اريتروپويتين

 

مروري بر اريتروپويتين

محمد علی‏محمدی- کارشناس ارشد بیوشیمی بالینی، دانشگاه آزاد اسلامي واحد اراک

علیرضا طبیب‏زاده –  دانشجوی کارشناسی علوم آزمایشگاهی، دانشگاه آزاد اسلامي واحد اراک

مراد رستمي – کارشناس ارشد بیوشیمی بالینی، دانشگاه علوم پزشكي جندي شاپور اهواز

 

خلاصه

اريتروپويتين یک هورمون گلیکوپروتئینی است که در شرایط کمبود اکسیژن (هیپوکسی) بافتي ترشح شده و با اثر بر مغز استخوان، باعث افزایش روند تولید گلبولهای قرمز می‏شود. این هورمون اولین بار در یک آزمایش تحقیقاتی که روی خرگوش‌ها انجام می‏گرفت، شناخته شد و هموپویتین نام گرفت. این هورمون بیشتر از کلیه‏ ها ترشح شده، اما محل دقیق ترشح آن هنوز مشخص نیست. ترشح اريتروپويتين تا برطرف نمودن کمبود اکسیژن ادامه می‏یابد. مکانیسم کنترل تعداد گلبولهای قرمز، یک مکانیسم بسیار قدرتمند است که تعداد گلبول‌هاي قرمز را در محدوده ‏ای باریک تنظیم می‏کند و هرگونه نقص در آن، باعث ایجاد بیماری‏های مهمي می‏شود.

اريتروپويتين با اثر خود بر پیش‌ساز‏های گلبولهای قرمز در مغز استخوان، باعث تسریع در روند بلوغ و افزایش تعداد گلبولهای قرمز می‏شود. تولید گلبولهاي قرمز، علاوه بر اریتروپویتین، به شرایط تغذیه فرد و به وي‍ژه ميزان آهن وابسته است. در صورت فقدان این هورمون، پیش‌سازهای گلبول قرمز در مغز استخوان دچار خودکشی (آپوپتوزیس) می‏شوند.

 

تاریخچه

اولین بار هورمون اريتروپويتين توسط کارنوت و دفلاندره شناسايي شد و هموپویتین نام گرفت. در این آزمایش، از عده‏ای از خرگوش‌ها پس از تحریک آن‌ها به خون‌سازی، نمونه خون گرفته می‏شد و به حیوانات گیرنده تزریق می‏شد. نکته‏ ی کلیدی این آزمایش که باعث شناخت اریتروپویتین شد این بود که در خرگوش‌ها تعداد رتیکولوسیت‌ها افزایش می‏یافت.

 

تولید گلبولهای قرمز                   

گلبولهاي قرمز خون از سلولهاي بنيادي چند ظرفيتي كه داراي توانايي تكثير  و تمایز هستند، ساخته مي‏شوند. براي ساخت گلبولهاي قرمز، سلول بنيادي چند ظرفيتي ابتدا به واحد كلني‌ساز بلاست تمایز پیدا كرده و در مرحله بعد به پرواريتروبلاست و سپس به اريتروبلاست بازوفيلي تبديل مي‏شوند كه توانایي جذب رنگهاي بازي را دارند و مقدار ناچيزي هموگلوبين در آن‌ها ذخيره شده است. از تمايز اريتروبلاست بازوفيلي، اريتروبلاست پروكروماتوفيلي ايجاد می‏شود كه هسته آن كوچك بوده و حاوي 34% هموگلوبين است. در مرحله بعدي تمايز، اريتروبلاست اورتوكروماتيك توليد شده كه ويژگي اصلي آن، از بين رفتن هسته مي‌باشد. آخرين مرحله قبل از توليد اريتروسيتهاي بالغ، رتيكولوسيتها هستند كه حاوي مقدار كمي ماده بازي بوده كه در طي 1 تا 2 روز از بين مي‏رود. رتيكولوسيتها از طريق دياپدز از مغز استخوان به خون محيطي رفته و كمتر از 1% از گلبولهاي قرمز خون محيطي را تشكيل مي‏دهند.

 

تنظیم تولید گلبولهای قرمز

مقدار کل گلبولهای قرمز خون در محدوده‏ باریکی تنظیم می‏شود به طوری که:

1) همواره تعداد کافی از آنها برای اکسیژناسیون بافتها وجود دارد.

2) غلظت آنها در حدی نیست که مانع از جریان خون شود.

اکسیژناسیون بافتی، مهمترین عامل در تنظیم گلبولهای قرمز بوده؛ به طوری که بر اثر کاهش اکسیژن در بافتها، تعداد گلبولهای قرمز افزايش مي‌يابد. لذا زمانی که فرد بر اثر خون‌ریزی یا ساير مشکلات، دچار کم‏ خونی مي‌شود، مغز استخوان به سرعت شروع به توليد گلبولهاي قرمز نموده و یا در شرایطی که بخشی از مغز استخوان بر اثر درمان با اشعه ایکس و یا هر عامل دیگری آسیب ديده باشد، بخش سالم باقی مانده آن، برای برطرف کردن نیاز بدن به گلبولهاي قرمز دچار هیپرپلازی می‏شود. در افرادی که در مکان‌های مرتفع زندگی می‏کنند، تعداد گلبولهاي قرمز بيشتر است. به طور کلی، برای ساخته شدن گلبولهای قرمز، غلظت گلبولهاي قرمز در خون مهم نیست؛ بلکه توانایی آنها در رساندن اکسیژن كافي به بافتها مهم مي‌باشد.

 

اریتروپویتین

این هورمون عامل اصلی تحریک تولید گلبولهای قرمز است. اریتروپویتین یک هورمون گلیکوپروتئینی با وزن مولکولی 34000 دالتون بوده و ژن مربوط به این هورمون در کروموزوم شماره 7 قرار دارد. این هورمون مانند سایر هورمون‌های گلیکوپروتئینی به صورت مخلوطی از ایزوفرم های مختلف وجود داشته که تفاوت اصلی آن‌ها در نحوه گلیکوزیلاسیون آن‌ها مي‌باشد.

در فقدان اریتروپویتین، هیپوکسی اثر زیادی بر تولید گلبولهاي قرمز ندارد، اما در صورت فعال بودن بافت تولید کننده اریتروپویتین، هیپوکسی باعث ترشح اریتروپویتین و افزایش شدید تعداد گلبولهاي قرمز شده و اين عمل تا رفع هیپوکسی بافتي ادامه می‏یابد.

برای اندازه‏گیری اريتروپويتين، کیت‌های مخصوصی وجود دارد و از پلاسماي خون حاوی EDTA استفاده می‏شود. در شرایط طبيعي، مقدار این هورمون حدود 10 mU/mL است ولی در شرایط هیپوکسی تا هزار برابر نيز مي‌تواند افزایش ‏یابد.

اریتروپویتین در بدن اعمال ثانویه‏ ای نيز دارد که از این اعمال مي‌توان به تقویت آنژیوژنز، افزایش فشار خون، تنگ شدن عروق و همچنین کمک به بهبود خود به خودی زخم‌ها اشاره نمود.

 

محل ترشح اریتروپویتین

در افراد سالم، حدود 90% اریتروپویتین در کلیه‏ها ترشح می‏شود و مابقی آن از سایر بافت‌ها، به ويژه از کبد ترشح می‏شود. به همین دلیل اگر کلیه فردی برداشته شود دچار کم‏خونی شدید خواهد شد زیرا تنها 10% از اریتروپویتین مورد نیاز ترشح می‏شود که برای تولید تنها یک سوم از گلبولهاي قرمز مورد نیاز کافی است. كم‌خوني ناشي از نارسايي كليه تا زماني‏ كه پاک‌سازي كرآتينين سرم به كمتر از 40 ميلي‌ليتر در دقيقه نرسد، مشاهده نمي‏گردد. در هنگامي كه  پاک‌سازي كرآتينين سرم به كمتر از 40 ميلي‌ليتر در دقيقه مي‌رسد، به علت انباشته شدن كرآتينين و اثر سمي آن در مغز استخوان، توليد گلبولهاي قرمز نيز كاهش مي‌يابد. به طور كلي، شدت كم‏خوني ارتباط مستقيم با افزايش كرآتينين سرم دارد.

هنوز محل دقیق ترشح اریتروپویتین در کلیه‌ها مشخص نیست، اما به احتمال زیاد توسط سلول‌های اپیتلیال توبول کلیه ساخته می‏شود؛ زیرا کم‏خونی باعث می‏شود اکسیژن موجود در مویرگهای دور توبولی به سلول‌های توبول که اکسیژن زیادی مصرف می‏کنند نرسد و در نتیجه آنها را به ترشح اریتروپویتین وادار می‏کند.

 

اثر اریتروپویتین بر ساخت گلبولهاي قرمز

اگر انسان يا حيواني را در مكاني كم اكسيژن قرار دهيم توليد اريتروپويتين پس از دقايقي شروع شده و تا 24 ساعت به اوج خود مي‏رسد. با اين حال، تا 5 روز هيچ گلبول قرمز تازه‏ اي در خون محيطي مشاهده نمي‏شود. اين واقعيت و نتايج ساير مطالعات مشخص مي‏كند كه اثر مهم اريتروپويتين، تحريك توليد پرواريتروبلاست‌ها از سلولهاي بنيادي مغز استخوان بوده و نيز همچنين باعث مي‏شود كه اين سلولها زودتر از حد معمول، مراحل بلوغ را طي نموده و لذا سرعت توليد گلبولهاي قرمز را تا حد زيادي افزايش مي‏دهند.

اين روند تا زماني كه فرد در محيط كم اكسيژن باقي بماند و يا به حدي گلبول قرمز توليد شود كه هنوز پاسخگوي نياز فرد نباشد، ادامه مي‏یابد .توليد گلبولهاي قرمز در مغز استخوان، در عدم حضور اريتروپويتين، بسيار كم بوده، اما در صورت وجود اريتروپويتين و نيز همچنين وجود ساير عناصر غذايی و وجود آهن به مقدار كافي، سرعت روند توليد گلبولهاي قرمز تا 10 برابر و يا حتی بيشتر نيز افزايش مي‏یابد كه اين امر، نشان دهنده مكانيسمي قدرتمند در كنترل تعداد گلبولهاي قرمز مي‌باشد.

آهن یکی از عوامل مهم در تولید گلبول هاي قرمز است که باید به مقدار کافی در بدن وجود داشته باشد. محققان ثابت کرده‏اند که در بیمارانی که کمبود آهن دارند، آهن خوراکی توانایی نگهداری سطح مورد نیاز آهن برای پاسخ به اریتروپویتین را ندارد. همچنين نشان داده شده است كه وجود آهن با غلظت بالا در بدن در طولانی مدت، موجب افزایش خطر بروز عفونت، بیماری های قلبی- عروقی و یا حتی سرطان می‏شود. در موارد درمان با اریتروپویتین، بررسی دقیق وضعیت آهن بيمار قبل از درمان و يا حتي در طول درمان، بسیار با اهمیت مي‌باشد.

سلولهاي بنيادي مغز استخوان، به علت نياز دائمي فرد به گلبولهاي قرمز، پيوسته در حال تقسيم و توليد هستند. براي همين، روند توليد گلبولهاي قرمز تا حد زيادي تحت تاثير شرايط تغذيه فرد مي‌باشد. به عنوان مثال، ويتامین B12 و اسيد فوليك نقش مهمي در بلوغ گلبولهاي قرمز دارند. بر اثر عدم جذب ويتامين B12 توسط دستگاه گوارش، كم‏خوني مهلك پرنيسيوز ايجاد شده که سبب تولید گلبولهای قرمز نابالغ (موسوم به سلولهاي ماكروسيت) می‏شود. ماكروسيتها توانايی حمل اكسيژن را دارند، اما به علت شكننده بودن غشاء، نصف گلبولهاي قرمز طبيعي عمر مي‏كنند.

به تازگی داروی بتاپویتین (اریتروپویتین نوع بتا) برای درمان کم‌خونی در بیماران نارسایی مزمن کلیوی که تحت دیالیز خونی منظم قراردارند، استفاده می‌شود. اریتروپویتین از دسته سيتوكين‌ها بوده و جزو داروهای ضد کم‏خونی می‌باشد. این دارو متشکل از ۱۶۵ اسید آمینه با وزن مولکولی حدود ۳۰ کیلو دالتون می‌باشد.

 

افزایش و کاهش اریتروپویتین

از آنجا كه مكانيسم تنظيم توليد گلبولهاي قرمز بسيار حساس مي‌باشد، پس هرگونه تغيير كوچكي در آن باعث ايجاد بيماري مي‏شود. چنانچه توليد گلبولهاي قرمز افزايش يابد، ايجاد پلی‏ سایتمی نموده كه به آن، پلی‏ سایتمی حقيقي مي‌گويند. اين پلی‏سایتمی، متفاوت از پلی‏ سایتمی فيزيولوژيك (پلی‏سایتمی ثانويه) بوده كه در آن، افزايش توليد گلبولهاي قرمز، ناشي از كمبود اكسيژن (مانند زندگي در ارتفاعات و افراد سيگاري) مي‌باشد.

در برخي موارد، به علت ترشح كم اريتروپويتين، مشكلاتي از قبيل كم‏خوني ايجاد مي‏شود. در برخي موارد بسيار نادر، كم خوني آپلاستيك هم مشاهده مي‏شود. تحقیقات نشان داده است که کم‏خونی، به ويژه زمانی که مقدار هموگلوبین به کمتر از 10 گرم در دسی‌لیتر می‏رسد، باعث کم شدن امید به زندگی می‏شود.

 

 

منابع:

1- Jelkmann W. Erythropoietin after a century of research: younger than ever. European journal of haematology, 2007; 78 (3): 183–205

2- Hoke A. Erythropoietin and the Nervous System. 2005; Berlin: Springer.

3- Guyton AC. and Hall JE. Textbook of medical physiology. 2006; 11th Edition. Elsevier: Pennsylvania.

4- Macdougall IC. Strategies for iron supplementation: oral versus interavenus.  Kidney  int suppl. 1999; 69: 61-6.

5- Polka VE. Lorch JA, Means RT. Unanticipatead faivorable effects of correcting iron deficiency in choronic hemodialisys patient , j investing med . 2001; 49(2); 173-183.

6- Silverberg DS. Blum M. Agbaria Z . Interavenous iron for the treatment of predialysis anemia. Kidney int suppl. 1999; 69: 79-85.

7- scheafer RM . Scheafer L. Iron monitoring and supplementation: how do we achieve the best results? Nphrol dial transplant. 1998; 13(2): 9-12.

8-Tarng DC. huang TP. Chen TW. Yang WC. Erythropoietin hyporesponsivenss: from iron deficiency to iron overload,kidney int suppl. 1999; 69: 107-118.

9- Jacobson LO. Goldwasser E. Fried W. Plzak L. Role of the kidney in erythropoiesis. Nature. 1957; 179 (4560): 633–634.

10- Fisher JW. Koury S. Ducey T. Mendel S. Erythropoietin production by interstitial cells of hypoxic monkey kidneys. British journal ofhaematology. 1996; 95 (1): 27–32.

11- Haroon ZA. Amin K, Jiang X, Arcasoy MO. A novel role for erythropoietin during fibrin-induced wound-healing response. Am. J. Pathol. 2003; 163 (3): 993–1000.

12- Ashby DR. Gale DP. Busbridge M. Murphy KG. Duncan ND. Cairns TD. Taube DH. Bloom SR. Tam FW. Chapman R. Maxwell PH. Choi P. Erythropoietin administration in humans causes a marked and prolonged reduction in circulating hepcidin. Haematologica. 2010; 95 (3): 505–508.

https://medlabnews.ir/%d9%be%d8%a7%d8%b1%d8%a7%d9%85%d8%aa%d8%b1%d9%87%d8%a7%db%8c-%db%8c%d8%a7%d8%ae%d8%aa%d9%87%e2%80%8c-%d8%b3%d8%b1%d8%ae/

برای دانلود فایل pdf  بر روی لینک زیر کلیک کنید

 

 

 

پاسخی قرار دهید

ایمیل شما هنوز ثبت نشده است.