مروري بر اريتروپويتين
محمد علیمحمدی- کارشناس ارشد بیوشیمی بالینی، دانشگاه آزاد اسلامي واحد اراک
علیرضا طبیبزاده – دانشجوی کارشناسی علوم آزمایشگاهی، دانشگاه آزاد اسلامي واحد اراک
مراد رستمي – کارشناس ارشد بیوشیمی بالینی، دانشگاه علوم پزشكي جندي شاپور اهواز
خلاصه
اريتروپويتين یک هورمون گلیکوپروتئینی است که در شرایط کمبود اکسیژن (هیپوکسی) بافتي ترشح شده و با اثر بر مغز استخوان، باعث افزایش روند تولید گلبولهای قرمز می‌شود. این هورمون اولین بار در یک آزمایش تحقیقاتی که روی خرگوش‌ها انجام میگرفت، شناخته شد و هموپویتین نام گرفت. این هورمون بیشتر از کلیه ها ترشح شده، اما محل دقیق ترشح آن هنوز مشخص نیست. ترشح اريتروپويتين تا برطرف نمودن کمبود اکسیژن ادامه مییابد. مکانیسم کنترل تعداد گلبولهای قرمز، یک مکانیسم بسیار قدرتمند است که تعداد گلبولهاي قرمز را در محدوده ای باریک تنظیم میکند و هرگونه نقص در آن، باعث ایجاد بیماریهای مهمي می‌شود.
اريتروپويتين با اثر خود بر پیش‌سازهای گلبولهای قرمز در مغز استخوان، باعث تسریع در روند بلوغ و افزایش تعداد گلبولهای قرمز می‌شود. تولید گلبولهاي قرمز، علاوه بر اریتروپویتین، به شرایط تغذیه فرد و به ويژه ميزان آهن وابسته است. در صورت فقدان این هورمون، پیش‌سازهای گلبول قرمز در مغز استخوان دچار خودکشی (آپوپتوزیس) میشوند.
تاریخچه
اولین بار هورمون اريتروپويتين توسط کارنوت و دفلاندره شناسايي شد و هموپویتین نام گرفت. در این آزمایش، از عدهای از خرگوش‌ها پس از تحریک آنها به خون‌سازی، نمونه خون گرفته میشد و به حیوانات گیرنده تزریق میشد. نکته ی کلیدی این آزمایش که باعث شناخت اریتروپویتین شد این بود که در خرگوش‌ها تعداد رتیکولوسیت‌ها افزایش مییافت.
تولید گلبولهای قرمز
گلبولهاي قرمز خون از سلولهاي بنيادي چند ظرفيتي كه داراي توانايي تكثير و تمایز هستند، ساخته ميشوند. براي ساخت گلبولهاي قرمز، سلول بنيادي چند ظرفيتي ابتدا به واحد كلني‌ساز بلاست تمایز پیدا كرده و در مرحله بعد به پرواريتروبلاست و سپس به اريتروبلاست بازوفيلي تبديل ميشوند كه توانایي جذب رنگهاي بازي را دارند و مقدار ناچيزي هموگلوبين در آنها ذخيره شده است. از تمايز اريتروبلاست بازوفيلي، اريتروبلاست پروكروماتوفيلي ايجاد می‌شود كه هسته آن كوچك بوده و حاوي 34% هموگلوبين است. در مرحله بعدي تمايز، اريتروبلاست اورتوكروماتيك توليد شده كه ويژگي اصلي آن، از بين رفتن هسته مي‌باشد. آخرين مرحله قبل از توليد اريتروسيتهاي بالغ، رتيكولوسيتها هستند كه حاوي مقدار كمي ماده بازي بوده كه در طي 1 تا 2 روز از بين ميرود. رتيكولوسيتها از طريق دياپدز از مغز استخوان به خون محيطي رفته و كمتر از 1% از گلبولهاي قرمز خون محيطي را تشكيل ميدهند.
تنظیم تولید گلبولهای قرمز
مقدار کل گلبولهای قرمز خون در محدوده باریکی تنظیم می‌شود به طوری که:
1) همواره تعداد کافی از آنها برای اکسیژناسیون بافتها وجود دارد.
2) غلظت آنها در حدی نیست که مانع از جریان خون شود.
اکسیژناسیون بافتی، مهمترین عامل در تنظیم گلبولهای قرمز بوده؛ به طوری که بر اثر کاهش اکسیژن در بافتها، تعداد گلبولهای قرمز افزايش مي‌يابد. لذا زمانی که فرد بر اثر خون‌ریزی یا ساير مشکلات، دچار کم خونی مي‌شود، مغز استخوان به سرعت شروع به توليد گلبولهاي قرمز نموده و یا در شرایطی که بخشی از مغز استخوان بر اثر درمان با اشعه ایکس و یا هر عامل دیگری آسیب ديده باشد، بخش سالم باقی مانده آن، برای برطرف کردن نیاز بدن به گلبولهاي قرمز دچار هیپرپلازی می‌شود. در افرادی که در مکان‌های مرتفع زندگی میکنند، تعداد گلبولهاي قرمز بيشتر است. به طور کلی، برای ساخته شدن گلبولهای قرمز، غلظت گلبولهاي قرمز در خون مهم نیست؛ بلکه توانایی آنها در رساندن اکسیژن كافي به بافتها مهم مي‌باشد.
اریتروپویتین
این هورمون عامل اصلی تحریک تولید گلبولهای قرمز است. اریتروپویتین یک هورمون گلیکوپروتئینی با وزن مولکولی 34000 دالتون بوده و ژن مربوط به این هورمون در کروموزوم شماره 7 قرار دارد. این هورمون مانند سایر هورمون‌های گلیکوپروتئینی به صورت مخلوطی از ایزوفرم های مختلف وجود داشته که تفاوت اصلی آنها در نحوه گلیکوزیلاسیون آنها مي‌باشد.
در فقدان اریتروپویتین، هیپوکسی اثر زیادی بر تولید گلبولهاي قرمز ندارد، اما در صورت فعال بودن بافت تولید کننده اریتروپویتین، هیپوکسی باعث ترشح اریتروپویتین و افزایش شدید تعداد گلبولهاي قرمز شده و اين عمل تا رفع هیپوکسی بافتي ادامه مییابد.
برای اندازهگیری اريتروپويتين، کیت‌های مخصوصی وجود دارد و از پلاسماي خون حاوی EDTA استفاده می‌شود. در شرایط طبيعي، مقدار این هورمون حدود 10 mU/mL است ولی در شرایط هیپوکسی تا هزار برابر نيز مي‌تواند افزایش یابد.
اریتروپویتین در بدن اعمال ثانویه ای نيز دارد که از این اعمال مي‌توان به تقویت آنژیوژنز، افزایش فشار خون، تنگ شدن عروق و همچنین کمک به بهبود خود به خودی زخم‌ها اشاره نمود.
محل ترشح اریتروپویتین
در افراد سالم، حدود 90% اریتروپویتین در کلیه‌ها ترشح می‌شود و مابقی آن از سایر بافتها، به ويژه از کبد ترشح می‌شود. به همین دلیل اگر کلیه فردی برداشته شود دچار کم‌خونی شدید خواهد شد زیرا تنها 10% از اریتروپویتین مورد نیاز ترشح می‌شود که برای تولید تنها یک سوم از گلبولهاي قرمز مورد نیاز کافی است. كم‌خوني ناشي از نارسايي كليه تا زماني كه پاک‌سازي كرآتينين سرم به كمتر از 40 ميلي‌ليتر در دقيقه نرسد، مشاهده نميگردد. در هنگامي كه پاک‌سازي كرآتينين سرم به كمتر از 40 ميلي‌ليتر در دقيقه مي‌رسد، به علت انباشته شدن كرآتينين و اثر سمي آن در مغز استخوان، توليد گلبولهاي قرمز نيز كاهش مي‌يابد. به طور كلي، شدت كم‌خوني ارتباط مستقيم با افزايش كرآتينين سرم دارد.
هنوز محل دقیق ترشح اریتروپویتین در کلیه‌ها مشخص نیست، اما به احتمال زیاد توسط سلول‌های اپیتلیال توبول کلیه ساخته می‌شود؛ زیرا کم‌خونی باعث می‌شود اکسیژن موجود در مویرگهای دور توبولی به سلول‌های توبول که اکسیژن زیادی مصرف میکنند نرسد و در نتیجه آنها را به ترشح اریتروپویتین وادار میکند.
اثر اریتروپویتین بر ساخت گلبولهاي قرمز
اگر انسان يا حيواني را در مكاني كم اكسيژن قرار دهيم توليد اريتروپويتين پس از دقايقي شروع شده و تا 24 ساعت به اوج خود مي‌رسد. با اين حال، تا 5 روز هيچ گلبول قرمز تازه اي در خون محيطي مشاهده نميشود. اين واقعيت و نتايج ساير مطالعات مشخص ميكند كه اثر مهم اريتروپويتين، تحريك توليد پرواريتروبلاست‌ها از سلولهاي بنيادي مغز استخوان بوده و نيز همچنين باعث مي‌شود كه اين سلولها زودتر از حد معمول، مراحل بلوغ را طي نموده و لذا سرعت توليد گلبولهاي قرمز را تا حد زيادي افزايش ميدهند.
اين روند تا زماني كه فرد در محيط كم اكسيژن باقي بماند و يا به حدي گلبول قرمز توليد شود كه هنوز پاسخگوي نياز فرد نباشد، ادامه ميیابد .توليد گلبولهاي قرمز در مغز استخوان، در عدم حضور اريتروپويتين، بسيار كم بوده، اما در صورت وجود اريتروپويتين و نيز همچنين وجود ساير عناصر غذايی و وجود آهن به مقدار كافي، سرعت روند توليد گلبولهاي قرمز تا 10 برابر و يا حتی بيشتر نيز افزايش ميیابد كه اين امر، نشان دهنده مكانيسمي قدرتمند در كنترل تعداد گلبولهاي قرمز مي‌باشد.
آهن یکی از عوامل مهم در تولید گلبول هاي قرمز است که باید به مقدار کافی در بدن وجود داشته باشد. محققان ثابت کردهاند که در بیمارانی که کمبود آهن دارند، آهن خوراکی توانایی نگهداری سطح مورد نیاز آهن برای پاسخ به اریتروپویتین را ندارد. همچنين نشان داده شده است كه وجود آهن با غلظت بالا در بدن در طولانی مدت، موجب افزایش خطر بروز عفونت، بیماری های قلبی- عروقی و یا حتی سرطان می‌شود. در موارد درمان با اریتروپویتین، بررسی دقیق وضعیت آهن بيمار قبل از درمان و يا حتي در طول درمان، بسیار با اهمیت مي‌باشد.
سلولهاي بنيادي مغز استخوان، به علت نياز دائمي فرد به گلبولهاي قرمز، پيوسته در حال تقسيم و توليد هستند. براي همين، روند توليد گلبولهاي قرمز تا حد زيادي تحت تاثير شرايط تغذيه فرد مي‌باشد. به عنوان مثال، ويتامین B12 و اسيد فوليك نقش مهمي در بلوغ گلبولهاي قرمز دارند. بر اثر عدم جذب ويتامين B12 توسط دستگاه گوارش، كم‌خوني مهلك پرنيسيوز ايجاد شده که سبب تولید گلبولهای قرمز نابالغ (موسوم به سلولهاي ماكروسيت) می‌شود. ماكروسيتها توانايی حمل اكسيژن را دارند، اما به علت شكننده بودن غشاء، نصف گلبولهاي قرمز طبيعي عمر ميكنند.
به تازگی داروی بتاپویتین (اریتروپویتین نوع بتا) برای درمان کم‌خونی در بیماران نارسایی مزمن کلیوی که تحت دیالیز خونی منظم قراردارند، استفاده می‌شود. اریتروپویتین از دسته سيتوكين‌ها بوده و جزو داروهای ضد کم‌خونی می‌باشد. این دارو متشکل از ۱۶۵ اسید آمینه با وزن مولکولی حدود ۳۰ کیلو دالتون می‌باشد.
افزایش و کاهش اریتروپویتین
از آنجا كه مكانيسم تنظيم توليد گلبولهاي قرمز بسيار حساس مي‌باشد، پس هرگونه تغيير كوچكي در آن باعث ايجاد بيماري مي‌شود. چنانچه توليد گلبولهاي قرمز افزايش يابد، ايجاد پلی سایتمی نموده كه به آن، پلی سایتمی حقيقي مي‌گويند. اين پلیسایتمی، متفاوت از پلی سایتمی فيزيولوژيك (پلیسایتمی ثانويه) بوده كه در آن، افزايش توليد گلبولهاي قرمز، ناشي از كمبود اكسيژن (مانند زندگي در ارتفاعات و افراد سيگاري) مي‌باشد.
در برخي موارد، به علت ترشح كم اريتروپويتين، مشكلاتي از قبيل كم‌خوني ايجاد مي‌شود. در برخي موارد بسيار نادر، كم خوني آپلاستيك هم مشاهده مي‌شود. تحقیقات نشان داده است که کم‌خونی، به ويژه زمانی که مقدار هموگلوبین به کمتر از 10 گرم در دسی‌لیتر میرسد، باعث کم شدن امید به زندگی می‌شود.
منابع:
1- Jelkmann W. Erythropoietin after a century of research: younger than ever. European journal of haematology, 2007; 78 (3): 183–205
2- Hoke A. Erythropoietin and the Nervous System. 2005; Berlin: Springer.
3- Guyton AC. and Hall JE. Textbook of medical physiology. 2006; 11th Edition. Elsevier: Pennsylvania.
4- Macdougall IC. Strategies for iron supplementation: oral versus interavenus. Kidney int suppl. 1999; 69: 61-6.
5- Polka VE. Lorch JA, Means RT. Unanticipatead faivorable effects of correcting iron deficiency in choronic hemodialisys patient , j investing med . 2001; 49(2); 173-183.
6- Silverberg DS. Blum M. Agbaria Z . Interavenous iron for the treatment of predialysis anemia. Kidney int suppl. 1999; 69: 79-85.
7- scheafer RM . Scheafer L. Iron monitoring and supplementation: how do we achieve the best results? Nphrol dial transplant. 1998; 13(2): 9-12.
8-Tarng DC. huang TP. Chen TW. Yang WC. Erythropoietin hyporesponsivenss: from iron deficiency to iron overload,kidney int suppl. 1999; 69: 107-118.
9- Jacobson LO. Goldwasser E. Fried W. Plzak L. Role of the kidney in erythropoiesis. Nature. 1957; 179 (4560): 633–634.
10- Fisher JW. Koury S. Ducey T. Mendel S. Erythropoietin production by interstitial cells of hypoxic monkey kidneys. British journal ofhaematology. 1996; 95 (1): 27–32.
11- Haroon ZA. Amin K, Jiang X, Arcasoy MO. A novel role for erythropoietin during fibrin-induced wound-healing response. Am. J. Pathol. 2003; 163 (3): 993–1000.
12- Ashby DR. Gale DP. Busbridge M. Murphy KG. Duncan ND. Cairns TD. Taube DH. Bloom SR. Tam FW. Chapman R. Maxwell PH. Choi P. Erythropoietin administration in humans causes a marked and prolonged reduction in circulating hepcidin. Haematologica. 2010; 95 (3): 505–508.
برای دانلود فایل pdf بر روی لینک زیر کلیک کنید
ورود / ثبت نام