MicroRNA و سرطان (۵)

MicroRNA و سرطان (بخش پنجم)

MicroRNA و سرطان

(بخش پنجم) 

زهرا اصغری لالمی (دانشجوی دکتری ژنتیک مولکولی)

 

 روش‌های درمانی با microRNA

در طول سال‌های اخیر، استراتژی‌های درمان تومور بر پایه‌ی microRNA به‌طور عمده به شرح زیر توصیف شده است:

۱: مهار تکثیر یا القای آپوپتوزیس سلول‌های توموری توسط وارد کردن microRNA‌های اگزوجنوس که microRNAهای سرکوبگر تومور بوده و در بافت‌های توموری تنظیم منفی دارند،

برای مثال، سنتز شیمیایی مقلد microRNA: برای تقلید از microRNA، دو رشته‌ی بالغ درون‌زا با هدف بازگرداندن/ افزایش عملکرد microRNA درون‌زا یا اندوجنوس استفاده می‌شوند (۱، ۲). ساخت‌وساز وکتورهای وایرال یا ویروسی (آدنوویروس، لنتی‌ویروس و وکتورهای رتروویروس) که microRNAهای اختصاصی را بیان می‌کنند، می‌توانند عملکرد microRNA‌ها را در سلول‌های توموری افزایش دهند.

 

۲: مهار عملکرد microRNA‌ها که microRNAهای انکوژنیک هستند و بیان بیش از حدی در تومورها دارند، با استفاده از استراتژی الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASOs)، از جمله الیگونوکلئوتیدهای ضد-microRNA (AMOs)، آنتاگومیرهای microRNA، الیگونوکلئوتیدهای قفل‌کننده‌ی اسیدهای نوکلئیک (LNAs)، microRNA sponges، الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس ضد-microRNA چندهدفی (MTg-AMOs)، microRNA-پوششی و نانو ذرات (۶-۳). آنتاگومیر یک RNA سنتزی یا مصنوعی کوچک است و مکمل هدف microRNA اختصاصی است که مقاومت بیشتری به تجزیه و تخریب نشان می‌دهد. LNAها و AMOها انواع اصلی ASOها هستند که می‌توانند ژن‌های هدف microRNA را بر اساس جفت شدن بازهای مکمل مهار کنند (۷، ۸). مطالعات اخیر یک استراتژی درمان تومور که به‌طور همزمان عملکرد چندین microRNA را مختل می‌سازد (microRNA sponges) را گزارش کردند. در ادامه به توضیح بیشتر این موارد می‌پردازیم.

 

۳: microRNA مصنوعی، برای هدف تکی یا چندژنی مرتبط با فنوتیپ توموری بدخیم طراحی شده است و یک استراتژی درمانی جدید برای سرطان‌ها فراهم می‌کند (۹، ۱۰). این استراتژی از ساختارهای (Pre-miRNA) پیش‌سازهای microRNA طبیعی استفاده می‌کند و به‌طور اختصاصی با بیان ژن هدف به‌وسیله‌ی جایگزین کردن هسته‌ی توالی‌های Pre-miRNA با توالی‌های مکمل از ژن‌های هدف، مداخله می‌کند. microRNAهای مصنوعی یک اثر خاموش‌سازی قوی‌تری روی ژن‌های هدف در مقایسه با RNAهای هرپین کوتاه[۱] (shRNAs) دارند. آن‌ها به‌وسیله‌ی پروموتر پلی‌مراز II برای رسیدن به بافت اختصاصی یا بیان تنظیم‌شده، تنظیم شده‌اند. مهم‌ترین ویژگی، ایمنی بالای آن‌ها، سمیت پایین، اثر کمتر با سلول مداخله‌گر RNA درون‌زا (RNAi) و خارج از هدف (off-Target) بودن آن‌ها می‌باشد (۱۴-۱۱). تا به امروز، برخی از مطالعات ژن‌درمانی تومور با هدف قرار دادن microRNA با اثرات ضد توموری در داخل بدن و در محیط آزمایشگاه بدست آمده است و بنیاد و اساس برای برنامه‌های کاربردی مؤثر و امن برای بیماران توموری است.

 

۱-۱- Antagomir

این مولکول RNA درمانی که به‌طور مصنوعی ساخته می‌شود، برای مهار microRNAها طراحی شده است. مکانیسم مهار microRNA توسط این الیگونوکلئوتیدهای مهندسی‌شده مشخص نیست، اما اتصال برگشت‌ناپذیر این مولکول‌ها به microRNA می‌تواند دلیلی بر این امر باشد. الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس متیله‌شده در اکسیژن[۲] ′۲ یا الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس LNA[3] نمونه‌های دیگری از این نوعند که در ادامه توضیح داده می‌شوند (۱۵، ۱۶). این مولکول‌ها مهار پایداری ایجاد کرده و نسبت به سایر درمان‌های سرطانی سمیت کمتری دارند.

 

۱-۲- استفاده از ژن پیش‌ساز مربوط به microRNA

در این روش ژن مربوط به microRNA را در یک وکتور بیانی که می‌تواند ویروسی یا پلاسمیدی باشد، وارد می‌کنند. در طراحی وکتور مسائلی مانند پروموتر و طول قطعه‌ی ژنی را مدنظر قرار می‌دهند (۱۷). از لنتی‌ویروس‌ها و آدنوویروس‌ها، هم برای سلول‌های تمایزیافته که تقسیم نمی‌شوند و هم برای سلول‌های در حال تقسیم استفاده می‌کنند، ولی آدنوویروس‌ها چون داخل ژنوم وارد نمی‌شوند، در سلول‌های در حال تقسیم کم‌کم محو می‌شوند (۱۸). مشکل اصلی استفاده از وکتورهای بیانی در داخل بدن این است که سیستم ایمنی میزبان اکثراً آن‌ها را حذف می‌کند (۱۷). در یک آزمایش که در آن با بالا بردن بیان K-Ras در موش به‌صورت شرطی، سرطان ریه ایجاد کرده بودند، معلوم شد که تزریق داخل بینی آدنوویروس بیان‌کننده‌ی a7-Let، تومورزایی را کاهش می‌دهد (۱۹).

 

۱-۳- استفاده از microRNA-mimic

در این روش از microRNA که نقش tsmicroRNA را دارد استفاده می‌کنند و معمولاً آن را به‌صورت دو رشته‌ای که محصول Dicer است به داخل سلول انتقال می‌دهند. مثل روش‌های دیگر هم در محیط آزمایشگاه و هم در داخل بدن استفاده شده است. در سال ۲۰۱۰ نانوذره‌ی LPH که با یک آنتی‌بادی تک‌رشته‌ای ضدتوموری همراه شد، توانست به‌صورت هدف‌دار a34-miR را به سلول‌های ملانوما انتقال دهد (۲۰).

 

۱-۴- استفاده از AMO Oligodeoxyribonucleotid) (Anti-Microrna Antisense

در مورد oncomiR از AMO استفاده می‌کنند، ولی به دلیل اینکه AMOها تک رشته هستند و تحت تأثیر نوکلئازهای داخل سلولی قرار می‌گیرند با اعمال تغییرات شیمیایی، پایداری این رشته‌ها را افزایش می‌دهند (۲۱).

 

۱-۴-۱- LNA: به‌عنـــــــوان ضد miRها، از جمله اســـــیدهای نوکلئیــــک قفل‌شده (LNA- Anti- miRs)، آنتی‌میرهای LNA کوچک و آنتاگومیرها شناخته شده‌اند که تیتر microRNA‌ها را هدف قرار می‌دهند (۲۵-۲۲). در LNA انتهای ′۲ ریبوز با انتهای ′۴ وصل می‌شود. آن‌ها معمولاً شامل معرفی یک RNA تک‌رشته‌ای تغییر شیمیایی یافته هستند که با میل ترکیبی بالا به microRNA مورد علاقه خود متصل می‌شوند. از آنجایی که جفت شدن با مهارکننده بسیار پایدار است، microRNA هدف قرار داده ‌شده قادر به سرکوب ترجمــــــــــه نیست. LNA– واسطه‌ای microRNA خاموش در داخل بدن، حتی در پستاندارانی غیر از انسان کارآمد نشان داده شده است (۲۶). AMO که حاوی ۱۲۲-antimiR-LNA می‌باشد در موش باعث پایین آمدن ۱۲۲-miR شده و چون ۱۲۲-miR باعث افزایش تولید کلسترول در خون می‌گردد استفاده از ۱۲۲-antimiR-LNA کلسترول خون را کاهش می‌دهد (۲۷). در واقع حتی یک مهارکننده‌ی مبتنی بر LNA از ۱۲۲-miR، miravirsen، در حال حاضر در فاز ۲ مطالعات بالینی برای درمان عفونت ویروس هپاتیت C تست شده است (۲۸).

 

۱-۴-۲- AMO حاوی ۲-O-methoxyethyl : مثال معــــــــــــــروف AMO استفاده از  ۲-O-methoxyethyl، ۱۲۲-antimiR است که ۱۲۲-miR و کلسترول خون موش را پایین آورده است (۲۹، ۳۰).

۱-۴-۳- AMO متصل به کلسترول: اتصال به کلسترول باعث افزایش نفوذپذیری AMO به داخل سلول‌ها می‌شود (۳۱).

 

۱-۴-۴- Morpholinos: در Morpholinos، ریبوزها با Morpholine و فسفات با Phosphorodiamidate جایگزین شده است. Morpholinose پایداری بالاتری نسبت به نوکلئاز داخل سلولی دارد (۳۲).

 

۱-۴-۵- PNA: در PNAها ریبوز و فسفات باN-(2-aminoethyl) glycine  جایگزین شده‌اند. PNAها مقاوم به پروتئاز و نوکلئاز و تغییر pH هستند (۳۳).

 

۱-۵- به دام‌اندازی microRNA

یکی دیگر از استراتژی‌های استفاده‌شده برای مهار microRNA، ارائه به درون سلول‌های یک RNA طعمه‌ی مصنوعی است (۳۶-۳۴). در این روش با استفاده از mRNA که حاوی چندین مکان اتصال به microRNA است مانع اثر microRNA بر اهداف ژنی خود می‌شوند. در این روش mRNA می‌تواند به‌صورت پایدار در سلول‌های مورد نظر داخل وکتور بیان شده و محصولات ژن‌های هدف microRNA را، با اتصال به خود microRNA افزایش دهد، این mRNA را miRNA Sponge نام‌گذاری کرده‌اند (۳۷). در استراتژی miRNA Sponge از ترانس‌ژن‌های بدست آمده (که مجوز بیان پایدار حتی در داخل بدن را دارند) استفاده می‌شود (۳۸، ۳۴). این استراتژی از یک وکتور ویروسی همانندساز تومور انتخابی به‌واسطه‌ی بیان یک RNA غیرکدکننده‌ی طویل مصنوعی مداخله‌گر طراحی‌شده (Inc RNA) استفاده می‌کند که شامل محل‌های اتصال چندین microRNA انکوژنیک و در نتیجه خنثی کردن microRNAهای انکوژنیک در سلول‌های سرطانی است، به‌طور کامل عملکرد ژن‌های سرکوبگر تومور را محافظت می‌کند و یک تأثیر ضدتوموری مؤثر در محیط آزمایشگاه و داخل بدن به نمایش می‌گذارد (۳۹، ۴۰). به‌طور کلی این استراتژی یک روند تنظیمی درون‌زا می‌باشد که شامل RNAهای غیرکدکننده‌ی طویل است (۴۱). این RNAها از طریق اتصال رقابتی شدید، به مولکول‌های هدف یک microRNA مشخص، وصل می‌شوند و این مولکول‌ها را از مهار بازمی‌دارند. انتقال microRNAهای مهارکننده‌ی توموری به‌طور عمده به‌وسیله‌ی ناقل‌های ویروسی صورت می‌گیرد. پیشرفت‌های اخیر در تکنولوژی وکتور AAV[4] که حاوی ژنوم خود مکمل[۵] است، انتقال کارآمد microRNA را از طریق تحویل عروقی[۶] تسهیل می‌کند (۴۲). استفاده از این روش هنوز در دست بررسی است. از دیگر راه‌های انتقال microRNAهای مهارکننده می‌توان به استفاده از پلاسمیدها، ترانسپوزون‌ها و لیپوزوم‌های کاتیونی اشاره کرد که در سطح آن‌ها آنتی‌بادی‌های منوکلونالی تعبیه شده است که microRNA درون خود را به ارگان هدف هدایت می‌کنند (۴۳، ۴۴). داروهای اپی‌ژنتیکی مثل مهارکننده‌های (۵-aza-2′deoxycytidine) DNAmethyltransferase یا مهارکننده‌های هیستون داستیلاز (۴-phenyl butyric acid) بیان microRNA را از طریق کاهش متیلاسیون DNA و افزایش استیلاسیون هیستون زیاد می‌کند و از طریق برگرداندن عملکرد مهارکنندگی توموری microRNA، مانع از تکثیر سلولی می‌شوند (۳۸). چندشکلی‌های ایجادشده در microRNAها ممکن است باعث ایجاد مقاومت دارویی شود که این پدیده در  microRNA”pharmacogenomics” مورد بررسی قرار می‌گیرد و از طریق پیشگویی مقاومت دارویی microRNA، درمان مناسب انتخاب می‌گردد. microRNAها با تنظیم بیان ژن تولیدکننده‌ی پروتئین‌هایی که با دارو برهمکنش می‌دهند، عملکرد دارو را تحت تأثیر قرار می‌دهند. نمونه‌هایی از این نوع ژن‌ها ناقل‌های دارویی و آنزیم‌های متابولیزه کننده‌ی داروها هستند (۴۵، ۱۵، ۴۶، ۴۷، ۴۹).

 

۱-۶- circRNA:miRNA sponge  طبیعی

circRNAها هم جزء RNAهای غیرکدکننده هستند و نقش تنظیمی دارند که حاوی چندین مکان اتصال برای یک microRNA هستند و مانع عملکرد آن microRNA می‌شوند. به‌عنوان مثال ciRS7ها، RNAهای حلقوی هستند که به‌طور طبیعی در مغز انسان و موش بیان می‌شوند و حاوی تقریباً ۷۰ سایت اتصال به miR-7 هستند و سطح بیان اهداف miR-7 را داخل سلول‌های مغزی بالا می‌برند. در مغز اتصال این sponges با miR-7 به دلیل اینکه توالی‌های دیگری غیر از توالی بنیادی در اتصال دخیل است، باعث تجزیه‌ی sponges نمی‌شود و نقــش sponges فقط به دام‌اندازی miR-7 است (۵۰).

 

۱-۷- محافظت mRNA هدف

مطالعات نشان داده‌اند که microRNAهای بالغ که محصول Dicer هستند نیمه‌عمر متفاوتی دارند که به عواملی چون میزان جفت‌شدگی با ژن‌های هدف و فراوانی ژن‌های هدف بستگی دارد، در مواردی که این نیمه‌عمر نسبتاً بالا (در حد هفته) بوده و لازم باشد از میان ژن‌های هدف فقط یک ژن هدف بیان شده و از بیان بقیه‌ی اهداف توسط microRNA مربوطه جلوگیری شود (۵۱)، می‌توان با طراحی محافظ علیه یک mRNA مانع عملکرد مهاری microRNA روی آن mRNA شد (۵۲).

 

۱-۸- روش‌های انتقال الیگونوکلئوتیدها به سلول

یکی از مهم‌ترین معایب استفاده از روش‌های سنتی ژن‌درمانی مثل وکتورهای ویروسی، ایجاد ایمونوژنیسیته است که معمولاً در حالت in vivo باعث تحریک سیستم ایمنی میزبان می‌شود (۵۳). در سال‌های اخیر سعی پژوهشگران بر این است که از وکتورهای غیرویروسی استفاده کنند، انواع لیپیدها، دندریمرها و پپتیدها مثال‌هایی از این جمله هستند که با اتصال آنتی‌بادی علیه بافت هدف می‌توانند به‌صورت هدفمند به سلول مورد نظر انتقال یابند (۵۴). وکتورهای غیرویروسی معمولاً حاوی بار مثبت هستند که بار مثبت آن‌ها هم به نوکلئیک اسید‌های منفی و هم به گلیکوکالکس‌های منفی سطح سلول که پیش‌برنده‌ی آندوسیتوز هستند، متصل می‌شوند. پژوهش‌ها نشان داده‌اند بار مثبت زیاد هم باعث ایجاد سمیت می‌شود. همه‌ی وکتورهای غیرویروسی در سه گروه اصلی جای می‌گیرند که عبارتند از: پلی‌مرهای سنتزی، پلی‌مرهای طبیعی و لیپیدها. اکثر وکتورهای غیرویروسی مؤثر به‌صورت هیبریدی از این سه گروه هستند (۵۵).

 

منابع:

  1. Bader, A.G.; Brown, D.;Winkler, M. The promise of micro-RNA replacement therapy. Cancer Res. 2010, 70, 7027–۷۰۳۰٫

  1. Tutar, L.; Tutar, E.; Tutar, Y. MicroRNAs and cancer; an over-view. Curr. Pharm. Biotechnol. 2014, 15, 430–۴۳۷٫

  1. Ling, H.; Fabbri, M.; Calin, G.A. MicroRNAs and other noncoding RNAs as targets for anticancer drug development. Nat. Rev. Drug Discov. 2013, 12, 847–۸۶۵٫

  1. Majid, S.; Dahiya, R. MicroRNA based therapeutic strategies for cancer: Emphasis on advances in renal cell carcinoma. In MicroRNA Targeted Cancer Therapy; Sarkar, F.H., Ed.; Springer: New York, NY, USA, 2014; pp. 175–۱۸۸٫

  1. Elmen, J.; Lindow, M.; Schutz, S.; Lawrence, M.; Petri, A.; Obad, S.; Lindholm, M.; Hedtjärn, M.; Hansen, H.F.; Berger, U.; et al. LNA-mediated microRNA silencing in non-human primates. Nature 2008, 452, 896–۸۹۹٫

  1. Esau, C.C. Inhibition of microRNA with antisense oligonucleotides. Methods 2008, 44, 55 60.

  1. Krutzfeldt, J.; Rajewsky, N.; Braich, R.; Rajeev, K.G.; Tuschl, T.; Manoharan, M.; Stoffel, M. Silencing of microRNAs in vivowith ‘antagomirs’. Nature 2005, 438, 685–۶۸۹٫

  1. Czech, M.P. MicroRNAs as therapeutic targets. N. Engl. J. Med. 2006, 354, 1194–۱۱۹۵٫

  1. Ronald, J.A.; D’Souza, A.L.; Chuang, H.Y.; Gambhir, S.S. Artificial MicroRNAs as Novel Secreted Reporters for Cell Monitoring in Living Subjects. PLoS ONE 2016, 11, e0159369.

  1. Liu, X.; Fang, H.; Chen, H.; Jiang, X.; Fang, D.; Wang, Y.; Zhu, D. An artificial miRNA against HPSE suppresses melanoma invasion properties, correlating with a down-regulation of chemokines and MAPK phosphorylation. PLoS ONE 2012, 7, e38659.

  1. Maczuga, P.; Koornneef, A.; Borel, F.; Petry, H.; van Deventer, S.; Ritsema, T.; Konstantinova, P. Optimization and comparison of knockdown efficacy between polymerase II expressed shRNA and artificial miRNA targeting luciferase and apolipoprotein B100. BMC Biotechnol. 2012, 12, 42.

  1. Boudreau, R.L.; Martins, I.; Davidson, B.L. Artificial microRNAs as siRNA shuttles: Improved safety as compared to shRNAs in vitro and in vivo. Mol. Ther. 2009, 17, 169–۱۷۵٫

  1. McBride, J.L.; Boudreau, R.L.; Harper, S.Q.; Staber, P.D.; Monteys, A.M.; Martins, I.; Gilmore, B.L.; Burstein, H.; Peluso, R.W.; Polisky, B.; et al. Artificial miRNAs mitigate shRNA-mediated toxicity in the brain: Implications for the therapeutic development of RNAi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 5868–۵۸۷۳٫

  1. Boden, D.; Pusch, O.; Silbermann, R.; Lee, F.; Tucker, L.; Ramratnam, B. Enhanced gene silencing of HIV-1 specific siRNA using microRNA designed hairpins. Nucleic Acids Res. 2004, 32, 1154–۱۱۵۸٫

  1. Negrini M, Nicoloso MS, Calin G . MicroRNAs and cancer–new paradigms in molecular oncology .CurrOpin Cell Biol. 2009 Jun;21(3):470-9.

  1. Ruan K, Fang X, Ouyang G. MicroRNAs: novel regulators in the hallmarks of human cancer . Cancer Lett. 2009 Nov 28;285(2):116-26.

  1. Weber JA, Baxter DH, Zhang S. The microRNA spectrum in 12 body fluids. Clin Chem 2010; 56:1733-41.

  1. Sotillo E, Thomas-Tikhonenko A. Shielding the messenger (RNA): microRNAbased anticancer therapies. PharmacolTher 2011; 131:18-32.

۱۹٫Nayak S, Herzog RW. Progress and prospects: immune responses to viral vectors. Gene Ther 2010; 17: 295-304.

  1. Esquela-Kerscher A, Trang P, Wiggins JF. The let-7 microRNA reduces tumor growth in mouse models of lung cancer. Cell Cycle 2008; 7:759–۶۴٫

۲۱٫Chen Y, Zhu X, Zhang X. Nanoparticles modified with tumor- targeting scFv deliver siRNA and miRNA for cancer therapy. MolTher 2010; 18:1650–۶٫

  1. K. A. Lennox and M. A. Behlke, “Chemical modification and design of anti-miRNA oligonucleotides,” GeneTherapy, vol. 18, no. 12, pp. 1111–۱۱۲۰, ۲۰۱۱٫

  1. J. Stenvang, A. N. Silahtaroglu, M. Lindow, J. Elmen, and S. Kauppinen, “The utility of LNA in microRNA-based cancer diagnostics and therapeutics,” Seminars in Cancer Biology, vol. 18, no. 2, pp. 89–۱۰۲, ۲۰۰۸٫

  1. S.Obad, C.O. dosSantos, A. Petri et al., “SilencingofmicroRNA families by seed-targeting tiny LNAs,” Nature Genetics, vol. 43, no. 4, pp. 371–۳۷۸, ۲۰۱۱٫

  1. J. Kr¨utzfeldt, N. Rajewsky, R. Braich et al., “Silencing of microRNAs in vivo with “antagomirs”,” Nature, vol. 438, no. 7068, pp. 685–۶۸۹, ۲۰۰۵٫

  1. J. Elm´en, M. Lindow, S. Sch¨utz et al., “LNA-mediated microRNA silencing in non-human primates,” Nature, vol. 452, no. 7189, pp. 896–۸۹۹, ۲۰۰۸٫

  1. Weiler J, Hunziker J, Hall J. Anti-miRNA oligonucleotides (AMOs): ammunition to target miRNAs implicated in human disease? Gene Ther 2006; 13:496-502.

  1. M. Lindow and S. Kauppinen, “Discovering the first micrornatargeted drug,” Journal of Cell Biology, vol. 199, no. 3, pp. 407– ۴۱۲, ۲۰۱۲٫

  1. Elmen J, Lindow M, Silahtaroglu A. Antagonism of microRNA-122 in mice by systemically administered LNA- anti miR leads to up-regulation of alargeset of predicted target mRNAs in the liver. Nucleic Acids Res 2008; 36:1153–۶۲٫

۳۰٫Esau C, Davis S, Murray SF. miR-122 regulation of lipid metabolism revealed by in vivo antisense targeting. Cell Metab 2006; 3:87–۹۸٫

۳۱٫Krützfeldt J, Rajewsky N, Braich R. Silencing of microRNAs in vivo with ’antagomirs’. Nature 2005; 438:685–۹٫

۳۲٫Summerton J. Morpholino antisense oligomers: the case for an RNase H- independent structural type. BiochimBiophys Acta1999; 1489:141-58.

  1. Oh SY, Ju Y, Park H. A highly effective and long-lasting inhibition of miRNAs with PNA-based antisense oligonucleotides. Mol Cell 2009; 28:341-5.

  1. M. S. Ebert and P. A. Sharp, “MicroRNAsponges: progress and possibilities,” RNA, vol. 16, no. 11, pp. 2043–۲۰۵۰, ۲۰۱۰٫

  1. M. S. Ebert, J. R. Neilson, and P.A. Sharp, “MicroRNA sponges: competitive inhibitors of small RNAs in mammalian cells,” Nature Methods, vol. 4, no. 9, pp. 721–۷۲۶, ۲۰۰۷٫

  1. J. Kluiver, J. H. Gibcus, C.Hettinga et al., “Rapid generation of microRNA sponges for microRNA inhibition,” PLoS ONE, vol. 7, no. 1, Article ID e29275, 2012.

  1. Zhang H, Shykind B, Sun T. Approaches to manipulating microRNAs in neurogenesis. Front Neurosci 2013; 17;6:196- 9.

  1. Schaefer A, Jung M, Kristiansen G, Lein M, Schrader M, Miller K, Stephan C, Jung K . MicroRNAs and cancer: current state and future perspectives in urologic oncology. UrolOncol. 2010 Jan-Feb;28(1):4-13.

  1. Li, X.; Su, Y.; Sun, B.; Ji, W.; Peng, Z.; Xu, Y.; Wu, M.; Su, C. An artificially designed interfering lncRNA expressed by oncolytic adenovirus competitively consumes oncomiRs to exert antitumor efficacy in hepatocellular carcinoma. Mol. Cancer Ther. 2016, 15, 1436–۱۴۵۱٫

  1. Su, Y.; Sun, B.; Lin, X.; Zhao, X.; Ji,W.; He, M.; Qian, H.; Song, X.; Yang, J.;Wang, J.; et al. Therapeutic strategy with artificially-designed i-lncRNA targeting multiple oncogenic microRNAs exhibits effective antitumor activity in diffuse large B-cell lymphoma. Oncotarget 2016, 7, 49143–۴۹۱۵۵٫

  1. Y. Tay, J. Rinn, and P. P. Pandolfi, “The multilayered complexity of ceRNA crosstalk and competition,” Nature, vol. 505, pp. 344– ۳۵۲, ۲۰۱۴٫

  1. Cho WC. MicroRNAs: Potential biomarkers for cancer diagnosis, prognosis and targets for therapy. Int J Biochem Cell Biol. 2010 Aug;42(8):1273-81.

  1. Lim, Li J, Ding X, He M, Chang SY . microRNA and Cancer . AAPS J. 2010 Sep;12(3):309-17.

۴۴٫Saumet A, Mathelier A, Lecellier CH. The Potential of MicroRNAs in Personalized

Medicine against Cancers. BioMed Research International. 2014 Aug 28;2014.

  1. Giovannetti E, Erozenci A, Smit J, Danesi R, Peters GJ. Molecular mechanisms underlying the role of microRNAs (miRNAs) in anticancer drug resistance and implications for clinical practice. Crit Rev OncolHematol. 2011 May 4. [Epub ahead of print]

  1. Kanellopoulou C, MonticelliS . A role for microRNAs in the development of the immune system and in the pathogenesis of cancer. Semin Cancer Biol. 2008 Apr;18(2):79-88.

  1. Kim M, Kasinski AL, Slack FJ. MicroRNA therapeutics in preclinical cancer models. Lancet Oncol. 2011 Apr;12(4):319-21.

  1. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.

  1. Thomas BH. Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges,Nature 2013; 495,384-38.

  1. Gantier M.P, McCoy C.E, Rusinova I, et al. Analysis of microRNA turnover in mammalian cells following Dicer1 ablation. Nucleic Acids Res 2011;5:5692–۷۰۳٫

۵۱٫Choi WY, Giraldez AJ, SchierAF.Target protectors reveal dampening and balancing of Nodal agonist and antagonist by miR- 430. Science 2007; 31 8:271–۴٫

  1. ۴۷٫Bakhshandeh B, Soleimani M, Hafizi M. A comparative study on nonviral genetic modifications in cord blood and bone marrow mesenchymal stem cells. Cytotechnology 2012; 64:523–۴۰٫

۵۳٫Yamano S, Dai J, Moursi AM. Comparison of transfection efficiency of nonviral gene transfer reagents. MolBiotechnol 2010; 46:287-300.

۵۴٫Rao DD, Vorhies JS, Senzer N. siRNA vs. shRNA: similarities and differences. Adv Drug Deliv Rev 2009 ;61:746-59.

[۱]small hairpin RNA

[۲] ۲′-o-methyl antisenceoligonucleotids

[۳] Locked-nucleic acid

[۴] Adeno associated virus

[۵] Self-complementary

[۶] Vascular delivery

microRNA و سرطان (۴)

MicroRNA و سرطان (۱)

microRNA و سرطان (۲)

microRNA و سرطان (۳)

متدهای کونژوگاسیون آنتی‌بادی‌ها و مصارف درمانی آنتی‌بادی‌های کونژوگه شده

برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید

برچسبها
  • MicroRNA
  • روش‌های درمانی
  • زهرا اصغری لالمی
  • سرطان

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *