سندرم لوئیس‌بار

سندرم لوئیس‌بار یا آتاکسی تلانژیکتازیا

Louis–Bar syndrome or Ataxia telangiectasia

شاهین اسعدی (دانشجوی ژنتیک مولکولی)، دکتر علی نظیرزاده (متخصص ژنتیک مولکولی)، دکتر مجتبی محدث اردبیلی (متخصص ژنتیک پزشکی)، الناز حیدری (دانشجوی کارشناسی ارشد ژنتیک)، سودا عباسی (دانشجوی کارشناسی ارشد ژنتیک)

نگارنده مسئول: شاهین اسعدی (Geneticist)

آتاکسی تلانژیکتازیا که با نام سندرم لوئیس‌بار نیز، مشخص می‌شود یک اختلال ژنتیکی نادر است. این بیماری ارثی، باعث ناتوانی شدید در بازسازی سلول‌های عصبی می‌شود. آتاکسی اشاره به هماهنگی ضعیف و تلانژیکتازیا به عروق خونی کوچک گشاد دارد که هر دو از نشانه‌های این بیماری می‌باشند. آتاکسی تلانژیکتازیا بسیاری از مناطق مختلف بدن را تحت‌تأثیر قرار می‌دهد، مثلاً باعث اختلال در مناطق خاصی از مغز از جمله مخچه می‌شود که منجر به اختلال در حرکت و هماهنگی بدن می‌گردد، همچنین باعث تضعیف سیستم ایمنی بدن می‌شود که منجر به استعداد بیشتری برای عفونت شده و همینطور این بیماری مانع تعمیر DNA شکسته‌شده می‌شود که همین امر افزایش خطر ابتلا به سرطان را بیشتر می‌کند.

سندرم لوئیس‌بار

علائم این بیماری، در اوایل دوران کودکی (کودک نوپا) زمانی که کودک شروع به راه رفتن می‌کند ظاهر می‌شود. کودکان مبتلا به سندرم لوئیس‌بار، در حین راه رفتن دچار اختلالات حرکتی می‌شوند، مثلاً تلوتلو خوردن، نوسان در هنگام راه رفتن، نوسان در نشستن یا حالت ایستاده و در نگاه مردم عادی ظاهراً به حالت مست دیده می‌شوند. همچنین این بیماران دچار اختلال حرکتی در چشم، اختلال تکلم و مشکلات بلع خواهند بود. استعداد کودکان مبتلا به سندرم لوئیس‌بار به عفونت‌های دستگاه تنفسی، عفونت گوش، سینوزیت، برونشیت و ذات‌الریه نسبت به افراد طبیعی بیشتر است. بیشتر کودکان مبتلا به سندرم لوئیس‌بار، علائم عصبی پایدار برای 5-4 سال اول زندگی دارند اما شروع مشکلات اصلی در اوایل مدرسه خواهد بود.

سندرم لوئیس‌بار

سندرم لوئیس‌بار یا آتاکسی تلانژیکتازیا، توسط نقص در ژن ATM ایجاد می‌شود که مسئول مدیریت پاسخ سلول به عوامل مختلف ازجمله استرس و تعمیر دو رشته DNA می‌باشد. به عبارت ساده‌تر، ژن ATM مسئول مدیریت استراحت مولکول DNA در هنگام همانندسازی است، که اگر خطایی در مولکول DNA در زمان همانندسازی وجود داشته باشد، بایستی تا تعمیر مولکول DNA و سنتز مولکول DNA جدید آن را مدیریت کند.

سندرم لوئیس‌بار

علائم و نشانه‌های بالینی سندرم لوئیس‌بار

تنوع قابل‌توجهی در شدت ویژگی‌های سندرم لوئیس‌بار در میان افراد مختلف در سنین متفاوت وجود دارد. از مهم‌ترین ویژگی‌های مشترک در سندرم لوئیس‌بار می‌توان به موارد زیر اشاره کرد:

(a) آتاکسی (دشواری در کنترل حرکت) که در اوایل دوران کودکی مشهودِ بوده و در زمان سن مدرسه به بدترین حالت خود می‌رسد.

(b) آپراکسی اوکلوموتور (دشواری در هماهنگی سر و حرکات چشم در هنگام تعویض جهت نگاه از یک مکان به مکان بعدی)

(c) حرکات غیرارادی ارگان‌های بدن

سندرم لوئیس‌بار

(d) خون‌آلود دیده شدن کاسه چشم، به دلیل تلانژیکتازی (عروق خونی متسع). این حالت در مراحل ابتدایی بیماری آشکار نیست و ممکن است اولین بار در سنین 8-5 سالگی رؤیت شود. همچنین تلانژیکتازی ممکن است در زمانی که پوست در معرض نور آفتاب به مدت زیاد باشد، ظاهر گردد.

(e) مشکلات عفونتی بخصوص در گوش، سینوس‌ها و ریه‌ها

(f) افزایش استعداد ابتلا به سرطان ازجمله لنفوم و لوسمی

(g) تأخیر در بلوغ و نقص در آن، یائسگی خیلی زودتر از موعد

(k) نرخ آهسته رشد در افزایش وزن و افزایش قامت

(j) سرازیر شدن آب دهان، بخصوص در مبتلایان جوان مثل کودکان، زمانی که آن‌ها خسته شده‌اند و یا تمرکز بر روی فعالیت‌های خاص دارند.

(i) اختلال در تکلم به‌صورت نامفهوم، آهسته و یا سخنرانی مقطّع در مکالمات تلفنی و موبایل

(h) دیابت در دوران نوجوانی یا بعد از آن

(l) تغییرات زودرس در مو و پوست

سندرم لوئیس‌بار

عدم تعادل و دیگر مشکلات عصبی در سندرم لوئیس‌بار

همان‌طور که گفته شد، اولین نشانه‌های سندرم لوئیس‌بار در سنین کودک نوپا ظاهر می‌شود. این کودکان در همان سن طبیعی و مانند کودکان سالم، شروع به راه رفتن می‌کنند با این تفاوت که راه رفتن این کودکان، همراه با لرزش و نوسان خواهد بود و به‌صورت انحرافی حرکت می‌کنند. در سال‌های مدرسه به‌ویژه مقطع ابتدایی، راه رفتن این کودکان بسیار مشکل‌تر می‌شود تا جایی که از درگاه و دیوار برای پشتیبانی هنگام راه رفتن استفاده می‌کنند.

کودکان مبتلا به سندرم لوئیس‌بار در آغاز دهه دوم زندگی، برای طی کردن مسافت‌های طولانی از صندلی چرخ‌دار استفاده می‌کنند. در طول سال‌های مدرسه، این کودکان ممکن است در خواندن و مطالعه کتاب، به دلیل عدم هماهنگی و اختلال در حرکت چشم با مشکل مواجه شوند. لازم به ذکر است که بسیاری از این مشکلات عصبی، پس از سنین 15-12 سالگی افت شدت پیدا می‌کنند، هرچند ممکن است حرکات غیرارادی در طول زمان نیز شدیدتر شوند.

سندرم لوئیس‌بار

سندرم لوئیس‌بار

تلانژیکتازی چشمی در فرد مبتلا به سندرم لوئیس‌بار

رگ‌های خونی برجسته بیشتر از سفیدی چشم (صلبیه)، معمولاً در سنین 8-5 سالگی نمایان می‌شود، اما گاهی اوقات بعد از این سنین هم می‌تواند دیده شود، با این حال عدم وجود تلانژیکتازی چشم، تشخیص سندرم لوئیس‌بار را تکذیب نمی‌کند. تلانژیکتازی چشم باعث خونریزی یا خارش در چشم نمی‌شود، اما به عنوان یک مشکل در زیبایی فرد مبتلا محسوب می‌شود. همچنین تلانژیکتازی می‌تواند در مناطق مختلف پوست بخصوص صورت و گوش که در معرض نور مستقیم آفتاب قرار دارند، ظاهر شود. تلانژیکتازی ممکن است در مثانه، به عنوان عارضه شیمی‌درمانی با سیکلوفسفامید نیز دیده شود و یا ممکن است در مغز افراد مسن که مبتلا به سندرم لوئیس‌بار هستند دیده شود و گاهی اوقات در کبد و ریه‌ها هم دیده می‌شود.

سندرم لوئیس‌بار

سندرم لوئیس‌بار

سندرم لوئیس‌بار

مشکلات سیستم ایمنی در سندرم لوئیس‌بار

حدود %70 از مبتلایان سندرم لوئیس‌بار، با اختلالات سیستم ایمنی همراه هستند که معمول‌ترین ناهنجاری‌ها شامل، سطوح پایین یک یا چند کلاس از ایمونوگلوبولین‌های IgG،IgM و IgA می‌باشد. سیستم ایمنی این افراد، در سنتز آنتی‌بادی جهت پاسخ به عفونت یا واکسن دچار مشکل بوده و تعداد لنفوسیت‌ها به‌ویژه لنفوسیت‌های T در خون کم است.

سندرم لوئیس‌بار

سندرم لوئیس‌بار

برخی از افراد مبتلا به سندرم لوئیس‌بار دارای عفونت‌های مکرر مانند عفونت سرماخوردگی، عفونت گوش و سینوس، برونشیت و ذات‌الریه دستگاه تنفسی هستند. همه کودکان مبتلا به سندرم لوئیس‌بار نیاز به ارزیابی سیستم ایمنی برای تشخیص سریع نوع و شدت عفونت و درمان به موقع این عفونت‌ها، دارند. همچنین برخی از افراد مبتلا به سندرم لوئیس‌بار، نیاز به تزریق واکسن اضافی بخصوص در بیماری پنومونی و آنفلوانزا و بعلاوه آنتی‌بیوتیک برای حفاظت در برابر (پروفیلاکسی) عفونت دهان و دندان دارند و یا نیازمند تزریق ایمونوگلوبولین از کلاس گاما هستند. برای درمان این عفونت‌ها که با نقص عملکرد سیستم ایمنی همراه است، به ایمونولوژیست و متخصص بیماری‌های عفونی نیاز است.

سندرم لوئیس‌بار

سندرم لوئیس‌بار

سرطان در سندرم لوئیس‌بار

افراد مبتلا به سندرم لوئیس‌بار، استعداد بالایی (%25) برای ابتلا به سرطان ازجمله سرطان لنفوما و لوسمی دارند. در صورت امکان درمان، بایستی از رادیوتراپی و شیمی‌د‌رمانی برای افراد مبتلا به این نوع سرطان‌ها استفاده شود، اما خود این مسیرهای درمانی به‌ویژه رادیوتراپی برای افراد مبتلا به سندرم لوئیس‌بار خطرناک می‌باشد. متأسفانه تا بحال هیچ راهی، برای پیش‌بینی افراد سندرم لوئیس‌باری که مبتلا به سرطان خواهند شد، وجود ندارد.

زنانی که دارای یک نسخه جهش‌یافته از ژن ATM هستند، حدود دو برابر استعداد بیشتری برای ابتلا به سرطان پستان نسبت به دیگر زنان جامعه دارند. اجماع فعلی این است که آزمایش‌های غربالگری، مفید هستند اما همه زنان باید نظارت معمول سرطان بخصوص سرطان پستان را داشته باشند.

سندرم لوئیس‌بار

تغییرات پوست در سندرم لوئیس‌بار

سندرم لوئیس‌بار می‌تواند باعث پیری زودرس مانند سفید شدن زودرس مو شود. همچنین می‌تواند منجر به بیماری Vitiligo (بیماری خود ایمنی که باعث از دست دادن رنگدانه پوست و در نتیجه ایجاد لک سفید در پوست) شود و یا می‌تواند منجر به ایجاد زگیل در پوست دست و پا شود.

سندرم لوئیس‌بار

سندرم لوئیس‌بار

سندرم لوئیس‌بار

بیماری‌های ریوی در سندرم لوئیس‌بار

بیماری‌های مزمن ریوی در بیش از %25 افراد مبتلا به سندرم لوئیس‌بار دیده می‌شود. سه نوع عمده از بیماری‌های ریوی در این بیماران توسعه یافته است: 1) عفونت مزمن و مکرر، 2) بیماری‌های ریوی ناشی از سرفه بی‌اثر و اختلال بلع، 3) بیماری‌های بینابینی محدود به ریه که مشترکاً در بین افراد مبتلا به سندرم لوئیس‌بار دیده می‌شود. بیماری مزمن ریوی به دلیل عفونت ریه در اثر نقص مکرر سیستم ایمنی رخ می‌دهد. افراد مبتلا به سندرم لوئیس‌بار، در خطر ابتلا به برونشکتازی (وضعیتی که در آن لوله‌های برونش بطور دائم آسیب می‌بینند) می‌باشند. آسیب مکرر به ریه‌ها ناشی از عفونت مزمن و آسپیراسیون ممکن است باعث زخم و فیبروز ریه شود. تست‌های عملکرد ریه (اسپیرومتری) باید حداقل سالانه برای کودکان مبتلا به سندرم لوئیس‌بار انجام گردد.

سندرم لوئیس‌بار

سندرم لوئیس‌بار

تغذیه و بلع در سندرم لوئیس‌بار

افراد مبتلا به سندرم لوئیس‌بار، به دلیل حرکات غیرارادی ممکن است در نحوه تغذیه و بلع مواد آشامیدنی و غذایی دچار مشکل شوند. در واقع این افراد به دلیل حرکات غیرارادی دست‌ها در حین تغذیه لباس خود را کثیف نموده و اکثراً از انگشت به‌جای قاشق یا چنگال برای صرف غذا استفاده می‌کنند و همچنین مدت‌زمان صرف غذا در این افراد معمولاً طولانی‌تر از افراد نرمال است، به همین دلیل این افراد بایستی از مواد غذایی آسان‌بلع تغذیه و یا برای نوشیدن مایعات از نی استفاده کنند. مشکلات بلع یا دیسفاژی اغلب در دهه دوم زندگی افراد مبتلا به سندرم لوئیس‌بار رخ می‌دهد. اختلال بلع در افراد مبتلا به سندرم لوئیس‌بار به دلیل تغییرات عصبی که منجر به عدم هماهنگی حلق و گلو می‌شود، رخ می‌دهد.

سندرم لوئیس‌بار

سندرم لوئیس‌بار

علائم هشداردهنده بلع در سندرم لوئیس‌بار

  • خفگی یا سرفه در هنگام خوردن غذا و یا نوشیدن
  • افزایش وزن در طول سنین رشد
  • سرازیر شدن آب بیش از حد نرمال بدن
  • صرف وعده‌های غذا بیش از 45-40 دقیقه
  • جویدن دشوار مواد غذایی و یا مشکلات در نوشیدن مایعات
  • افزایش در فرکانس یا مدت زمان تنفس و یا مشکلات تنفسی
  • افزایش عفونت ریه

سندرم لوئیس‌بار

پاتوفیزیولوژی سندرم لوئیس‌بار

آتاکسی تلانژیکتازی یا سندرم لوئیس‌بار، به عنوان سندرم بی‌ثباتی ژنوم که اختلال در ترمیم DNA و پاسخ به آسیب DNA ایجاد می‌کند، شناخته می‌شود. شیمی‌درمانی و رادیوتراپی می‌توانند باعث DsBs یا آسیب مولکول DNA و سیستم‌های پاسخ‌رسان به آن شوند که در سندرم لوئیس‌بار شدت آن نیز افزایش پیدا می‌کند.

سندرم لوئیس‌بار

سندرم لوئیس‌بار

جهش در ژن ATM منجر به توقف چرخ سلولی (عدم سنتز مولکول جدید DNA) شده و همین امر باعث غیرفعال کردن پروتئین‌های مارک‌دار‌شده به منظور ترمیم مولکول DNA خواهد شد. اگر آسیب مولکول DNA بیش ازحد شدید باشد، ژن ATM مرگ فیزیولوژیک سلولی (آپوپتوزیس) را برای از بین بردن سلول آسیب‌دیده و جلوگیری از ناپایداری ژنومی در پیش می‌گیرد.

سندرم لوئیس‌بار

اختلالات غدد جنسی در سندرم لوئیس‌بار

ناباروری اغلب به عنوان یک مشخصه ناپایدار در افراد مبتلا به آتاکسی تلانژیکتازی یا همان سندرم لوئیس‌بار مشهود است، در حالی که این حالت در موش رت که دارای سندرم لوئیس‌بار است نیز به‌صورت قطعی و پایدار است. برای توصیف دقیق‌تر در انسان، می‌توان ادعا کرد که اختلال باروری به آتروفی غدد جنسی مربوط می‌شود، بنابراین جهش در ژن ATM می‌تواند باعث اختلال در نوترکیبی مولکول DNA شده و تقسیم جنسی میوز را برای تولید اسپرم و آماده‌سازی تخمک جهت فرآیند لقاح، دچار اختلال کند.

سندرم لوئیس‌بار

اختلال نورون‌ها در سندرم لوئیس‌بار

ارتباط نورون‌ها با سندرم لوئیس‌بار یا آتاکسی تلانژیکتازی عبارتند از:

(a) پاسخ معیوب DNA آسیب‌دیده در سلول‌های عصبی که می‌تواند باعث اختلال در سلول‌های عصبی شود.

(b) رونویسی نافرجام ازجمله کمپلکس توپوایزومراز 1

(c) بروز آنیوپلوئیدی (مضرب ناصحیح از سطح پایه کروموزومی)

(d) استرس اکسیداتیو (عامل برهم‌زننده تعادل میان تولید رادیکال‌های آزاد و دفاع آنتی‌اکسیدانی)

(e) نامناسب بودن چرخه سلولی در تقسیم میتوزی نورون‌ها

(f) اختلال در نظم سیناپسی/ ویزیکولی و اختلال در نظم HDAC4

سندرم لوئیس‌بار

لازم به ذکر است که آسیب مخچه و از دست دادن سلول‌های پورکنژ و گرانول، در افراد مبتلا به سندرم لوئیس‌بار دیده می‌شود.

سندرم لوئیس‌بار

 

ژنتیک مولکولی سندرم لوئیس‌بار

سندرم لوئیس‌بار یا آتاکسی تلانژیکتازی، در اثر جهش در ژن ATM که در بازوی بلند کروموزوم شماره 11 به صورت 11q22.1 و 11q23.1 مستقر است، ایجاد می‌شود.

سندرم لوئیس‌بار از الگوی توارثی اتوزومال مغلوب پیروی می‌کند. جهش در ژن ATM منجر به ناهنجاری در نورون‌های عصبی و پاسخ نامناسب در ترمیم مولکول DNA هنگام رونویسی می‌شود. فرکانس این بیماری در حدود 1 در هر 40000 و یا 1 در هر 100000 تولد تخمین زده می‌شود.

پیش‌آگهی در سندرم لوئیس‌بار

امید به زندگی افراد مبتلا به سندرم لوئیس‌بار (آتاکسی تلانژیکتازی)، بسیار متغیر است و بطور متوسط حدوداً 25 سال می‌باشد. دو علت شایع در مرگ‌ومیر مبتلایان سندرم لوئیس‌بار شامل بیماری مزمن ریوی (حدوداً %30 موارد) و سرطان (حدوداً %30 موارد) می‌باشد و %40 مابقی مربوط به اختلالات نورون‌ها و سلول‌های عصبی (فلج مغزی) و اختلال در بلع یا دیسفاژی است.

تاریخچه سندرم لوئیس‌بار (آتاکسی تلانژیکتازی)

آتاکسی تلانژیکتازی اولین بار در ژوئن سال 1995 توسط دکتر یوسف شیلوح متخصص ژنتیک انسانی از دانشگاه تل‌آویو اسرائیل، در مؤسسه تحقیقات بین‌المللی (NHGRI) گزارش گردید، اما اولین بیماران مبتلا به آتاکسی تلانژیکتازی در سال 1926 توسط، پزشک داخلی به نام لادیسلاو سیللابا و متخصص مغز و اعصاب، دکتر کمیل هنری توصیف شد. در سال 1941، دکتر دنیس لوئیس‌بار متخصص مغز و اعصاب یک دختر 9 ساله با آتاکسی مخچه، عقب‌ماندگی ذهنی و تلانژیکتازی دو طرفه چشم را گزارش کرد ولی چون نتوانست این بیماری را بطور کامل از بیان ژنتیک مولکولی، تفسیر کند اشاره دقیقی به علت‌شناسی این بیماری نکرد. به‌هرحال نام بیماری آتاکسی تلانژیکتازی به دلیل توضیحات بیشتر نسبت به سایر متخصصین در زمان خودش، به نام دکتر دنیس لوئیس‌بار شناخته می‌شود.

تصویر دکتر دنیس لوئیس‌بار متخصص مغز و اعصاب در سال 1941

تصویر پزشک متخصص داخلی لادیسلاو سیللابا (1967-1895)

تصویر دکتر کمیل هنری متخصص مغز و اعصاب، پروفسور در نورولوژی (1930-1868)

 

 

References:

  1. D. Louis-Bar. Sur un syndrome progressif cormprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symétriques، à disposition naevoïde et des troubles cérébelleux. Confinia Neurologica 1941; 4: 32-42.
  2. Boder، E. (1985). “Ataxia-telangiectasia: an overview.”. Kroc Foundation series 19: 1–63.
  3. Savitsky، K.; Bar-Shira، A.; Gilad، S.; Rotman، G.; Ziv، Y.; Vanagaite، L.; Tagle، D. A.; Smith، S.; Uziel، T.; Sfez، S.; Ashkenazi، M.; Pecker، I.; Frydman، M.; Harnik، R.; Patanjali، S. R.; Simmons، A.; Clines، G. A.; Sartiel، A.; Gatti، R. A.; Chessa، L.; Sanal، O.; Lavin، M. F.; Jaspers، N. G.; Taylor، A. M.; Arlett، C. F.; Miki، T.; Weissman، S. M.; Lovett، M.; Collins، F. S.; Shiloh، Y. (Jun 23، 1995). “A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase.”. Science 268 (5218): 1749–53.
  4. Shiloh، Y.; Kastan، M. B. (2001). “ATM: genome stability، neuronal development، and cancer cross paths.”. Advances in cancer research 83: 209–54.
  5. Crawford، T. O. (December 1998). “Ataxia telangiectasia.”. Seminars in pediatric neurology 5 (4): 287–94.
  6. Crawford، T. O.; Mandir، A. S.; Lefton-Greif، M. A.; Goodman، S. N.; Goodman، B. K.; Sengul، H.; Lederman، H. M. (Apr 11، 2000). “Quantitative neurologic assessment of ataxia-telangiectasia.”. Neurology 54 (7): 1505–9.
  7. Cabana، M. D.; Crawford، T. O.; Winkelstein، J. A.; Christensen، J. R.; Lederman، H. M. (July 1998). “Consequences of the delayed diagnosis of ataxia-telangiectasia.”. Pediatrics 102 (1 Pt 1): 98–100.
  8. Nowak-Wegrzyn، A.; Crawford، T. O.; Winkelstein، J. A.; Carson، K. A.; Lederman، H. M. (April 2004). “Immunodeficiency and infections in ataxia-telangiectasia”. The Journal of pediatrics 144 (4): 505–11.
  9. Reiman، A.; Srinivasan، V.; Barone، G.; Last، J. I.; Wootton، L. L.; Davies، E. G.; Verhagen، M. M.; Willemsen، M. A.; Weemaes، C. M.; Byrd، P. J.; Izatt، L.; Easton، D. F.; Thompson، D. J.; Taylor، A. M. (Aug 9، 2011).
  10. Thompson، D.; Duedal، S.; Kirner، J.; McGuffog، L.; Last، J.; Reiman، A.; Byrd، P.; Taylor، M.; Easton، D. F. (Jun 1، 2005). “Cancer risks and mortality in heterozygous ATM mutation carriers.”. Journal of the National Cancer Institute 97 (11): 813–22.
  11. Renwick، A.; Thompson، D.; Seal، S.; Kelly، P.; Chagtai، T.; Ahmed، M.; North، B.; Jayatilake، H.; Barfoot، R.; Spanova، K.; McGuffog، L.; Evans، D. G.; Eccles، D.; Breast Cancer Susceptibility Collaboration، (UK); Easton، D. F.; Stratton، M. R.; Rahman، N. (August 2006). “ATM mutations that cause ataxia-telangiectasia are breast cancer susceptibility alleles.”. Nature Genetics 38 (8): 873–5.
  12. Paller، A. S.; Massey، R. B.; Curtis، M. A.; Pelachyk، J. M.; Dombrowski، H. C.; Leickly، F. E.; Swift، M. (December 1991). “Cutaneous granulomatous lesions in patients with ataxia-telangiectasia.”. The Journal of pediatrics 119 (6): 917–22.
  13. McGrath-Morrow، S. A.; Gower، W. A.; Rothblum-Oviatt، C.; Brody، A. S.; Langston، C.; Fan، L. L.; Lefton-Greif، M. A.; Crawford، T. O.; Troche، M.; Sandlund، J. T.; Auwaerter، P. G.; Easley، B.; Loughlin، G. M.; Carroll، J. L.; Lederman، H. M. (September 2010). “Evaluation and management of pulmonary disease in ataxia-telangiectasia.”. Pediatric pulmonology 45 (9): 847–59.
  14. Lefton-Greif، M. A.; Crawford، T. O.; Winkelstein، J. A.; Loughlin، G. M.; Koerner، C. B.; Zahurak، M.; Lederman، H. M. (February 2000). “Oropharyngeal dysphagia and aspiration in patients with ataxia-telangiectasia.”. The Journal of pediatrics 136 (2): 225–31.
  15. Farr، A. K.; Shalev، B.; Crawford، T. O.; Lederman، H. M.; Winkelstein، J. A.; Repka، M. X. (December 2002). “Ocular manifestations of ataxia-telangiectasia.”. American journal of ophthalmology 134 (6): 891–6.
  16. Savitsky، K.; Bar-Shira، A.; Gilad، S.; Rotman، G.; Ziv، Y.; Vanagaite، L.; Tagle، D. A.; Smith، S.; Uziel، T.; Sfez، S.; Ashkenazi، M.; Pecker، I.; Frydman، M.; Harnik، R.; Patanjali، S. R.; Simmons، A.; Clines، G. A.; Sartiel، A.; Gatti، R. A.; Chessa، L.; Sanal، O.; Lavin، M. F.; Jaspers، N. G.; Taylor، A. M.; Arlett، C. F.; Miki، T.; Weissman، S. M.; Lovett، M.; Collins، F. S.; Shiloh، Y. (Jun 23، 1995). “A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase.”. Science 268 (5218): 1749–53.
  17. Kurz، E. U.; Lees-Miller، S. P. (Aug–Sep 2004). “DNA damage-induced activation of ATM and ATM-dependent signaling pathways.”. DNA repair 3 (8-9): 889–900.
  18. Dar، I.; Biton، S.; Shiloh، Y.; Barzilai، A. (Jul 19، 2006). “Analysis of the ataxia telangiectasia mutated-mediated DNA damage response in murine cerebellar neurons.”. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 26 (29): 7767–74.
  19. Valentin-Vega، Y. A.; Maclean، K. H.; Tait-Mulder، J.; Milasta، S.; Steeves، M.; Dorsey، F. C.; Cleveland، J. L.; Green، D. R.; Kastan، M. B. (Feb 9، 2012).
  20. Bakkenist، C. J.; Kastan، M. B. (Jan 30، 2003). “DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation.”. Nature 421 (6922): 499–506.
  21. Kanu، N.; Behrens، A. (Nov 15، 2008). “ATMINistrating ATM signalling: regulation of ATM by ATMIN.”. Cell cycle (Georgetown، Tex.) 7 (22): 3483–6.
  22. Shiloh، Y. (March 2003). “ATM and related protein kinases: safeguarding genome integrity.”. Nature Reviews Cancer 3 (3): 155–68.
  23. Barlow، C.; Hirotsune، S.; Paylor، R.; Liyanage، M.; Eckhaus، M.; Collins، F.; Shiloh، Y.; Crawley، J. N.; Ried، T.; Tagle، D.; Wynshaw-Boris، A. (Jul 12، 1996). “Atm-deficient mice: a paradigm of ataxia telangiectasia.”. Cell 86 (1): 159–71.
  24. Plug، A. W.; Peters، A. H.; Xu، Y.; Keegan، K. S.; Hoekstra، M. F.; Baltimore، D.; de Boer، P.; Ashley، T. (December 1997). “ATM and RPA in meiotic chromosome synapsis and recombination.”. Nature Genetics 17 (4): 457–61.
  25. Lumsden، J. M.; McCarty، T.; Petiniot، L. K.; Shen، R.; Barlow، C.; Wynn، T. A.; Morse III، H. C.; Gearhart، P. J.; Wynshaw-Boris، A.; Max، E. E.; Hodes، R. J. (Nov 1، 2004).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519542/

برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید

پاسخی قرار دهید

ایمیل شما هنوز ثبت نشده است.