بتالاکتامازهای وسیع‌الطیف2 (Extended-Spectrum Beta Lactamases

ادامه مبحث بتالاکتامازهاي وسيع‌الطيف(Extended-Spectrum Beta Lactamases):

 دکتر میرنژاد

بتالاکتامازهاي تيپ OXA (کلاس Dي آمبلر):

اين آنزيم‌ها به زيرگروه‌هاي2d  و2de  و 2dfي بوش تعلق دارند، تعداد آنها 158 آنزيم مي‌باشد و اوايل دهه‌ي 1980Isoxazole penicillin , به دليل هيدروليز بسيار سريع‌تر پني‌سيلين‌هاي کلاسيک (بنزيل پني‌سيلين) شايع شده‌اند.

در سال 1993 اولين گروه از بتالاکتامازهاي OXA با طيف اثر محدود در سويه‌هاي اسينتوباکتر بوماني مقاوم به ايمي‌پنم در انگلستان رؤيت شدند که داراي فعاليت هيدروليز کننده‌ي کارباپنمي بودند و نکته‌ي مهم اين است که اين مقاومت قابل انتقال بود. البته اين سويه در 1985 جدا شده بود كه در آن زمان به ايمي‌پنم حساس بود. بين سال‌هاي2000 تا 2004 شش نوع آنزيم OXA در سويه‌هاي مقاوم به کارباپنم شناسائی شد.

اخيراً 12 تا ESBL مشتق شده از OXA-10، OXA-1 و OXA-2 با جانشيني اسيدآمينه‌اي، شناسايي شده‌اند که اساساً در نمونه‌هاي سودوموناس آئروژینوزا ايزوله شده و در ترکيه و فرانسه‌ يافت مي‌شوند. اين در حالي است که اغلبESBL ها در اشریشيا کلي و کلبسيلا پنومونيه و ديگر انتروباکترياسه‌ها و اسينتوباکترها وجود دارند.  OXA-17بيشتر مقاومت به سفوتاکسيم و سفي‌پيم را نسبت به سفتازيديم منتقل مي‌کند. بتالاکتاماز‌هاي تيپ  OXAمقاومت به آمپي‌سيلين و سفالوتين را به باکتري اعطاء مي‌کنند و با فعاليت هيدروليتيکي بالا در مقابل اگزاسيلين و کلوگزاسيلين مشخص مي‌شوند و به طور ضعيفي توسط کلاولانيک اسيد مهار مي‌شوند. برخي از اگزاسيلينازها در حد معني‌داري ترادف آمينواسيدي يکسانی دارند ولي با کلاس D 20 تا 30% شباهت آمينواسيدي دارند؛ بدين ترتيب گروهOXA  بيش از آنکه يک گروه ژنوتيپيک باشند، يک گروه فنوتيپيک در نظر گرفته شدند. بتالاکتامازهاي تيپ OXA داراي گروه سريني مي‌باشند،OXA ‌ها بر اساس تشابه آمينواسيدي به 9 زيرگروه تقسيم مي‌شوند:

  • OXA-23 (ARI-1 ),OXA-27,OXA-49
  • OXA-24,OXA-25,OXA-26,OXA-40,OXA-72
  • OXA-51-Like(OXA-64,71,75,78,83,84,86,89,91,92,94,95)
  • OXA-58-Like
  • OXA-55,OXA-SHE
  • OXA-48,OXA-54
  • OXA-50-Like(OXA-50a to OXA-50d)
  • OXA-60-Like(OXA-60a to OXA-60d)
  • OXA-62

انواع OXAها امروزه به عنوان مکانيسم اصلي مسئول مقاومت در جهان مطرح مي‌باشد. هر روزه تعداد اگزاسيلينازها افزايش مي‌يابد که چهار گروه آن در اسينتوباکتر بوماني شناسائی شده‌اند:

1-OXA -23 like(OXA-23,OXA-27,OXA-49)

2- OXA -24 Like (OXA-24,OXA-25,OXA-26,OXA-40,OXA-72)

3- OXA-51 Like

4- OXA -58

 

بتالاکتامازهاي تيپ  AmpC(کلاس Cي آمبلر):

اين بتالاکتامازها معمولاً به وسيله‌ي بتالاکتام‌ها القاء مي‌شوند و با ژن‌هاي کروموزومي در بسياري از باسيل‌هاي گرم منفي کد مي‌گردند و جهش مي‌تواند بيان آنها را افزايش دهد. اولين بار بتالاکتامازهاي وابسته به پلاسميد AmpC  در سال 1988 گزارش شدند. آنها از انتقال ژن‌هاي کروموزومي از بتالاکتامازهايAmpC  قابل القاء به روي پلاسميد برخاسته‌اند. اين نوع انتقال ژني مي‌تواند آنها را به نمونه‌هاي باليني اشریشيا کلي، کلبسيلا پنومونيه، سالمونلا، سيتروباکتر، پروتئوس، انتروباکتر و… انتقال دهد.AmpC  مسئول ايجاد مقاومت به سفالوسپورين‌هاي وسيع‌الطيف در انتروباکتر کلواکه مي‌باشد و در اشريشيا کلي بيان ضعيفي دارد.

تاکنون همه‌ي بتالاکتامازهاي AmpC وابسته به پلاسميد به جز يک استثناء، همان طرح سوبستراي آنزيم والدي که اين آنزيم‌ها از آن مشتق شده‌اند را دارند. بيش از 20 تيپ مختلف بتالاکتامازهاي AmpC وابسته به پلاسميد يافت شده است که تفاوت آنها با بتالاکتامازهاي AmpC کروموزومي در غير قابل القاء بودن آنها می‌باشد. همESBL ها و هم بتالاکتامازهاي وابسته به پلاسميد  AmpCبه طور تيپيک به مقاومت وسيع چند دارويي وابسته هستند.

بتالاکتامازهاي وابسته به پلاسميد يک چالش عمده‌ي کلينيکي مي‌باشند که اين آنزيم‌ها مقاومت به همه‌ي آنتي‌بيوتيک‌هاي بتالاکتام به جز سفي‌پيم و سفپيروم و کارباپنم‌ها را فراهم مي‌سازد و نيز مقاومت از طريق کانژوگاسيون قابل انتقال مي‌باشد. بتالاکتامازهاي AmpC به طور مشخصي مقاومت يکسان نسبت به سفامايسين‌ها و اکسي ايمينوبتالاکتام ها را نشان مي‌دهند و به مهار توسط کلاوولانيک اسيد مقاوم‌اند.

 

کارباپنمازها (دسته A، B، Dي آمبلر):

گروه پراکنده‌اي از آنزيم‌ها هستند که زيرگروه هاي2f ،2d  و 3ي بوش را نيز شامل مي‌شوند و در حال حاضر معمول نبوده ولي مورد توجه فوق‌العاده‌اي هستند و نگراني شايعي را به دنبال دارنــد، چرا که فقط در برابر اکسي ايمينوبتالاکتام‌ها، سفالوسپورين‌ها و سفامايسين‌ها فعال نيستند، بلکه در مقابل کارباپنم‌ها نيز فعالند.

آنزيم‌هاي دسته‌يA به خصوص KPC (klebsiella pneumoniae carbapenemases) (زيرگروه 2fي بوش) وابسته به پلاسميد، کارباپنماز مؤثري است که 4 تيپ از آن گزارش شده است، باکتري‌هاي حاوي آنزيم‌هاي KPC توانايي غير فعال کردن تمام پني‌سيلين‌ها، سفالوسپورين‌ها، آزترونام و از همه مهم‌تر کارباپنم‌ها را دارند. مقاومت ناشي از KPC مي‌تواند هم زمان با ديگر مکانيسم‌هاي مقاومت باکتري‌هاي گرم منفي شاملESBL، مقاومت به فلوروکينولون و آمينوگليکوزيد وجود داشته باشد. پلاسميدي که ژن مقاومت ناشي از KPC را حمل مي‌کند به ساير باکتري‌هاي گرم منفي شامل انتروباکتر، کلبسيلا اکسي‌توکا، سودوموناس، اشريشيا کلي و سراشيا مارسیسنس قابل انتقال است. مقاومت به کارباپنم‌ها در بين باسيل‌هاي گرم منفي به ويژه اسينتوباكتر بوماني و اشريشيا کلي مشکلي جهاني است.

لازم بذکر است که بتالاکتاماز KPC برای اولین بار در سال 1998 از کلبسیلا پنومونیه در یک نمونه‌ی بالینی از یک بیمارستان در کارولینای شمالی در بخش مراقبت‌های ویژه جداسازی شده است. KPC تا سال 2001 در نقاط مختلف شهر نیویورک و نیوجرسی گزارش شده است. مطالعات نشان داده که این نوع مکانیسم مقاومت در حال افزایش در نقاط مختلف جهان از جمله در ایران بوده، لذا وجود ژن KPC bla در سویه‌های بالینی یک تهدید عمده برای بهداشت جهانی می‌باشد.

ديگر کارباپنمازهاي کلاس A شاملNMC ، SME 1-3 (زيرگروه 2fي بوش) و GES و IMI هستند که در بين بسياري از اعضاي خانواده انتروباکترياسه و به ندرت در سودوموناس آئروژينوزا شناسائی شده‌اند. در ايالات متحده آنزيم کارباپنماز SEM کلاس A در سراشيا مارسیسنس شناسائی شده است.

کلاس B آنزيم کارباپنمازها شامل IMP، VIM، GIM و SPM مي‌باشد که در سودوموناس آئروژينوزا، انتروباکترياسه و گونه‌هاي اسينتوباکتر يافت مي‌شوند. در سال 1990 کارباپنمازهاي تيپIMP  وابسته به پلاسميد هم در باکتري‌هاي روده‌اي و هم در سودوموناس‌ها و هم در اسينتوباکتر گزارش شده است و 17 واريته از آنها شناسائی شده است. در سال 1997 آنزيم‌هايIMP  از اروپا، کانادا و برزيل يافت شده است که به آرامي به کشورهاي ديگر شرق دور انتشار يافته است که 26 تيپ از آن گزارش شده است و به گروه 3aي بوش تعلق دارند.

در سال 1999 در ايتاليا گروه VIM (زيرگروه 3aي بوش) دومين خانواده‌ي رشد يابنده از کارباپنمازها گزارش شدند که داراي 10 عضو مي‌باشد که از نظر جغرافيايي در اروپا، آمريکاي جنوبي، شرق دور و در ايالات متحده يافت شده‌اند.

در نهايت کلاس D کارباپنمازها شامل برخي از آنزيم‌هاي بتالاکتاماز‌هاي OXA با فعاليت کارباپنمازي به نمونه‌هاي باليني اضافه شده است که مکانيسم‌هاي ديگر مقاومت مثل تغيير در نفوذ پذيري يا پمپ‌هاي افلوکس در مقاومت آنها نيز نقش دارند.

 

سایر بتالاکتامازها:

بتالاکتامازها‌ي تيپPER-1  اولين بار در سويه‌هاي سودوموناس آئروژينوزا گزارش شده است و يک آنزيم وابسته به آن يعنيPER-2  که 86% همولوژي باPER-1  دارد در ميان سويه‌هاي سالمونلا انتريکا در آرژانتين يافت شده است و تاکنون سه تيپ PER شناخته شده است.

ESBLهای نوعPER  از نظر هومولوژی در حدود 25 الی 27% با SHV و TEM تشابه دارند. 1 PER- اولین بار در سودوموناس آئروژینوزا و سپس در سالمونلا انتریکا سرووار تیفی‌موریوم و همچنین در 60% سويه‌هاي مقاوم به سفتازيديم اسينتوباکتر بوماني در بيماران ترکيه شناسایی شد. این آنزیم قادر است پنی‌سیلین و سفالوسپورین‌ها را به طور مؤثری هیدرولیز کند و نسبت به قدرت مهار کنندگی کلاوولانیک اسید حساس می‌باشد. PER-2 از نظر هومولوژی 86% با PER-1 تشابه دارد و در سالمونلا انتریکا سرووار تیفی‌موریوم، اشریشیا کلی، کلبسیلا پنومونیه و پروتئوس میرابیلیس شناسایی شده‌اند. ارگانیسم‌های تولید کننده PER-1 بطور بارز در ترکیه یافت می‌شوند؛ در ایتالیا سویه‌ای از سودوموناس آئروژینوزا یافت شده است که تولید کننده PER-1 و کارباپنماز VIM-2 می‌باشد. وجود این آنزیم‌ها باعث می‌شود ارگانیسم تقریباً به تمامی آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام مقاوم گردد. در ایتالیا بتالاکتاماز نوع PER در پروتئوس میرابیلیس و آلکالیژنز فکالیس نیز شناسایی شده است. این سویه‌ها در فرانسه نیز گزارش شده‌اند.

بتالاکتاماز نوع VEB-1 ,BES-1: این آنزیم‌ها اکثراً بر روی پلاسمید قرار دارند و حدود 30 درصد با آنزیمPER-1 همولوژی دارند. این آنزیم‌ها باعث مقاومت باکتری به داروهای سفوتاکسیم، سفتازیدیم و آزترونام می‌شوند.

اولين بار در اشریشيا کلي يک آنزيم ديگر بنام VEB-1 در بيماري از ويتنام گزارش شده بود و پس از آن در تايلند در سويه‌هاي سودوموناس نيز يافت شده است و تاکنون سه تيپ از اين آنزيم شناخته شده است.

GES-1 يک آنزيمESBL  غيرمعمول ديگر است که به ديگر آنزيم‌هاي بتالاکتاماز وابسته به پلاسميد وابستگي زيادي ندارد و 36% همولوژي با يک کاربني‌سيليناز در پروتئوس ميرابيليس نشان مي‌دهد و تاکنون 9 تيپ از آن گزارش شده است.

CMY، CARB نيز از ديگر بتالاکتامازها هستند که اخيراً کشف شده‌اند.

 

متالوبتالاکتامازها (Metallo-beta-lactamase = MBLs):

اين آنزيم‌ها در سال 1980 از آنزیم‌های حاوی سرين جدا شده‌اند و بر اساس ويژگي عملکردي (ويژگي سوبسترايي به ويژه هيدروليز ايمي‌پنم، حساسيت به EDTA و عدم مهار توسط مهار کننده‌هاي بتالاکتامازهاي سريني) در گروه جداگانه‌اي به نام 3 بوش و Bي آمبلر قرار گرفتند و از نظر مولکوليMBLها به سه زيرگروه تقسيم مي‌شوند:

  • B1 که داراي ريشه هيستيدين و سيستئين مي‌باشند و جزء MBL‌هاي قابل انتقال هستند مثل IMP و VIM.
  • گروه B2 که به جاي هيستيدين داراي آسپارژين مي‌باشد.
  • گروه B3 مثل CAU-1 و GOB-1 و FEZ-1.

و بر اساس هيدروليز ايمي‌پنم و ساير بتالاکتام‌ها،MBL ها به سه گروه تقسيم مي‌شوند:

  • 3A: طيف وسيعي از فعاليت را دارند و بر بتالاکتام مؤثر مي‌باشند.
  • 3B: اويديتي بالايي براي کارباپنم دارند.
  • 3C: به طور ضعيفي نسبت به ساير بتالاکتام‌ها باعث هيدروليز کارباپنم‌ها مي‌شوند.

 

بتالاکتامازهای تیپ NDM (New Delhi MBL):

 

بتالاکتامازهای تیپ NDM در گروه جداگانه‌اي به نام 3 بوش و Bي آمبلر قرار مي‌گيرند و بر اساس ويژگي عملکردي دارای خاصیت هيدروليز ايمي‌پنم، حساسيت به EDTA و عدم مهار توسط مهار کننده‌هاي بتالاکتامازهاي سريني می‌باشند. پخش و گسترش آنزیم‌های NDM در میان گونه‌های مختلف باکتریایی ناشی از قرارگیری ژن‌های blaNDM بر روی پلاسمیدهای انتقال پذیر و ارتباط آنها با ترانسپوزون‌ها و عناصر IS می‌باشد. بتالاکتامازهای تیپ NDM تا قبل از 2008 ناشناخته بوده‌اند، تا اینکه در سال 2009 در دهلی‌ نو گزارش شد و از آن زمان به بعد به طور گسترده‌ای در انگلستان، ایالات متحده و آسیای جنوب شرقی انتشار يافته و شناسائی شدند. در حال حاضر ژن blaNDM در طیف وسیعی از باکتری‌های گرم منفی در نقاط مختلف جهان از جمله در ایران در پاتوژن‌های شیگلا، اسینتوباکتر و ویبریو کلرا بطور گسترده‌ای شناسائی شده است. این آنزیم باعث می‌گردد که باکتری به آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام به استثناء ازترونام مقاومت نشان بدهد.

بتالاکتامازهاي وسيع‌الطيف (Extended-Spectrum Beta Lactamases

مثال‌هايي از مکانيسم‌هاي مقاومت به بتالاکتام‌ها

برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید

پاسخی قرار دهید

ایمیل شما هنوز ثبت نشده است.