تشخیص آزمایشگاهی و درمان اختلالات مادرزادی فیبرینوژن

(بخش دوم)

اکبر درگلاله¹، حسن مروتی²

1: گروه هماتولوژی و طب انتقال خون، دانشگاه علوم پزشکی ایران

2: عضو هیئت علمی مرکز تحقیقات واکسن و سرم سازی رازی

علائم بالینی فیبرینوژن

آفیبرینوژنمی

علامت بالینی اصلی آفیبرینوژنمی خونریزی‌های تهدیدکننده حیات است (جدول ۲-۶). خونریزی از بند ناف، لثه و بینی از شایع‌ترین علائم این بیماری هستند (49, 5, 4). خونریزی ماهیچه‌ای و مفصلی نیز در این بیماران مشاهده می‌شود اما در مقایسه با بیماران مبتلا به هموفیلی شدت کمتری دارند. خونریزی داخل جمجمه‌ای[1] در آفیبرینوژنمی نادر است، اما به عنوان یک عامل مهم مرگ و میر در این بیماران تلقی می‌شود (52-50). کیست‌های دردناک استخوانی، عارضه‌ای دیگر در بیماران مبتلا به آفیبرینوژنمی است. این کیست‌ها بخصوص در استخوان‌های بلند مشاهده می‌شوند و ویژگی‌های بافت شناختی متفاوتی از تومورهای کاذب در بیماری هموفیلی دارند (53). یکی دیگر از عارضه‌های این بیماری، پارگی خودبه‌خودی طحال است که با افزایش مرگ و میر در ارتباط بوده و گاهی منجر به توسعه ترومبوز احشایی می‌شود (54). علاوه ‌بر این، منوراژی و خونریزی‌های مرتبط با زایمان در خانم‌های مبتلا به آفیبرینوژنمی شایع است. خونریزی ناشی از پارگی کیست تخمدان، یافته‌ای شایع در این بیماران است. در این بیماران، همانند زنان مبتلا به کمبود فاکتور XIII انعقادی، درمان با جایگزینی فاکتور برای حفظ بارداری و کامل شدن آن ضروری است. جایگزینی ناکامل فیبرینوژن منجر به خونریزی رحمی، جدا شـــدن جفت و سقط می‌شود (57-37,55). بیماران مبتلا به آفیبرینوژنمی، در معرض خطر وقایع ترومبوتیک شریانی و وریدی نیز هستند (58). اگرچه چندین نظریه برای علت ایجاد این وقایع پیشنهاد شده است، اما مکانیسم آن همچنان نامشخص است (59). یک احتمال این است که در فقدان فیبرین، سطح ترومبین موجود در گردش خون به دلیل کاهش نقش فیزیولوژیک فیبرین به عنوان آنتی‌ترومبین افزایش می‌یابد و این امر سبب افزایش خطر بروز وقایع ترومبوتیک می‌شود. ترومبوز‌های شریانی می‌توانند به افزایش فعالیت پلاکت‌ها در پاسخ به خونریزی مکرر پوشش داخلی عروق و آسیب به آن مربوط باشند (60). وقایع ترومبوتیک گاهی علی‌رغم رژیم صحیح آنتی‌ترومبوتیک به صورت راجعه، به‌ خصوص در ناحیه شریانی محیطی، رخ می‌دهند.

جدول ۲-۶ علائم بالینی بیماران مبتلا به آفیبرینوژنمی و دیس‌فیبرینوژنمی
علائم بالینی	بیماری
خونریزی بند ناف (۸۵%) خونریزی از بینی (۸۰%) منوراژی (۷۰%) خونریزی مفصلی (۵۴%) خونریزی از لثه (۷۰%) خونریزی بعد جراحی (۴۰%) خونریزی سیستم عصبی مرکزی (۵%)	آفیبرینوژنمی
کبودی آسان (۲۲%) منوراژی (۲۷%) خونریزی از لثه (۶%) خونریزی از بینی (۵%) خونریزی مغزی (۱%)	دیس‌فیبرینوژنمی

هیپوفیبرینوژنمی

بیماران مبتلا به هیپوفیبرینوژنمی معمولاً بدون علامت هستند. تظاهرات بالینی در این بیماران، گاهی شبیه بیماران مبتلا به آفیبرینوژنمی است. خونریزی‌های خودبه‌خودی در بیماران با سطوح فیبرینوژن کمتر از gr/dl۵/۰ یا بعد از جراحی مشاهده می‌شوند (3). در این بیماران، معمولاً سطح فیبرینوژن برای حفظ بارداری تا کامل شدن آن کافی است. با این حال، سقط مکرر و جدا شدن جفت[2] به خصوص در افراد با هیپوفیبرینوژنمی شدید که درمان کافی با جایگزینی فیبرینوژن نداشته‌اند، گزارش شده است. خونریزی بعد از زایمان[3] نیز می‌تواند به عنوان عارضه‌ای از هیپوفیبرینوژنمی شدید باشد (64-61, 52). به‌ندرت، انباشته شدن تجمعات فیبرینی به دلیل آزاد شدن غیرطبیعی فیبرینوژن رخ می‌د‌هد که این امر موجب بیماری مزمن کبدی می‌گردد (65). این بیماری ذخیره‌ای فیبرینوژن[4] با التهاب کبد و هیپوفیبرینوژنمی همراه است (69-66). به نظر می‌رسد که عوامل تحریک‌کننده فرایند خودخواری[5] در کاهش پیشرفت بیماری کبدی مؤثر هستند (70).

دیس‌فیبرینوژنمی

تظاهرات بالینی در بیماران مبتلا به دیس‌فیبرینوژنمی بسیار متنوع است به‌طوری‌که بیماران ممکن است‌ بدون علامت بالینی باشند و یا خونریزی‌های تهدیدکننده حیات و عارضه‌های ترومبوتیک را بروز دهند (71). به‌طورکلی خونریزی در این بیماران خفیف بوده و عمدتاً با کبود‌شدگی آسان[6] و خونریزی از بینی مشخص می‌شود. خونریزی‌های ماژور به‌ندرت به صورت خودبه‌خودی هستند و معمولاً به دنبال تروما یا جراحت رخ می‌دهند. در یک مطالعه‌ که بر روی تعداد زیادی از بیماران مبتلا به دیس‌فیبرینوژنمی صورت گرفته است، بروز خونریزی‌های ماژور، 2/5 به ازای هر ۱۰۰۰ بیمار در سال و بروز تجمعی[7] (احتمال خطر) در افراد با سن ۵۰ سال، 2/19% گزارش شده است (72). بیشتر این وقایع در زنانی که در سنین باروری بودند رخ داده است. زنان مبتلا به دیس‌فیبرینوژنمی، علاوه بر منوراژی، ممکن است خونریزی‌ شدید بعد از زایمان[8] را نیز تجربه کنند (73). از طرفی دیگر، دیس‌فیبرینوژنمی با افزایش خطر وقایع ترومبوتیک نیز در ارتباط است. در مطالعه ذکرشده، رخداد ترومبوز وریدی و شریانی در هر ۱۰۰۰ بیمار در سال، 7/18 و بروز تجمعی (احتمال خطر) در سن ۵۰ سال، 1/30% گزارش شده است (72).

برای توضیح هیپرکوآگولوپاتی مرتبط با دیس‌فیبرینوژنمی، چندین مکانیسم مطرح شده است:

در ابتدا، اتصال ناقص ترومبین به فیبرینوژن سبب افزایش سطح ترومبین در حال گردش می‌شود. ثانیاً، شبکه فیبرین غیرطبیعی بوده و از فیبرهای فیبرین نازک و ضخیم تشکیل شده است که نفوذپذیری کلی لخته فیبرینی را کاهش می‌دهد (74,75). در آخر، به‌دلیل اتصال ناکامل فعال‌کننده پلاسمینوژن بافتی[9] و آنتی‌پلاسمین[10] به سطح فیبرین غیرطبیعی، فرایند فیبرینولیز معیوب است (7). بعضی از واریانت‌های فیبرینوژن با خطر زیاد وقایع ترومبوتیک در ارتباط هستند، حتی اگر به مقدار اندکی در این عدم تعادل هموستاز شرکت کنند. تعدادی از جهش‌هایی که در فیبرینوژن رخ می‌دهند، به آمیلوئیدوز ارثی زنجیره Aα فیبرینوژن[11] منجر می‌شوند. در آمیلوئیدوز ارثی زنجیره Aα فیبرینوژن، مولکول‌های فیبرینوژن کاملاً عملکردی هستند (سطوح طبیعی فیبرینوژن) اما متحمل یک پروتئولیز خارج عروقی غیرطبیعی می‌شوند که باعث انباشته شدن فیبریل‌های آمیلوئید می‌شود (7,76).

هیپودیس‌فیبرینوژنمی

بیماران مبتلا به هیپودیس‌فیبرینوژنمی، تظاهرات بالینی متنوعی نشان می‌دهند؛ از خونریزی‌های خفیف گرفته تا خونریزی‌های تهدیدکننده حیات مانند خونریزی سیستم عصبی مرکزی. تقریباً نیمی از این بیماران، سابقه حداقل یک‌بار خونریزی را در زمان تشخیص دارند، با این حال یک‌چهارم بیماران در زمان تشخیص بدون علامت هستند. این اختلال در مقایسه با دیس‌فیبرینوژنمی، شدیدتر و با وقایع ترومبوتیک بیشتری همراه است و اغلب بیماران دارای علائم بالینی هستند (77, 1). خونریزی بعد از زایمان و منوراژی در خانم‌های مبتلا که در سنین باروری هستند شایع است. یک‌چهارم زنان مبتلا حداقل یک بار سقط را تجربه می‌کنند. حدود نیمی از این بیماران، عارضه‌های ترومبوتیک شریانی را تجربه می‌کنند. میانگین سنی اولین رخداد ترومبوتیک ۳۰ سالگی است در حالی که میانگین سنی تشخیص هیپودیس‌فیبرینوژنمی ۳۲ سالگی است. در نیمی از بیماران، وقایع ترمبوتیک حتی با درمان کافی با داروهای ضد انعقادی به صورت راجعه رخ می‌دهد (82-77).

اساس مولکولی اختلالات مادرزادی فیبرینوژن

در اختلال مادرزادی فیبرینوژن، موتاسیون‌ها در طول سه ژن FGA، FGB و FGG توزیع شده‌اند. با وجود آنکه بعضی از موتاسیون‌های نقاط داغ[12] شناسایی شده‌اند، اما همچنان واریانت‌های جدید فیبرینوژن گزارش می‌شوند. برای جزئیات بیشتر و مشاهده لیست جامع و به روز جهش‌های عامل[13] اختلالات مادرزادی فیبرینوژن، به مقالات مروری اخیر و بانک‌های اطلاعاتی رایگان مراجعه شود. در شکل ۲-۶ به جهش‌های عامل اختلالات کمّی فیبرینوژن اشاره شده است (87-83,77).

شکل ۲–۶ تعدادی از موتاسیون‌های عامل اختلالات کمی فیبرینوژن

اختلالات کمی فیبرینوژن

در اختلالات کمّی، موتاسیون‌های نول (موتاسیون‌های حذفی بزرگ، موتاسیون‌های تغییر چارچوب، موتاسیون‌های بی‌معنی کوتاه‌کننده پروتئین[14] و موتاسیون‌های اسپلایس سایت) شایع هستند. به طور کلی، این آنومالی‌های مولکولی، سرهم‌بندی، پایداری و یا ترشح فیبرینوژن را تحت تأثیر قرار می‌دهند (90- 88, 84). اگرچه آفیبرینوژنمی و هیپوفیبرینوژنمی به عنوان دو اختلال جدا از هم در نظر گرفته می‌شوند؛ اما در واقع این دو بیماری، تظاهرات فنوتیپی حالت آللی هموزیگوت و هتروزیگوت موتاسیون در فیبرینوژن هستند. آفیبرینوژنمی در اثر موتاسیون‌های هموزیگوت یا هتروزیگوت مرکب ایجاد می‌شود، در حالی که هیپوفیبرینوژنمی به صورت هتروزیگوت رخ می‌دهد. در بیشتر بیماران مبتلا به آفیبرینوژنمی و هیپوفیبرینوژنمی، تکثیر توالی کدکننده و تقاطع‌های اگزون-اینترون ژن‌های FGA, FGB و FGG منجر به شناسایی جهش‌های عامل بیماری می‌شود، اما حذف‌های بزرگ یا حذف‌های عمیق نواحی اینترونی نیاز به بررسی‌های بیشتر دارد (89,91-86, 20). دو موتاسیون شایع در اختلالات کمّی فیبرینوژن شناسایی شده است که هر دوی آنها در FGA قرار دارند. موتاسیون IVS4+1G>T که یک موتاسیون اسپلایس‌سایت است، سبب برش زودرس زنجیره a می‌شود. همچنین حذف 11kb سبب حذف زنجیره Aα می‌شود. یک حالت نادر هیپوفیبرینوژنمی، بیماری ذخیره‌ای فیبرینوژن است که با حضور انکلوزیون‌های فیبرینوژن در شبکه اندوپلاسمی سلول‌های کبدی مشخص می‌شود. ۶ موتاسیون در اگزون ۸ و ۹ ژن FGG به عنوان عامل بیماری ذخیره‌ای فیبرینوژن شناسایی شده‌اند (شکل ۳-۶). در بیماران مبتلا به هیپوفیبرینوژنمی که دارای سابقه خانوادگی بیماری کبدی ایدیوپاتیک هستند، بررسی‌های مولکولی باید با این دو اگزون شروع شود (92,93, 88).

شکل ۳–۶ جهش‌های عامل بیماری ذخیره‌ای فیبرینوژن

منابع:

Neerman-Arbez M, De Moerloose P, Casini A, editors. Laboratory and genetic investigation of mutations accounting for congenital fibrinogen disorders. Seminars in thrombosis and hemostasis; 2016: Thieme Medical Publishers.
Palla R, Peyvandi F, Shapiro ADJB. Rare bleeding disorders: diagnosis and treatment. 2015;125(13):2052-61.
Casini A, De Moerloose P, Neerman-Arbez M, editors. Clinical features and management of congenital fibrinogen deficiencies. Seminars in thrombosis and hemostasis; 2016: Thieme Medical Publishers.
Dorgalaleh A, Alavi SER, Tabibian S, Soori S, Moradi Eh, Bamedi T, et al. Diagnosis, clinical manifestations and management of rare bleeding disorders in Iran. 2017;22(4):224-30.
De Moerloose P, Casini A, Neerman-Arbez M, editors. Congenital fibrinogen disorders: an update. Seminars in thrombosis and hemostasis; 2013: Thieme Medical Publishers.
Menache DJAotNYAoS. Congenital fibrinogen abnormalities. 1983;408(1):121-30.
Casini A, Neerman‐Arbez M, Ariens R, De Moerloose PJJoT, Haemostasis. Dysfibrinogenemia: from molecular anomalies to clinical manifestations and management. 2015;13(6):909-19.
De Moerloose P, Neerman-Arbez MJEoobt. Treatment of congenital fibrinogen disorders. 2008;8(7):979-92.
Molmenti EP, Ziambaras T, Perlmutter DJJoBC. Evidence for an acute phase response in human intestinal epithelial cells. 1993;268(19):14116-24.
Lee SY, Lee KP, Lim JWJT, haemostasis. Identification and biosynthesis of fibrinogen in human uterine cervix carcinoma cells. 1996;75(03):466-70.
Haidaris PJSJB. Induction of fibrinogen biosynthesis and secretion from cultured pulmonary epithelial cells. 1997;89(3):873-82.
Soria J, Soria C, Samama M, Poirot E, Kling CJP-b. Human platelet fibrinogen: a protein different from plasma fibrinogen. 1976;24:15-7.
Francis CW, Nachman RL, Marder VJJT, haemostasis. Plasma and platelet fibrinogen differ in γ chain content. 1984;52(01):084-8.
Söderqvist T, Blombäck BJN. Fibrinogen structure and evolution. 1971;58(1):16-23.
Blombäck BJTr. Fibrinogen structure, activation, polymerization and fibrin gel structure. 1994;75(3):327.
Mosesson MW, editor Fibrinogen structure and fibrin clot assembly. Seminars in thrombosis and hemostasis; 1998: Copyright© 1998 by Thieme Medical Publishers, Inc.
Fish RJ, Neerman-Arbez MJT, haemostasis. Fibrinogen gene regulation. 2012;108(09):419-26.
Henry I, Uzan G, Weil D, Nicolas H, Kaplan J, Marguerie C, et al. The genes coding for A alpha-, B beta-, and gamma-chains of fibrinogen map to 4q2. 1984;36(4):760.
Crabtree GR, Comeau CM, Fowlkes DM, Fornace Jr AJ, Malley JD, Kant JAJJomb. Evolution and structure of the fibrinogen genes: random insertion of introns or selective loss? 1985;185(1):1-19.
Asselta R, Duga S, Tenchini MLJJoT, Haemostasis. The molecular basis of quantitative fibrinogen disorders. 2006;4(10):2115-29.
Macrae FL, Domingues MM, Casini A, Ariens RA, editors. The (Patho) physiology of Fibrinogen γ′. Seminars in thrombosis and hemostasis; 2016: Thieme Medical Publishers.
De Moerloose P, Neerman-Arbez M, editors. Congenital fibrinogen disorders. Seminars in thrombosis and hemostasis; 2009: © Thieme Medical Publishers.
Neerman-Arbez M, Tirefort Y, de Moerloose PJJOCD. Can mutations identified in congenital fibrinogen disorders explain the clinical manifestations? 2010;2(2).
Stanciakova L, Kubisz P, Dobrotova M, Stasko JJEroh. Congenital afibrinogenemia: From etiopathogenesis to challenging clinical management. 2016;9(7):639-48.
Ogata Y, Hepplmann CJ, Charlesworth MC, Madden BJ, Miller MN, Kalli KR, et al. Elevated levels of phosphorylated fibrinogen-α-isoforms and differential expression of other post-translationally modified proteins in the plasma of ovarian cancer patients. 2006;5(12):3318-25.
Parastatidis I, Thomson L, Burke A, Chernysh I, Nagaswami C, Visser J, et al. Fibrinogen β-chain tyrosine nitration is a prothrombotic risk factor. 2008;283(49):33846-53.
Medved L, Weisel J, FIBRINOGEN, THROMBOSIS FXSOTSSCOTISO, Thrombosis HJJo, Haemostasis. Recommendations for nomenclature on fibrinogen and fibrin. 2009;7(2):355-9.
Mosesson MJJoT, Haemostasis. Fibrinogen and fibrin structure and functions. 2005;3(8):1894-904.
Olexa SA, Budzynski AZJPotNAoS. Evidence for four different polymerization sites involved in human fibrin formation. 1980;77(3):1374-8.
Gorkun OV, Veklich YI, Medved’ LV, Henschen AH, Weisel JWJB. Role of the. alpha. C Domains of Fibrin in Clot Formation. 1994;33(22):6986-97.
Li X, Galanakis D, Gabriel DAJJoBC. Transient intermediates in the thrombin activation of fibrinogen evidence for only the desAA species. 1996;271(20):11767-71.
Dorgalaleh A, Rashidpanah J. Blood coagulation factor XIII and factor XIII defciency. Blood Rev. 2016;30(6):461–75.
Muszbek L, Adany R, Mikkola HJCricls. Novel aspects of blood coagulation factor XIII. I. Structure, distribution, activation, and function. 1996;33(5):357-421.
Muszbek L, Yee VC, Hevessy ZJTR. Blood coagulation factor XIII: structure and function. 1999;94(5):271-305.
Dorgalaleh A, Rashidpanah JJBr. Blood coagulation factor XIII and factor XIII deficiency. 2016;30(6):461-75.
Drew AF, Liu H, Davidson JM, Daugherty CC, Degen JL. Wound-healing defects in mice lacking fbrinogen. Blood. 2001;97(12):3691–8.
Clark RA. Fibrin and wound healing. Ann N Y Acad Sci. 2001;936(1):355–67.
Ikeda Y, Handa M, Kawano K, Kamata T, Murata M, Araki Y, et al. The role of von Willebrand factor and fbrinogen in platelet aggregation under varying shear stress. J Clin Investig. 1991;87(4):1234.
Staton CA, Brown NJ, Lewis CE. The role of fbrinogen and related fragments in tumour angiogenesis and metastasis. Expert Opin Biol Ther. 2003;3(7):1105–20.
Rybarczyk BJ, Lawrence SO, Simpson-Haidaris PJ. Matrix-fbrinogen enhances wound closure by increasing both cell proliferation and migration. Blood. 2003;102(12):4035–43.
Suh TT, Holmbäck K, Jensen NJ, Daugherty CC, Small K, Simon DI, et al. Resolution of spontaneous bleeding events but failure of pregnancy in fbrinogen-defcient mice. Genes Dev. 1995;9(16):2020–33.
Cheresh DA, Berliner SA, Vicente V, Ruggeri ZM. Recognition of distinct adhesive sites on fbrinogen by related integrins on platelets and endothelial cells. Cell. 1989;58(5):945–53.
Peyvandi F. Epidemiology and treatment of congenital fbrinogen defciency. Thromb Res. 2012;130:S7–S11.
43. El Boussaadni Y, Benajiba N, El Ouali A, Amrani R, Rkain M. Congenital afbrinogenemia: a case report. Archives de pediatrie: organe offciel de la Societe francaise de. Pediatrie. 2015;22(1):50–2.
Peyvandi F, Palla R, Menegatti M, Siboni S, Halimeh S, Faeser B, et al. Coagulation factor activity and clinical bleeding severity in rare bleeding disorders: results from the European Network of Rare Bleeding Disorders. J Thromb Haemost. 2012;10(4):615–21.
45. Peyvandi F, Di Michele D, Bolton-Maggs P, Lee C, Tripodi A, Srivastava A. Classifcation of rare bleeding disorders (RBDs) based on the association between coagulant factor activity and clinical bleeding severity. J Thromb Haemost. 2012;10(9):1938–43.
46. Lebreton A, Casini A. Diagnosis of congenital fbrinogen disorders. Ann Biol Clin. 2016;74:405–12.
47. Cunningham MT, Brandt JT, Laposata M, Olson JD. Laboratory diagnosis of dysfbrinogenemia. Arch Pathol Lab Med. 2002;126(4):499–505.
48. Miesbach W, Schenk J, Alesci S, Lindhoff-Last E. Comparison of the fbrinogen Clauss assay and the fbrinogen PT derived method in patients with dysfbrinogenemia. Thromb Res. 2010;126(6):e428–e33.
Al-Mondhiry H, Ehmann WC. Congenital afbrinogenemia. Am J Hematol. 1994;46(4):343–7.
Henselmans J, Meijer K, Haaxma R, Hew J, van Der Meer J. Recurrent spontaneous intracerebral hemorrhage in a congenitally afbrinogenemic patient. Stroke. 1999;30(11):2479–82.
Taslimi R, Golshani K. Thrombotic and hemorrhagic presentation of congenital hypo/afbrinogenemia. Am J Emerg Med. 2011;29(5):573.e3–5.
52. Paolini R, Sartori MT, Fiorin F, Gorinati M, Boeri G, Girolami A. Perinatal intracranial hemorrhage as frst manifestation of congenital hypofbrinogenemia. Clin Appl Thromb Hemost. 1996;2(1):60–3.
Fettah A, Gökçebay DG, Çulha V, Yaralı N, Tunç B, Özbek N. A rare complication of congenital afbrinogenemia: bone cysts. Turk J Haematol. 2017;34(2):183. 54. Ehmann WC, Al-Mondhiry H. Congenital afbrinogenemia and splenic rupture. Am J Med. 1994;96(1):92–4.
Dorgalaleh A, Naderi M, Shamsizadeh M. Morbidity and mortality in a large number of Iranian patients with severe congenital factor XIII defciency. Ann Hematol. 2016;95(3):451–5.
Trehan A, Fergusson I. Congenital afbrinogenaemia and successful pregnancy outcome. Case report. Br J Obstet Gynaecol. 1991;98(7):722–4.
57. Zdziarska J, Undas A, Basa J, Iwaniec T, Skotnicki AB, De Moerloose P, et al. Severe bleeding and miscarriages in a hypofbrinogenemic woman heterozygous for the γAla82Gly mutation. Blood Coagul Fibrinolysis. 2009;20(5):374–6.
Santoro C, Massaro F, Venosi S, Capria S, Baldacci E, Foà R, Mazzucconi MG. Severe thrombotic complications in congenital afbrinogenemia: a pathophysiological and management dilemma. Semin Thromb Hemost. 2016;42(5):577–82.
Rottenstreich A, Lask A, Schliamser L, Zivelin A, Seligsohn U, Kalish Y. Thromboembolic events in patients with severe inherited fbrinogen defciency. J Thromb Thrombolysis. 2016;42(2):261–6.
Sartori MT, Milan M, de Bon E, Fadin M, Pesavento R, Zanon E. Thrombosis of abdominal aorta in congenital afbrinogenemia: case report and review of literature. Haemophilia. 2015;21(1):88–94.
Frenkel E, Duksin C, Herman A, Sherman DJ. Congenital hypofbrinogenemia in pregnancy: report of two cases and review of the literature. Obstet Gynecol Surv. 2004;59(11):775–9.
Awasthy N, Aggarwal K, Gupta H, Saluja S. Congenital hypofbrinogenemia. Indian Pediatr. 2004;41(2):185–6.
63. Hasselback R, Marion RB, Thomas J. Congenital hypofbrinogenemia in fve members of a family. Can Med Assoc J. 1963;88(1):19.
64. Bay A, Coskun E, Leblebisatan G, Sivasli E. Epidural hematoma and cephalohematoma with congenital hypofbrinogenemia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012;23(3):229–31.
Rubbia-Brandt L, Neerman-Arbez M, Rougemont A-L, Malé P-J, Spahr L. Fibrinogen gamma375 arg→ trp mutation (fbrinogen aguadilla) causes hereditary hypofbrinogenemia, hepatic endoplasmic reticulum storage disease and cirrhosis. Am J Surg Pathol. 2006;30(7):906–11.
Wehinger H, Klinge O, Alexandrakis E, Schürmann J, Witt J, Seydewitz H. Hereditary hypofbrinogenemia with fbrinogen storage in the liver. Eur J Pediatr. 1983;141(2):109–12.
Pfeifer U, Ormanns W, Klinge O. Hepatocellular fbrinogen storage in familial hypofbrinogenemia. Virchows Arch B. 1981;36(1):247–55.
68. Casini A, Sokollik C, Lukowski S, Lurz E, Rieubland C, Moerloose P, et al. Hypofbrinogenemia and liver disease: a new case of Aguadilla fbrinogen and review of the literature. Haemophilia. 2015;21(6):820–7.
Asselta R, Robusto M, Braidotti P, Peyvandi F, Nastasio S, D’antiga L, et al. Hepatic fbrinogen storage disease: identifcation of two novel mutations (p. Asp316Asn, fbrinogen Pisa and p. Gly366Ser, fbrinogen Beograd) impacting on the fbrinogen γ-module. J Thromb Haemost. 2015;13(8):1459–67.
Puls F, Goldschmidt I, Bantel H, Agne C, Bröcker V, Dämmrich M, et al. Autophagyenhancing drug carbamazepine diminishes hepatocellular death in fbrinogen storage disease. J Hepatol. 2013;59(3):626–30.
Casini A, Duval C, Pan X, Tintillier V, Biron-Andreani C, Ariëns R. Fibrin clot structure in patients with congenital dysfbrinogenaemia. Thromb Res. 2016;137:189–95.
Casini A, Blondon M, Lebreton A, Koegel J, Tintillier V, de Maistre E, et al. Natural history of patients with congenital dysfbrinogenemia. Blood. 2015;125(3):553–61.
Miesbach W, Galanakis D, Scharrer I. Treatment of patients with dysfbrinogenemia and a history of abortions during pregnancy. Blood Coagul Fibrinolysis. 2009;20(5):366–70.
Miesbach W, Scharrer I, Henschen A, Neerman-Arbez M, Spitzer S, Galanakis D. Inherited dysfbrinogenemia: clinical phenotypes associated with fve different fbrinogen structure defects. Blood Coagul Fibrinolysis. 2010;21(1):35–40.
Hayes T. Dysfbrinogenemia and thrombosis. Arch Pathol Lab Med. 2002;126(11):1387–90.
Rowczenio D, Stensland M, de Souza GA, Strøm EH, Gilbertson JA, Taylor G, et al. Renal amyloidosis associated with fve novel variants in the fbrinogen A alpha chain protein. Kidney Int Rep. 2017;2:461–9.
Casini A, Brungs T, Lavenu-Bombled C, Vilar R, Neerman-Arbez M, Moerloose P. Genetics, diagnosis and clinical features of congenital hypodysfbrinogenemia: a systematic literature review and report of a novel mutation. J Thromb Haemost. 2017;15(5):876–88.
Deering SH, Landy HJ, Tchabo N, Kessler C. Hypodysfbrinogenemia during pregnancy, labor, and delivery. Obstet Gynecol. 2003;101(5, Part 2):1092–4.
Cheah CY, Brennan SO, Kennedy H, Januszewicz EH, Maxwell E, Burbury K. Fibrinogen Melbourne: a novel congenital hypodysfbrinogenemia caused by γ326Cys-Phe in the fbrinogen γ chain, presenting as massive splanchnic venous thrombosis. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012;23(6):563–5.
Ebert RF, Bell WR. Fibrinogen Baltimore II: congenital hypodysfbrinogenemia with delayed release of fbrinopeptide B and decreased rate of fbrinogen synthesis. Proc Natl Acad Sci. 1983;80(23):7318–22.
Lefebvre P, Velasco PT, Dear A, Lounes KC, Lord ST, Brennan SO, et al. Severe hypodysfbrinogenemia in compound eterozygotes of the fbrinogen AαIVS4+ 1G> T mutation and an AαGln328 truncation (fbrinogen Keokuk). Blood. 2004;103(7):2571–6.
82. Jayo A, Arnold E, González-Manchón C, Green D, Lord ST. Hypodysfbrinogenemia causing mild bleeding and thrombotic complications in a compound heterozygote of AαIVS4+ 1G> T mutation and Aα4841delC truncation (AαPerth). Thromb Haemost. 2009;101(4):770.
Duga S, Asselta R, Santagostino E, Zeinali S, Simonic T, Malcovati M, et al. Missense mutations in the human β fbrinogen gene cause congenital afbrinogenemia by impairing fbrinogen secretion. Blood. 2000;95(4):1336–41. 84. Neerman-Arbez M, De Moerloose P, Bridel C, Honsberger A, Schönbörner A, Rossier C, et al. Mutations in the fbrinogen Aα gene account for the majority of cases of congenital afbrinogenemia. Blood. 2000;96(1):149–52.
Neerman-Arbez M. The molecular basis of inherited afbrinogenaemia. Thromb Haemost. 2001;86(1):154–63.
86. Uzan G, Courtois G, Besmond C, Frain M, Sala-Trepat J, Kahn A, et al. Analysis of fbrinogen genes in patients with congenital afbrinogenemia. Biochem Biophys Res Commun. 1984;120(2):376–83.
Neerman-Arbez M, De Moerloose P. Mutations in the fbrinogen gene cluster accounting for congenital afbrinogenemia: an update and report of 10 novel mutations. Hum Mutat. 2007;28(6):540.
Brennan SO, Fellowes AP, George PM. Molecular mechanisms of hypo-and afbrinogenemia. Ann N Y Acad Sci. 2001;936(1):91–100.
89. Neerman-Arbez M, De Moerloose P, Honsberger A, Parlier G, Arnuti B, Biron C, et al. Molecular analysis of the fbrinogen gene cluster in 16 patients with congenital afbrinogenemia: novel truncating mutations in the FGA and FGG genes. Hum Genet. 2001;108(3):237–40.
Neerman-Arbez M, Vu D, Abu-Libdeh B, Bouchardy I, Morris MA. Prenatal diagnosis for congenital afbrinogenemia caused by a novel nonsense mutation in the FGB gene in a Palestinian family. Blood. 2003;101(9):3492–4.
Asselta R, Spena S, Duga S, Peyvandi F, Malcovati M, Mannucci PM, et al. Analysis of Iranian patients allowed the identifcation of the frst truncating mutation in the fbrinogen Bbeta-chain gene causing afbrinogenemia. Haematologica. 2002;87(8):855–9.
92. Brennan SO, Davis RL, Conard K, Savo A, Furuya KN. Novel fbrinogen mutation γ314Thr→ Pro (fbrinogen AI duPont) associated with hepatic fbrinogen storage disease and hypofbrinogenaemia. Liver Int. 2010;30(10):1541–7.
Lee MJ, Venick R, Bhuta S, Li X, Wang HL. Hepatic fbrinogen storage disease in a patient with hypofbrinogenemia: report of a case with a missense mutation of the FGA gene. Semin Liver Dis. 2015;35:439–43.
Asselta R, Platè M, Robusto M, Borhany M, Guella I, Soldà G, et al. Clinical and molecular characterisation of 21 patients affected by quantitative fbrinogen defciency. Thromb Haemost. 2015;113(3):567–76.
Sumitha E, Jayandharan G, Arora N, Abraham A, David S, Devi G, et al. Molecular basis of quantitative fbrinogen disorders in 27 patients from India. Haemophilia. 2013;19(4):611–8.
Koopman J, Haverkate F, Grimbergen J, Egbring R, Lord S. Fibrinogen Marburg: a homozygous case of dysfbrinogenemia, lacking amino acids A alpha 461-610 (Lys 461 AAA–> stop TAA). Blood. 1992;80(8):1972–9.
Vu D, Neerman-Arbez M. Molecular mechanisms accounting for fbrinogen defciency: from large deletions to intracellular retention of misfolded proteins. J Thromb Haemost. 2007;5(s1):125–31.
Zhou J, Ding Q, Chen Y, Ouyang Q, Jiang L, Dai J, et al. Clinical features and molecular basis of 102 Chinese patients with congenital dysfbrinogenemia. Blood Cell Mol Dis. 2015;55(4):308–15.
Hill M, Dolan G. Diagnosis, clinical features and molecular assessment of the dysfbrinogenaemias. Haemophilia. 2008;14(5):889–97.
100. Verhovsek M, Moffat KA, Hayward CP. Laboratory testing for fbrinogen abnormalities. Am J Hematol. 2008;83(12):928–31.
101. Sadeghian MH, Keramati MR, Badiei Z, Ravarian M, Ayatollahi H, Rafatpanah H, et al. Alloimmunization among transfusion-dependent thalassemia patients. Asian J Transfus Sci. 2009;3(2):95.
Ridgway HJ, Brennan SO, Faed JM, George PM. Fibrinogen Otago: a major α chain truncation associated with severe hypofbrinogenaemia and recurrent miscarriage. Br J Haematol. 1997;98(3):632–9.
Martinez J, Holburn R, Shapiro S, Erslev A. Fibrinogen Philadelphia. A hereditary hypodysfbrinogenemia characterized by fbrinogen hypercatabolism. J Clin Investig. 1974;53(2):600.
Mukai S, Nagata K, Ikeda M, Arai S, Sugano M, Honda T, et al. Genetic analyses of novel compound heterozygous hypodysfbrinogenemia, Tsukuba I: FGG c. 1129+ 62_65 del AATA and FGG c. 1299+ 4 del A. Thromb Res. 2016;148:111–7.
105. Harr JN, Moore EE, Ghasabyan A, Chin TL, Sauaia A, Banerjee A, et al. Functional fbrinogen assay indicates that fbrinogen is critical in correcting abnormal clot strength following trauma. Shock. 2013;39(1):45.
Mackie I, Lawrie A, Kitchen S, Gaffney P, Howarth D, Lowe G, et al. A performance evaluation of commercial fbrinogen reference preparations and assays for Clauss and PT-derived fbrinogen. Thromb Haemost. 2002;87(6):997–1005.
Mackie IJ, Kitchen S, Machin SJ, Lowe G. Guidelines on fbrinogen assays. Br J Haematol. 2003;121(3):396–404.
Exner T, Burridge J, Power P, Rickard KA. An evaluation of currently available methods for plasma fbrinogen. Am J Clin Pathol. 1979;71(5):521–7.
Desvignes P, Bonnet P. Direct determination of plasma fbrinogen levels by heat precipitation. A comparison of the technique against thrombin clottable fbrinogen with spectrophotometry and radial immuno-diffusion. Clin Chim Acta. 1981;110(1):9–17.
110. Besser MW, MacDonald SG. Acquired hypofbrinogenemia: current perspectives. J Blood Med. 2016;7:217.
Casini A, de Moerloose P. Can the phenotype of inherited fbrinogen disorders be predicted? Haemophilia. 2016;22(5):667–75.
Shapiro SE, Phillips E, Manning RA, Morse CV, Murden SL, Laffan MA, et al. Clinical phenotype, laboratory features and genotype of 35 patients with heritable dysfbrinogenaemia. Br J Haematol. 2013;160(2):220–7.
Godal H, Brosstad F, Kierulf P. Three new cases of an inborn qualitative fbrinogen defect (Fibrinogen Oslo II). Eur J Haematol. 1978;20(1):57–62.
Acharya S, Coughlin A, Dimichele DM. Rare Bleeding Disorder Registry: defciencies of factors II, V, VII, X, XIII, fbrinogen and dysfbrinogenemias. J Thromb Haemost. 2004;2(2):248–56.
Casini A, de Moerloose P, Congenital Fibrinogen Disorders Group. Management of congenital quantitative fbrinogen disorders: a Delphi consensus. Haemophilia. 2016;22(6):898–905.
Mumford AD, Ackroyd S, Alikhan R, Bowles L, Chowdary P, Grainger J, et al. Guideline for the diagnosis and management of the rare coagulation disorders. Br J Haematol. 2014;167(3):304–26.
Bolton-Maggs PH, Perry DJ, Chalmers EA, Parapia LA, Wilde JT, Williams MD, Collins PW, Kitchen S, Dolan G, Mumford AD. The rare coagulation disorders – review with guidelines for management from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation. Haemophilia. 2004;10(5):593–628.