپلکس LuxR-AI نیز به پروموتور luxR متصل میشود، ولی از رونویسی luxR جلوگیری می‌کند (Gera and Srivastava, 2006).

 

بیان ژن‌های کلاستر lux تحت تنظیمات شدید قرار دارد. بیان اپرون luxR به‌وسیله دو پروتئین تنظیم‌کننده شامل LuxR و CAP تنظیم می‌شود. در بین دو اپرون، یک توالی bp20 بنام lux box قرار دارد که به‌عنوان محل اتصال پروتئین LuxR عمل می‌کند. تحریک رونویسی از اپرون luxICDABEG سطح mRNAای را که برای سنتز AI و بیولومینسانس لازم است، افزایش می‌دهد. با افزایش غلظت مولکول‌های AI، تعداد بیشتری از آنها به درون سلول منتشر شده و قادر خواهند بود تعداد بیشتری از پروتئین‌های LuxR را فعال کنند، بنابراین پدیده «خودالقایی»، ادامه یافتن جریان بیولومینسانس و تولید مولکول سیگنال AI را تضمین می‌کند. البته کمپلکس AI/LuxR به پروموتور ژن luxR نیز متصل شده و رونویسی از این ژن را مهار می‌کند. این تأثیر منفی درواقع جبران‌کننده عملکرد مثبت کمپلکس مذکور روی پروموتور luxICDABEG است.

 

معرفی عناصر کلیدی در یک سیستم quorum sensing در باکتری‌های گرم منفی

۱- عناصر خودالقایی/ Autoinducerها

AIها معمولاً مولکول‌های کوچکی هستند که یا به شکل آزاد از غشای سلول منتشر می‌گردند و یا به شکل فعال از سلول به خارج منتقل می‌شوند.

 

الف)‌ آسیل هموسرین لاکتون‌ها (AHL)

AHLها مهم‌ترین گروه AIها در باکتری‌های گرم منفی هستند. آنها دارای یک حلقه هموسرین لاکتون حفاظت‌شده (HSL) با یک زنجیره جانبی آسیل متغیر می‌باشند. بر اساس طول گروه‌های آسیل، AHLها را می‌توان به دو گروه بزرگ مولکول‌های با زنجیره کوتاه یا با زنجیره بلند طبقه‌بندی نمود. AHLهای با زنجیره کوتاه دارای چهار تا هشت اتم کربن در گروه آسیل می‌باشند، در حالیکه AHLهای با زنجیره بلند دارای ۱۰ تا ۱۸ اتم کربن می‌باشند. طول و درجه اشباع زنجیره آسیل همراه با حضور یا عدم حضور گروه‌های اکسو (oxo) یا هیدروکسیل در جایگاه کربن شماره ۳ باعث ایجاد تنوع و اختصاصی شدن Q.S در یک جمعیت مخلوط باکتریایی می‌شود.

طبق مطالعات، برخی از سویه‌های مختلف باکتریایی می‌توانند AHLهای یکسانی را تولید کنند با این وجود، این AHLها ممکن است در تنظیم فنوتیـــــــــــــــپ‌های مختلف در هر سویه نقش داشته باشند. برای مثال، ۳-oxo-C6-HSL باعث فعال‌سازی بیولومینسانس در V. fischeri و تنظیم تولید اگزو پلی‌ساکاریدها در Erwinia stewartii می‌شود.

 

ب) Autoinducer- 2

AI-2 برای اولین بار به‌عنوان یک سیگنال Q.S در Vibrio harveyi تشخیص داده شد. بعد از آن، این مولکول سیگنال در بسیاری از باکتری‌های گرم منفی مثل گونه‌های سالمونلا، اروینیا و اشریشیا کشف شد. از آنجا که مولکول AI-2 توسط هر دو نوع باکتری‌های گرم منفی و گرم مثبت ساخته می‌شود، این مولکول به‌عنوان یک مولکول سیگنال عمومی برای مکالمه بین‌گونه‌ای توصیف شده است. سیگنال AI-2 در تنظیم بیولومینسانس در V. harveyi، تنظیم تیپ ترشحی III در V. harveyi و Vibrio parahaemolyticus و تنظیم فاکتور بیماری‌زایی در Shigella flexneri نقش دارد.

 

ج) دی‌پپتیدهای حلقوی

این نوع از Autoinducerها اخیراً در سویه‌های سودوموناس شناسایی شده‌اند و به دلیل توانایی‌شان در فعال کردن بیوسنسورهای AHL، در گروه AIها قرار می‌گیرند. مطالعات ساختاری مشخص کرده است که این مولکول‌های سیگنال جدید دی‌کتوپیپرازین (DKP) هستند. اگرچه DKP بیوسنسورهای AHL را فعال می‌کنند، اما برای این کار باید غلظت بیشتری از خود AHLها داشته باشند. این مسئله ممکن است نشان‌دهنده نقش کم‌رنگ ترکیبات DKP در محیط طبیعی باشد. برخی از DKPها نظیر cyclo (L-Pro-L-Tyr) به‌عنوان آنتاگونیست‌هایی عمل می‌کنند که با ۳-oxo-C6-HSL  (یک نوع AHL) بر سر LuxR رقابت کرده و ژن‌های تنظیم‌شونده به‌وسیله Q.S را مهار می‌کنند. نکته قابل‌توجه این است که DKPها در برخی از سویه‌های باکتریایی به‌عنوان آنتاگونیست AHL و در برخی دیگر به‌عنوان فعال‌کننده AHL عمل می‌نمایند. این توانایی که DKPهای یک سویه باکتریایی می‌توانند با شبکه‌های Q.S باکتری‌های غیرمرتبط ارتباط برقرار کنند به پیچیدگی و تنوع زبان Q.S می‌افزاید.

 

د) برادیاکسیتین Bradyoxetin

در باکتری گرم منفی japonicum Bradyrhizobium، که همزیست بسیاری از بقولات بوده و تثبیت‌کننده نیتروژن می‌باشد، پیشنهاد شده است که یک فاکتور وابسته به تراکم سلولی در تنظیم بیان ژن‌های گره‌زا نقش دارد. ژن‌های گره‌زا در تراکم بالای جمعیت مهار می‌شوند. این کار از طریق حضور مولکول‌های سیگنال کوچک و قابل انتشار که در محیط کشت باکتری‌های وحشی وجود دارد، انجام می‌گیرد. فاکتور مذکور برادی‌اکسیتین نام دارد. علاوه بر AI‌های اشاره‌شده در اینجا، سیگنال‌های دیگری نیز در باکتری‌های گرم منفی وجود دارند که عبارتند از AI-3 و فاکتور سیگنال قابل انتشار (DSF: diffusible signal factor). سیگنال‌های مذکور می‌توانند فنوتیپ‌های تنظیم‌شونده توسط Q.S را تنظیم کنند.

 

۲- سنتتازهای AI

الف)‌ سنتتازهای AHL

LuxI آنزیمی است که مسئول سنتز AHLها در سیستم Q.S باکتری V. fischeri می‌باشد. در باکتری‌های دیگر مثل گونه‌های ریزوبیوم و سودوموناس، ژن‌های دخیل در تولید AHL سنتتازها همولوگ luxI هستند و محصولات این ژن‌ها دارای اسیدآمینه‌های حفاظت‌شده مشترک می‌باشند که برای فعالیت آنزیم‌ها موردنیاز هستند. این امر بیانگر آن است که مکانیزم عملکرد تمامی همولوگ‌های LuxI می‌تواند شبیه یکدیگر باشد. LuxI سنتتاز تشکیل باند آمیدی مابین S. adenosyl methionine (SAM) و یک اسید چرب متصل به پروتئین حامل آسیل را به‌طور اختصاصی کاتالیز می‌کند. همچنین سنتز آسیل هموسرین لاکتون از ماده حد‌واسط آسیل SAM را نیز کاتالیز می‌نماید. ویژگی AHL سنتتاز برای یک طول زنجیره خاص متفاوت بوده و بستگی به سویه باکتری دارد، این امر سبب ایجاد تنوع در اندازه AHLهای ساخته‌شده توسط باکتری‌های مختلف شده و توجیهی برای تولید چندین نوع AHL به‌وسیله یک باکتری است. چنین باکتری‌هایی معمولاً دارای چندین آنزیم سنتز کننده AHL هستند که هرکدام از آنها مسئول تولید تعداد محدودی از AHLها می‌باشند.

 

ب) سنتتازهای سایر AIها

بدلیل کشف AIهای جدیدی چون دی‌پپتید حلقوی، AI3 و DSF انتظار می‌رود که علاوه بر سنتتازهای اشاره شده، آنزیم‌های دیگری نیز وجود داشته باشند. از آنجا که آنزیم‌های تولیدکننده دی‌پپتیدهای حلقوی تابحال شناسایی نشده‌اند، لذا حدس زده می‌شود که این ترکیبات از حلقوی شدن غیرآنزیمی دی‌پپتیدهای خطی در دما و pH بالا ایجاد می‌شوند. آنزیم مسئول سنتز AI-3 هنوز توصیف نشده است، اما DSFهای تولیدشده توسط باکتری Xanthomonas campestris وابسته به وجود ژن‌های rpfB و rpfF می‌باشد.

 

۳- تنظیم‌کننده‌های quorum sensing

الف) تنظیم‌کننده‌های نوع LuxR

تنظیم ژن به‌واسطه Q.S به‌وسیله پروتئین‌های تنظیم‌کننده رونویسی میانجیگری می‌شود که به‌دنبال اتصال مولکول‌های AI فعال می‌شوند. LuxR پروتئین فعال‌کننده رونویسی در V. fischeri است. LuxR به AHL مربوطه‌اش یعنی ۳-oxo-C6-HSL متصل می‌گردد. واکنش بین LuxR و ۳-oxo-C6-HSL بسیار اختصاصی به‌نظر می‌رسد. دومین C ترمینال LuxR شامل یک موتیف Helix-Turn-Helix است که با DNA از طریق جایگاه اختصاصی lux box واکنش می‌دهد. lux box یک توالی تکراری معکوس‌شده bp20 در بالادست جایگاه شروع رونویسی از ژن هدف است. پروتئین‌های نوع LuxR برای ایجاد Q.S وابسته به AHL، موردنیاز می‌باشند. ساختار کریستال TraR که همولوگ LuxR در Agrobacterium tumefaciens است نشان می‌دهد که AHL کاملاً درون پروتئین وارد می‌شود. آنالیز ساختار کریستال مشخص کرده است که TraR به شکل دایمر بوده و هرکدام به دو مولکول ۳-oxo-C8-HSL و یک قطعه DNA دو رشته‌ای متصل می‌شوند. اتصال AHL، دایمرهای TraR را پایدار کرده و از تجزیه شدن توسط پروتئازهای سلولی محافظت می‌کند.

 

ب) تنظیم‌کننده‌های نوع LuxP/Q

سیستم Q.S از نوع AI-2 وابسته به فعالیت پروتئین‌های نوع LuxP/Q است (شکل ۳). LuxP یک گیرنده پری‌پلاسمیک است که به AI-2 متصل می‌شود. LuxP فعالیت حسگر کیناز LuxQ که در غشای درونی جای گرفته است را تغییر می‌دهد و بنابراین سیگنال AI-2 را به سیتوپلاسم منتقل می‌کند. LuxQ یک حسگر کیناز است که دارای دو جزء می‌باشد و از یک دومین حسگر پری‌پلاسمیک و دومین‌های تنظیم‌کننده پاسخ و هیستیدین کیناز سیتوپلاسمی تشکیل شده است. در تراکم پائین سلولی، LuxQ به‌عنوان یک کیناز عمل می‌کند و اسیدآمینه‌های هیستیدین درون دومین هیستیدین کیناز را فسفریله می‌کند. در ادامه آبشار فسفوریلاسیون باعث فسفوریلاسیون LuxO می‌شود.Phospho-LuxO  مسئول مهار کردن LuxR (فعال‌کننده رونویسی برای ژن‌های لومینسانس در V.harveyi) می‌باشد. در تراکم بالای سلولی، LuxP متصل به AI-2 با LuxQ واکنش داده و آن را به یک فسفاتاز تبدیل می‌کند. این امر منجر به دفسفریلاسیون LuxQ و معکوس شدن مراحل پیشروی فسفوریلاسیون در مسیر سیگنال AI-2 می‌شود و نهایتاً منجر به برداشته شدن مهار از LuxR می‌گردد. به این ترتیب LuxR آزاد می‌شود تا رونویسی از ژن‌های بیولومینسانس را فعال نماید.

Quorum sensing 

شکل ۳٫ مسیرQuorum Sensing  وابسته به سیگنال AI-2 و AI-1 در تراکم‌های پائین و بالای جمعیت باکتری

V. harveyi

H: هیستیدین، D: آسپارتات، IM: غشای درونی، OM: غشای بیرونی، HTH: هلیکس-ترن-هلیکس. P داخل دایره نشان‌دهنده گروه فسفوریل است.

 

در بخش‌های بعدی این مقاله در مورد Quorum Sensing در باکتری‌های گرم مثبت و کاربردهای این پدیده در باکتری‌ها مطالبی ارائه خواهد شد.

 

منابع:

Gera C, Srivastava s. quorum – sensing: the phenomenon of microbial communication. Current Science. 2006;90(5):666-76.

Fuqua, C., Parsek, M. R. and Greenberg, E. P. (2001). Regulation of gene expression by cell-to-cell communication: acyl-homoserine lactone quorum sensing. Annual Review of Genetics, 35: 439–۴۶۸٫

Visick, K. L. and McFall-Ngai, M. J. (2000). An exclusive contract: specificity in the Vibrio fischeri–Euprymna scolopes partnership. Journal of Bacteriology, 182: 1779–۱۷۸۷٫

Finney, A. H., Blick, R. J., Murakami, M., Ishihama, A. and Stevens, A. M. (2002). Role of the C-terminal domain of the alpha subunit of RNA polymerase in LuxR dependent transcriptional activation of the lux operon during quorum sensing. Journal of Bacteriology, 184: 4520–۴۵۲۸٫

Shadel, G. S. and Baldwin, T. O. (1992). Identification of a distantly located regulatory element in the luxCD gene required for negative autoregulation of the Vibrio fischeri luxR gene. Journal of Biological Chemistry, 267: 7690–۷۶۹۵٫

Bassler, B. L. (2002). Small talk: cell-to-cell communication in bacteria. Cell 109: 421–۲۴٫

Abraham, W. R. (2006). Controlling biofilms of gram-positive pathogenic bacteria. Current Medicinal Chemistry, 13: 1509–۱۵۲۴٫

Andersson, R. A., Koiv, V., Norman-Setterblad, C. and Pirhonen, M. (1999). Role of RpoS in virulence and stress tolerance of the plant pathogen Erwinia carotovora subsp. carotovora. Microbiology, 145: 3547–۳۵۵۶٫

Bainton, N. J. (1992b). A general role for the lux autoinducer in bacterial cell signalling: control of antibiotic synthesis in Erwinia. Gene, 116: 87–۹۱٫

Bainton, N. J., Stead, P., Chhabra, S. R., Bycroft, B. W., Salmond, G. P. C., Stewart, G. S. A. B. and Williams, P. (1992a). N-(3-oxohexanoyl)-L-homoserine lactone regulates carbapenem antibiotic production in Erwinia carotovora. Biochemical Journal, 288: 997–۱۰۰۴٫

Coulthurst, S. J., Lilley, K. S. and Salmond, G. P. C. (2006). Genetic and proteomic analysis of the role of luxS in the enteric phytopathogen, Erwinia carotovora. Molecular Plant Pathology, 7: 31–۴۵٫

Day, W. A. and Maurelli, A. T. (2001). Shigella flexneri LuxS quorum sensing system modulates virB expression but is not essential for virulence. Infection and Immunity, 69: 15–۲۳٫

De Keersmaecker, S. C., Sonck, K. and Vanderleyden, J. (2006). Let LuxS speak up in AI-2 signaling. Trends in Microbiology, 14: 114–۱۱۹٫

Zhao J, Quan C, Jin L, Chen M. Production, detection and application perspectives of quorum sensing autoinducer-2 in bacteria. J Biotechnol. 2018 20;268:53-60.

Defoirdt T. Quorum-Sensing Systems as Targets for Antivirulence Therapy. Trends Microbiol. 2017. pii: S0966-842X(17)30232-9.

Banerjee G, Ray AK. The talking language in some major Gram-negative bacteria.Arch Microbiol. 2016;198(6):489-99.

نقش Quorum sensing در باکتری‌ها (۲)

بیولومینسانس

تأثیر سیستم حساسیت جمعیتی در بیماری‌زایی باکتری گرم مثبت استافیلوکوکوس اورئوس

برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید

برچسبها
  • Quorum sensing
  • لیلا دهاقین

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *