فنیل‌کتونوریا

فنیل‌کتونوریا

فنیل‌کتونوریا

دکتر داریوش فرهود۱،۲؛ سمیه عمادی کوچک۳؛

۱: دانشکده بهداشت، دانشگاه علوم پزشکی تهران، تهران، ایران.

۲: گروه علوم پایه/ اخلاق، فرهنگستان علوم پزشکی ایران، تهران، ایران.

۳: کلینیک ژنتیک دکتر فرهود، تهران، ایران.

 

پیشگفتار

بیماری‌های متابولیکی یا بیوشیمیایی تک‌ژنی، معمولاً با عنوان «خطاهای ذاتی متابولیسم» شناخته می‌شوند. بزرگ‌ترین گروه از این نوع بیماری‌ها، اختلالات مربوط به متابولیسم اسیدآمینه و پپتیدها هستند، که دارای زیرمجموعه‌های بسیاری می‌باشند. فنیل‌کتونوریا (Phenylketonuria) یک اختلال متابولیسم فنیل‌آلانین یا تیروزین است که به اختصار PKU گفته می‌شود و در گروه خطاهای ذاتی متابولیسم دسته‌بندی می‌گردد (۳).

فنیل‌کتونوری، شایع‌ترین اختلال متابولیسم اسیدآمینه (۵) و اولین اختلال ژنتیکی در انسان است که عامل ایجاد آن (در سال ۱۹۵۳ توسط Jervis)، یک نقص آنزیمی خاص شناخته شده است (۳). در این اختلال نقص آنزیم فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز (PAH)، یعنی آنزیم موردنیاز برای تبدیل فنیل‌آلانین به تیروزین، وجود دارد که منجر به ایجاد یک «سد ژنتیکی» در مسیر متابولیسم می‌گردد (۳). در صورت عدم تشخیص و درمان این اختلال، بیماران PKU به دلیل مسمومیت عصبی، در اثر افزایش فنیل‌آلانین در بدن، مبتلا به رشد شناختی ناقص پس از تولد (۶)، آسیب‌های ذهنی شدید و حملات مغزی می‌شوند (۳).

اسامی شناخته‌شده دیگر بیماری PKU عبارتند از: نقص فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز (نقص PAH)، اولیگوفرنی فنیل‌پیروویکا (Oligophrenia Phenylpyruvica) و بیماری فولینگ (Fölling disease)(6). دلیل نامگذاری اخیر، شناسایی نوع خاصی از عقب‌افتادگی ذهنی شدید توسط دکتر آزبورن فولینگ در سال ۱۹۳۴ در نروژ می‌باشد (۷). فولینگ نشان داد که اسید فنیل‌پیروویک در ادرار کودکان با عقب‌افتادگی ذهنی، آزاد شده و بر اساس مشاهدات خود، بیماری «الیگوفرنی فنیل‌پیروویک» را به‌عنوان یک اختلال ژنتیکی متابولیسم جدید توصیف کرد (۷, ۸).

 

انواع هایپر فنیل‌آلانینمی (HPA)

از آنجا که نقص در آنزیم فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز (PAH) منجر به افزایش اسید آمینه Phe در بدن بیمار می‌گردد، هر میزان از افزایش فنیل‌آلانین (HPA) می‌تواند فنوتایپ «فنیل کتونوریک» محسوب شود. بر این اساس، طبقه‌بندی پیشنهادی اولیه توسط Kayaalp و همکاران وی در سال ۱۹۹۷ بدین شرح بوده است: دسته یک، PKU (فنیل‌کتونوریا) که میزان غلظت فنیل‌آلانین پلاسما در آن‌ها بیش از ۱۰۰۰ µmol/L می‌باشد. دسته دو، Non-PKU HPA که میزان Phe پلاسما در آن‌ها عموماً بالاتر از ۱۲۰ و پایین‌تر از ۱۰۰۰ میکرومولار است. دسته سه، PKU متغیر، شامل افرادی که در هیچ‌کدام از دو دسته پیشین قرار نمی‌گیرند (۹, ۱۰). این طبقه‌بندی در جدول شماره ۱ آورده شده است.

 

جدول ۱. دسته‌بندی انواع بیماری PKU برحسب میزان PAH

دسته‌بندی میزان فنیل‌آلانین در پلاسما
PKU (فنیل‌کتونوریا) >1000 µmol/L
Non-PKU HPA (هایپرفنیل‌آلانینمی غیر فنیل‌کتونوری) ۱۰۰۰ – ۱۲۰ µmol/L
PKU متغیر متغیر

 

در طبقه‌بندی پیشنهادی دیگر توسط Guldberg و همکاران وی در سال ۱۹۹۸، این اختلال بر اساس میزان تحمل Phe در یک روز، پیش از ۵ سالگی به چهار دسته PKU کلاسیک (با عدم فعالیت کامل یا نزدیک به کامل PAH)،PKU متوسط، PKU خفیف و هایپرفنیل‌آلانینمی خفیف (یا MHP) تقسیم می‌شود (جدول ۲) (۹, ۱۱).

 

جدول ۲. دسته‌بندی انواع بیماریPKU بر اساس میزان تحمل فنیل‌آلانین در یک روز

دسته‌بندی میزان تحمل فنیل‌‌آلانین در یک روز
PKU کلاسیک <250-350 mg
PKU متوسط ۳۵۰-۴۰۰ mg
PKU خفیف ۴۰۰-۶۰۰ mg
هایپرفنیل‌آلانینمی خفیف <600 µmol/L (10 mg/dL)

 

 

 

نشانه‌ها و تظاهرات بالینی

فنیل‌کتونوری، یک اختلال ژنتیکی است که در اثر جهش‌های متفاوت در ژن PAH ایجاد می‌شود. سد آنزیمی ایجادشده در بدن، موجب کمبود تیروزین و در نتیجه کاهش تولید ملانین می‌گردد، بنابراین کودکان مبتلا اغلب موهای روشن و چشمان آبی دارند (۳)، با این حال شواهد کافی موجود است که با بالا رفتن سن کودک رنگ موها تیره‌تر می‌گردد (۱۲)، به‌علاوه بخش‌هایی از مغز که معمولاً دارای رنگدانه هستند، مانند بخش تیره مغز (Substantia nigra)، نیز رنگ خود را از دست می‌دهند (۳).

فنوتیپ‌های مشاهده‌شده در بیماران مبتلا به PKU درمان‌نشده، در مقالات متفاوت، بسیار متنوع گزارش شده است؛ اگزما و حملات مغزی در افرادی که عقب‌افتادگی شدید دارند بیشتر از بیماران دیگر با عقب‌ماندگی خفیف دیده می‌شوند (۱۲). آزاد شدن اسید فنیل‌پیروویک و دیگر متابولیت‌ها در ادرار (۳) موجب ایجاد بوی غیرعادی کپک‌زدگی بدن و ادرار و همچنین بیماری‌های پوستی (از جمله اگزما) می‌شود (۹). نوار مغزی (انسفالوگراف) در ۷۹% بیماران غیرطبیعی می‌باشد (۱۲) و عوارض عصب‌شناختی و رفتاری از جمله افسردگی، اضطراب، فوبیا، مشکلات تمرکزی و انزوای اجتماعی (۱۳)، و مشکلاتی از قبیل لرزش، فلج پا و فلج نیمه بدن در دهه‌های بعدی زندگی بیماران درمان‌نشده، مشاهده گردیده است (۹).

شکل ۱. پسر مبتلا به فنیل‌کتونوری، همراه با موهای بور و کمبود رنگدانه در چشم‌ها (۳)

فنیل‌کتونوری درمان‌نشده، می‌تواند از جمله اختلالات متابولیکی مادری باشد که موجب انتقال خطر به جنین می‌گردد. سطح بالای فنیل‌آلانین در سرم خون مادر باردار، به آسیب‌های جدی جنین، از جمله عقب‌افتادگی ذهنی، ناهنجاری‌های ساختاری همچون میکروسفالی و نقایص مادرزادی قلبی منجر خواهد شد (۳). نوزادان دارای نقص PAH، معمولاً بدون علائم ظاهری و فیزیکی می‌باشند، اما در مواردی وزن پایین و کوچک بودن اندازه دور سر نوزاد در هنگام تولد دیده شده است (۹).

 

شیوع بیماری

بر اساس غربالگری انجام شده با استفاده از لکه خون نوزادان، در سال‌های ۲۰۰۵ تا ۲۰۱۱ در انگلستان، میزان شیوع PKU یک نفر در هر ۱۰ هزار تولد می‌باشد (۳). شیوع نقص HPA در برخی از جمعیت‌های متفاوت، که بین سال‌های ۱۹۸۲ تا ۲۰۱۵ بررسی شده‌اند، در جدول زیر آمده است.

جدول ۳. شیوع نقص HPA در جمعیت‌های متفاوت ایران طی سال‌های ۱۹۸۰ تا ۲۰۱۵ میلادی (به ترتیب افزایش فراوانی)

جمعیت مقدار نمونه میزان نقص PAH

در ۱۰ هزار تولد زنده

سال
ایران (استان مازندران) (۱۴) ۴۰۷۲۴۴ ۰/۶۶ ۲۰۰۷-۲۰۱۵
ایران (استان تهران) (۱۵) ۸۶۳۳ ۱/۱ ۱۹۸۲
ایران (استان فارس) (۱۶) ۱۷۵۲۳۴ ۱/۶ ۲۰۰۴-۲۰۰۷
ایران (استان لرستان) (۱۷) ۳۸۴۹۹۳ ۱/۹۱ ۲۰۰۶-۲۰۱۶

 

 

جدول ۴. شیوع نقص HPA در برخی جمعیت‌های دنیا طی سال‌های ۱۹۸۰ تا ۲۰۱۶ میلادی

 (به ترتیب افزایش فراوانی)

جمعیت مقدار نمونه میزان نقص PAH

در ۱۰ هزار تولد زنده

سال
ژاپن (۱۸) ۱۴۸ ۰/۰۷ ۱۹۸۸
فنلاند (۱۹) ۰/۱ – ۰/۰۵ ۲۰۱۶
چین (۲۰) ۱۷۹۶۱۸۲۶ ۰/۸۳ ۲۰۰۰-۲۰۰۷
ایالات متحده امریکا (۲۱) ۴۰۳۲۰۸۴۹ ۰/۸۴ ۱۹۹۶-۲۰۰۵
آلمان (۲۲) ۱۰۰۰۰۰۰~ ۱ ۱۹۶۹-۱۹۸۴
ایرلند و اسکاتلند (۲۳) ۵۵۰ ۲/۲۲ ۱۹۹۴-۱۹۹۵
ترکیه (۲۴) ۲۰۹۷۹ ۳/۸۴ ۱۹۸۳-۱۹۸۵

 

مطالعات مربوط به شیوع این بیماری در ایران، تا بحال در چند نمونه‌برداری صورت گرفته است. در مطالعه‌ای در سال ۱۹۸۲ در تهران، از ۸۶۳۳ نوزاد متولدشده در آن سال، ۷ نوزاد مبتلا به هایپرفنیل‌آلانینمی مینور و یک مورد مبتلا به هایپرفنیل‌آلانینمی شدید با میزان بیشتر از ۲۰ گرم درصد بود (۱۵). مطالعه انجام شده بین سال‌های ۲۰۰۴ تا ۲۰۰۷ در استان فارس، میزان شیوع PKU را در بین ۱۷۵۲۳۴ نوزاد، ۱/۷ در هر ۱۰ هزار دختر و ۱/۵ در هر ۱۰ هزار پسر گزارش کرده است (۱۶). در این میان شیوع فنیل‌کتونوری شدید حدوداً ۳ نفر در هر ۱۰۰ نفر می‌باشد (۱۶). جدیدترین مطالعات انجام‌شده در مورد میزان شیوع این بیماری، مربوط به استان‌های مازندران و لرستان می‌باشد که به ترتیب در استان مازندران تعداد ۴۰۷۲۴۴ نوزاد متولدشده بین سال‌های ۲۰۰۷ تا ۲۰۱۵ بررسی شده و شیوع به میزان ۰/۶۶ در ۱۰ هزار نفر تخمین زده شده است (۱۴) و در استان لرستان طی سال‌های ۲۰۰۶ تا ۲۰۱۶، در مجموع تعداد ۳۸۴۹۹۹ نوزاد بررسی شده و در این میان بیشترین میزان شیوع در سال ۲۰۱۴، با نرخ ۳/۸۶ در ۱۰ هزار تولد محاسبه شد (۱۷).

 

سبب‌شناسی بیماری

انواع متفاوت PKU و نیز هایپرفنیل‌آلانینمی در اثر جهش در ژن PAH، واقع در کروموزوم ۱۲، ناحیه ۱۲q23.2 (OMIM#612349) ایجاد می‌گردد. بیش از ۹۵۰ نوع جهش متفاوت از ژن فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز در مبتلایان به PKU شناخته شده است (۲۵). در این میان انواع جهش‌های بدمعنی، بی‌معنی، جهش‌های واقع در ناحیه برش، حذف‌ها و اضافه شدن‌های تغییر چهارچوب، حذف‌های داخل چهارچوب و نیز جهش‌هایی که قابل دسته‌بندی نبوده و ممکن است در پردازش یا ثبات mRNA مؤثر باشد وجود دارد (۱۱).نقص فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز، یک اختلال ژنتیکی متابولیسم است که الگوی وراثتی اتوزومی نهفته را نشان می‌دهد.

 

تشخیص بیماری

به‌طور کلی، غربالگری نوزادان، در ابتدا در دهه ۱۹۶۰ میلادی و با بیماری PKU آغاز شد و تاکنون این غربالگری برای طیف وسیعی از بیماری‌های متابولیکی و همچنین تست شنوایی گسترش یافته است (۳). این بیماری جایگاه ویژه‌ای در تاریخ مطالعه بیماری‌های متابولیک کسب کرده است، نه‌تنها به دلیل آنکه رایج‌ترین اختلال ژنتیکی متابولیسم اسیدآمینه است، بلکه اولین علت خاص شناخته‌شده برای عقب‌ماندگی ذهنی است و اولین بیماری ژنتیکی جدی است که به‌طور مؤثری درمان شد (۲۵).

تشخیص این اختلال، با استفاده از لکه‌گذاری خون از پاشنه پای نوزاد به روش تست گاتری (Guthrie)، در حدود ۶ یا ۷ روزگی می‌باشد(۲۶). اگر نتیجه تست گاتری غیرطبیعی باشد، تست اندازه‌گیری سطح فنیل‌آلانین در نمونه خون نوزاد صورت خواهد گرفت (۳).

روش غربالگری با لکه‌گذاری خون نوزاد، مدیون رابرت گاتری، میکروب‌شناس امریکایی است که نوزاد ۱۵ ماهه خواهر (یا برادر) وی در سال ۱۹۵۸ مبتلا به PKU تشخیص داده شد. وی با استفاده از یک تست مهاری باکتریایی، روشی را توسعه داد که می‌توانست سطوح بالای فنیل‌آلانین را در خون، آن هم در مدت کوتاهی پس از تولد نوزاد تشخیص دهد. گاتری از سال ۱۹۶۱، پیشگام این روش شد (۳, ۲۶). او برای این تست از کاغذهای صافی استفاده کرد که لکه‌های خون می‌توانستند به‌آسانی روی آن‌ها جمع شده و انتقال یابند- که امروزه هنوز هم این روش مورد استفاده قرار می‌گیرد.- وی با فشارهای اقتصادی دست‌وپنجه نرم کرد تا روش خود را با هزینه اندکی معرفی کند (۳).

 

شکل ۳. روش غربالگری گاتری با‌ لکه‌گذاری خون از پاشنه پای نوزاد (۲)

درمان‌های نشانه‌ای بیماری

همانگونه که در بخش‌های پیش گفته شد، جهش در آنزیم PAH موجب اختلال در مسیر متابولیسم تبدیل فنیل‌آلانین به تیروزین در کبد می‌گردد. آنزیم PAH در این مسیر نیازمند کوفاکتور BH4 (تتراهیدروبیوپترین) است؛ بنابراین هرگونه نقص در PAH و یا تولید یا بازیابی BH4 می‌تواند منجر به هایپرفنیل‌آلانینمی گردد (۲۷).

فنیل‌کتونوریا

 

تاکنون تنها روش درمانی PKU، یک رژیم غذایی سخت، کاهش‌دهنده مصرف فنیل‌آلانین بوده است (۴). برای پیشگیری از بروز عوارض بیماری، آغاز درمان‌های تغذیه‌ای باید تا قبل از سومین هفته زندگی نوزاد باشد (۲۷). رژیم غذایی PKU شامل محدود کردن پروتئین‌های طبیعی در رژیم غذایی و تکمیل آن با فرمول‌های پزشکی خاص است که با تأمین ویتامین‌ها، مواد معدنی و تمام اسیدآمینه‌ها، به غیر از Phe، انجام می‌شود (۴). هدف از رژیم‌های تغذیه‌ای، آن است که حداقل به مدت ۱۰ سال اول زندگی، غلظت پلاسمایی فنیل‌آلانین را در محدوده ۱۲۰ تا ۳۶۰ میکرومولار حفظ کند (۲۷). در گذشته، پیشنهاد می‌شد که این رژیم محدودکننده را می‌توان در سنین ۴، ۶ یا ۱۲ سالگی بدون عوارض جانبی قطع کرد (۲۷)؛ اما از آنجا که سطح بالای فنیل‌آلانین برای رشد مغز سمی و زیان‌بار است، زنان مبتلا به PKU در دوران بارداری و حتی پیش از آن، بهتر است از یک رژیم تغذیه‌ای با فنیل‌آلانین پایین تبعیت کنند (۳).

جدول ۵. مقادیر متوسط مواد مغذی موجود در لیست جانشینی و رژیم‌های غذایی مبتلایان به فنیل‌کتونوریا (۲۷)

فنیل‌کتونوریا

رویکردهای نوین تغذیه‌ای در درمان PKU، که در حال حاضر همراه با رژیم تغذیه‌ای داده می‌شود، شامل غذاهای خوش‌طعم‌تر با استفاده از فراورده‌های GMP (گلیکوماکروپپتید)، کاربرد LNAA (اسیدآمینه‌های خوراکی بزرگ) یا BH4 (کوفاکتور هیدروبیوپترین) می‌باشند که می‌توانند نیاز به محدود کردن فنیل‌آلانین در رژیم غذایی را کاهش دهند (۴).

GMP یک پروتئین طبیعی است که از آب پنیر گرفته می‌شود و دارای میزان پایین فنیل‌آلانین و منبعی عالی از پروتئین برای بیماران PKU می‌باشد. این پروتئین موجب ارتقای طعم، تنوع و غنای غذا می‌گردد.

مکمل‌های خوراکی LNAA اسیدآمینه‌های بزرگی هستند که با انتقال دهنده فنیل‌آلانین در سیستم معده‌ -روده‌ای و سد خونی مغز، رقابت کرده و منجر به کاهش جذب و ورود Phe به مغز می‌گردند. این کاهش غلظت فنیل‌آلانین مغزی موجب عملکرد روانی- عصبی بهتر می‌شود (۴).

BH4ها و انواع سنتزشده خوراکی آن از قبیل ساپتوپترین هیدروکلراید، مولکول‌های چپرونی هستند که در تاشدگی صحیح و پایداری آنزیم PAH نقش دارند. استفاده از این چپرون‌های دارویی، برای پروتئین‌های جهش‌یافته می‌تواند روشی جدید در درمان بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی باشد که منجر به بدتاخوردگی پروتئین‌های خاصی می‌شوند. به‌طور کلی، درمان با ساپتوپترین، موجب کاهش چشمگیر (حداقل ۳۰%( در غلظت فنیل‌آلانین خون و افزایش تحمل آن در رژیم غذایی می‌گردد (۴).

این درمان‌های تغذیه‌ای جایگزین (شامل BH4 و LNAA) شناخت فیزیوپاتولوژی بیشتری برای علائم روان‌عصب‌شناختی (نوروسایکولوژیک) را تأمین می‌کند. البته از آنجایی که رژیم محدودکننده فنیل‌آلانین برای همه بیماران مفید و مؤثر است، GMP به‌عنوان منبع پروتئین طبیعی حاوی مقادیر بسیار کم Phe، مفید می‌باشد (۲۸).

 

دیگر راهکارهای درمانی:

آنزیم‌درمانی؛ که می‌تواند توسط جایگزینی آنزیمی به‌جای PAH و یا جانشین‌سازی آنزیم فنیل‌آلانین آمونیا لیاز (PAL) صورت گیرد. پیوند کبد برای بیماران مبتلا به PKU یک گزینه درمانی محسوب نمی‌شود (۴).

سلول‌درمانی هدایت‌شده؛ از دیگر درمان‌های تحت مطالعه است که شامل انبوه‌سازی مجدد کبد با سلول‌های بیان‌کننده PAH پس از انتقال سلول‌های بنیادی کبدی یا سلول‌های خون‌ساز می‌باشد. البته این روش درمانی برای PKU در مدل‌های حیوانی با مزیت انتخابی سلول‌های گیرنده، گزارش شده است (۴).

ژن‌درمانی؛ برای معالجه PKU کانون توجه گروه‌های پژوهشی متعددی در دو دهه اخیر بوده است. در مدل موشی PKU، پیشرفت‌های مهمی با استفاده از ژن مربوط به آدنوویروس که به داخل کبد هدایت شده، انجام گرفته است؛ به‌علاوه، این مطالعات نشان داده که ژن‌درمانی می‌تواند به‌طور موفقیت‌آمیزی به بافت‌های غیرکبدی از جمله عضلات فرستاده شود (۴).

 

منابع:

  1. ۱٫ Park-medlab. [Available from: http://park-medlab.com/index.php/for-doctors.
  2. ۲٫ PKU and G6PD: zinoteb; 2016 [Available from: http://zinoteb.com/%D9%81%D9%86%DB%8C%D9%84-%DA%A9%D8%AA%D9%88%D9%86%D9%88%D8%B1%DB%8C-%D9%88-g6pd/.
  3. ۳٫ Turnpenny PD, Ellard S. Emery’s Elements of Medical Genetics E-Book: Elsevier Health Sciences; 2016.
  4. ۴٫ Strisciuglio P, Concolino D. New strategies for the treatment of phenylketonuria (PKU). Metabolites. 2014;4(4):1007-17.
  5. ۵٫ Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. The Lancet. 2010;376(9750):1417-27.
  6. ۶٫ McKusick VA. OMIM # 261600

PHENYLKETONURIA; PKU 6/4/1986 [updated 9/2/2015.

  1. ۷٫ Fölling A. Excretion of phenylpyruvic acid in urine as a metabolic anomaly in connection with imbecility. Nord Med Tidskr. 1934;8:1054-9.
  2. ۸٫ Følling I. The discovery of phenylketonuria. Acta Paediatrica. 1994;83(s407):4-10.
  3. ۹٫ Mitchell JJ, Trakadis YJ, Scriver CR. Phenylalanine hydroxylase deficiency. Genetics in Medicine. 2011;13(8):697-707.
  4. ۱۰٫ Kayaalp E, Treacy E, Waters PJ, Byck S, Nowacki P, Scriver CR. Human phenylalanine hydroxylase mutations and hyperphenylalaninemia phenotypes: a metanalysis of genotype-phenotype correlations. The American Journal of Human Genetics. 1997;61(6):1309-17.
  5. ۱۱٫ Guldberg P, Rey F, Zschocke J, Romano V, François B, Michiels L, et al. A European multicenter study of phenylalanine hydroxylase deficiency: classification of 105 mutations and a general system for genotype-based prediction of metabolic phenotype. The American Journal of Human Genetics. 1998;63(1):71-9.
  6. ۱۲٫ Paine RS. The variability in manifestations of untreated patients with phenylketonuria (phenylpyruvic aciduria). Pediatrics. 1957;20(2):290-302.
  7. ۱۳٫ Brumm V, Bilder D, Waisbren S. Psychiatric symptoms and disorders in phenylketonuria. Molecular genetics and metabolism. 2010;99:S59-S63.
  8. ۱۴٫ Abbaskhanian AZ, D; Afshar, P; Asadpoor, E; Rouhanizadeh, H; Jafarnia, A; Shokzadeh, M. Incidence of Neonatal Hyperphenylalaninemia Based on High-performance Liquid Chromatography Confirmatory Technique inMazandaran Province, Northern Iran (2007–۲۰۱۵). International Journal of Preventive Medicine. 2017;8(1):93.
  9. ۱۵٫ Farhud D, Kabiri M. Incidence of phenylketonuria (PKU) in Iran. Indian journal of pediatrics. 1982;49(5):685-8.
  10. ۱۶٫ Habib A, Fallahzadeh, M. H, Kazeroni, H. R. Ganjkarimi, A. H. Incidence of phenylketonuria in Southern Iran. Iranian Journal of Medical Sciences. 2015;35(2):137-9.
  11. ۱۷٫ Motamedi N, Goodarzi E, Pordanjani SR, Valizadeh R, Moradi Y, Sohrabivafa M, et al. Incidence of phenylketonuriain Lorestan province, West of Iran (2006-2016). INTERNATIONAL JOURNAL OF PEDIATRICS-MASHHAD. 2017;5:4713-21.
  12. ۱۸٫ Aoki K, Wada Y. Outcome of the patients detected by newborn screening in Japan. Pediatrics International. 1988;30(4):429-34.
  13. ۱۹٫ Hanley W. Phenylketonuria (PKU)-What Next? Mini-Review. Journal of Genetic Disorders & Genetic Reports. 2016;2013.
  14. ۲۰٫ Gu X, Wang Z, Ye J, Han L, Qiu W. Newborn screening in China: phenylketonuria, congenital hypothyroidism and expanded screening. Ann Acad Med Singapore. 2008;37(12 Suppl):107-4.
  15. ۲۱٫ Berry SA, Brown C, Grant M, Greene CL, Jurecki E, Koch J, et al. Newborn screening 50 years later: access issues faced by adults with PKU. GeNetics in mediciNe. 2013;15(8):591.
  16. ۲۲٫ Mathias D, Bickel H. Follow-up study of 16 years neonatal screening for inborn errors of metabolism in West Germany. European journal of pediatrics. 1986;145(4):310-2.
  17. ۲۳٫ Zschocke J, Mallory J, Eiken HG, Nevin NC. Phenylketonuria and the peoples of Northern Ireland. Human genetics. 1997;100(2):189-94.
  18. ۲۴٫ Özalp I, Coşkun T, Ceyhan M, Tokol S, Oran O, Erdem G, et al. Incidence of phenylketonuria and hyperphenylalaninaemia in a sample of the Turkish newborn population. Practical Developments in Inherited Metabolic Disease: DNA Analysis, Phenylketonuria and Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia: Springer; 1986. p. 237-9.
  19. ۲۵٫ Blau N. Genetics of phenylketonuria: then and now. Human mutation. 2016;37(6):508-15.
  20. Guthrie R, Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics. 1963;32(3):338-43.
  21. ۲۷٫ Farhud D, Shalileh M. Phenylketonuria and its dietary therapy in children. Iranian Journal of Pediatrics. 2008;18(Suppl 1):88-98.
  22. ۲۸٫ Spécola N, Chiesa A. Alternative Therapiesfor PKU. Journal of Inborn Errors of Metabolism and Screening. 2017;5:2326409816685734.

اپیدمیولوژی تغذیه و سرطان: داستان دو شهر

سرطان‌های فامیلی و توارثی

مروری بر کنترل متابولیسم

برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید

برچسبها
  • دکتر داریوش فرهود
  • سمیه عمادی کوچک
  • فنیل‌کتونوریا

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *