دکتر میرنژاد
ویژگی‌های بتالاکتامازهای وسیع‌الطیف (ESBL) :
ESBL های کلاسیک از خانواده آنزیمهای کد شونده توسط پلاسمید، TEM ، SHV و OXA می‌باشند که در سراسر جهان گسترش یافته‌اند. در کنار این خانواده‌های مهم آنزیمهای بتالاکتامازها در سالهای اخیر، انتشار انفجاری در ESBL های غیر TEM، غیر SHV، غیر OXA، برای مثال خانواده‌های آنزیمی چون NDM و KPC در سرتاسر دنیا رخ داده است.
حساسیت ESBL ها در مقابل آنتیبیوتیکها :
ESBL ها از آنزیمهای والد خود، با جانشینی ۱ تا ۷ آمینو اسید تفاوت دارند که این جانشینی شکل خاص ناحیه فعال این آنزیمها را تغییر می‌دهد. موتاسیون حاصله با وسیع‌تر نمودن ناحیه فعال، فضای کافی برای واکنش متقابل آنزیم با بتالاکتام‌های حاوی توده زنجیری جانبی اکسی ایمینو را ایجاد می‌کند، در نتیجه ESBL ها برخلاف آنزیمهای والد خودشان که تنها بطور ضعیفی، بتالاکتام‌های طیف گسترده را به عنوان سوبسترای خود تشخیص می‌دهند، توانایی هیدرولیز آنتیبیوتیکهای بتالاکتام حاوی گروه اکسی ایمینو (سفتازیدیم، سفوتاکسیم، سفتریاکسون، سفوروکسیم و آزترئونام) را در حدی حداقل بیش از ۱۰% از آنچه که برای بنزیل پنیسیلینها مشاهده شده را دارند. با وجود این، جانشینی در موقعیت مختلف آمینواسیدی به ESBL ها اجازه نمی‌دهد که ضرورتا سوبستراهای یکسان را هیدرولیز نمایند. اگرچه اغلب موتاسیونهای تیپ ESBL در مقایسه با آنزیمهای والد فعالیت بتالاکتامازی کلی را کاهش می‌دهد؛ سویه‌هایی با آنزیم ESBL به طور پایداری به آمینو پنیسیلینها (آمپی‌سیلین‌ها یا آموکسی‌سیلین‌ها)، کربوکسی پنیسیلینها (کاربنی‌سیلین و تیکارسیلین‌ها) و یوریدو پنیسیلینها (پیپراسیلین و مزلوسیلین ها) مقاوم هستند و در مقابل پنیسیلینها این سویه‌ها تنها در آزمایشگاه در برابر Temocillin حساس هستند. خوشبختانه به جزء چند استثناء در مقابل سفامایسین‌ها (برای مثال سفوکسیتین و سفوتتان) وکارباپنم‌ها (ایمی‌پنم، مروپنم و ارتاپنم ) ESBL ها فعال نیستند. در حالی که گزارش شده است که ارگانیسمهای تولید کننده‌ی ESBL ها می‌توانند به سبب تغییرات در غشاء خارجی ( برای مثال،کاهش تعداد پروتئین‌های پورین ) نسبت به سفامایسین‌ها مقاوم گردند.
فاکتورهایی که بر بیان بتالاکتامازها اثر می‌گذارند:
کافی نبودن تنوع آنزیمها در باکتریها، پیچیدگی زیادی را بوجود آورده، چرا که بیان مقاومت توسط فاکتورهای بیشتری تاثیر می‌پذیرد و همان آنزیمها ممکن است فنوتیپ‌های مقاومتی مختلفی را بیان نمایند که به میزبان باکتریایی و شرایط آزمایش بستگی دارد.
در تعدادی از ارگانیسم‌ها مخصوصا سودوموناس آئروژینوزا یک سیستم فعال efflux می‌تواند انباشتگی آنتی‌بیوتیکی درون سلولی خود را کاهش دهد و به آنزیمها اجازه دهد که ظرفیت هیدرولیتکی محدودی داشته باشند تا بتوانند دارو را قبل از اینکه به هدف خود برسد غیر فعال کنند (شکل۱).
در بقیه ارگانیسم‌ها این اثر با کاهش بیان پورین‌های غشایی خارجی به دست می‌آید که محتاج جذب بتالاکتامها است (شکل ۲). در کلبسیلا پنومونیه کاهش بیان پورین‌های غشای خارجی اغلب همراه با تولید ESBL ها است که ممکن است به ESBL ها اجازه دهد که مقاومت به سفی‌پیم را بیان کنند یا به بتالاکتامازهای AmpC اجازه دهد که مقاومت به ایمی‌پنم را بیان نمایند.
شکل۱: نمائی از چگونگی عملکرد مکانیسم افلوکس پمپ( Efflux pump ) در ایجاد مقاومت داروئی
شکل ۲: مقاومت به آنتی‌بیوتیک در اثر تغییر در پورین‌ها
ریسک فاکتورهای کسب آنزیمهای بتالاکتاماز وسیع‌الطیف :
فاکتورهای خطر برای عفونتهای القایی توسط ارگانیسمهای مولدESBL با فاکتورهای خطر دخیل در عفونتهای بیمارستانی کمی متفاوت می‌باشد. چندین مطالعه Case-control در مورد فاکتورهای خطر کلونیزه شدن ارگانیسمهای تولید کننده ESBL دخیل در عفونت در بیماران بستری در بیمارستان انجام شده است و دخالت چندین فاکتور مختلف در انتخاب و پخش سویه‌های مولد ESBL روشن شده است. ریسک فاکتورهای گزارش شده شامل استفاده از کاتترهای داخلی عروقی، جراحی داخل شکمی اورژانسی، گاستروکتومی و یا ژژونوستومی، کلونیزه شدن در دستگاه معده‌ای – روده‌ای، همودیالیز، طول دوره اقامت در بیمارستان و یا در بخش مراقبت های ویژه، سابقه مصرف آنتی‌بیوتیک (از جمله سفالوسپورین‌های نسل سوم)، سابقه اقامت در مراکز نگهداری افراد، وخامت بیماری، وجود کاتترهای ادراری و استفاده از ونتیلاتور می‌باشند. در کل، این مساله مورد توافق همه واقع شده است که برخی از سفالوسپورینها القاء کنندگان قوی برای شیوع ESBL در بیمارستان‌ها و مراکز درمانی خاص مراقبت‌های طولانی مدت می‌باشند. از میان این آنتیبیوتیکها، سفتازیدیم جزو قویترین القاء کننده‌ها گزارش شده است، لذا برای محدود کردن توسعه سویه‌های بیمارستانی تولید کننده ESBL مصرف این آنتی بیوتیک باید محدود گردد.
فاکتورهای دیگری نیز در توسعه مقاومت شرکت دارند عبارتند از:
- a) انتقال ژن‌های مقاومت میان باکتریها که سویه‌های حساس را به شکل مقاوم تبدیل می‌کنند.
- b) دوز و نوع آنتی‌بیوتیک که سبب فشار انتخابی در سویه‌های خاصی از باکتریها می‌گردد.
- c) مدیریت و بکارگیری روش اجباری بهداشت و دستورات ضد اپیدمی در بدو ورود بیمار به بیمارستان جهت کنترل و آنالیز بیماریهای حاد ناشی از باکتریهای مقاوم (ارگانیسم های مولدESBL) ضروری می‌باشد. این پاتوژنها طبیعت مقاومت به چند را دارند، لذا پیشگیری و مراقبت از اهمیت خاصی برخوردار هستند.
ریسک فاکتورهای کسب عفونت با ارگانیسم های مولدESBL در بیماران غیر بستری شامل ابتلا به دیابت، سابقه بستری در بیمارستان، سابقه استفاده از سفالوسپورینها، پنیسیلینها، فلوروکینولون‌ها، عفونت عودکننده دستگاه ادراری، سن بالای ۶۰ سال و جنسیت مذکر می‌باشند.
درمان عفونتهای ایجاد شده توسط سویه‌های مولد ESBL :
ارگانیسمهای مولد ESBL مدام در حساسیت خود به انواع اکسی ایمینو بتالاکتامها متغیر می‌باشند و علیرغم مقاومت به بعضی آنتیبیوتیکها ممکن است به بقیه حساس باشند. در آزمایشگاه ارگانیسمهای مولد ESBLهای تیپ TEM و SHV به سفی‌پیم و پیپراسیلین – تازوباکتام حساس هستند، اما با تلقیح هر دو دارو میزان حساسیت بدانها کاهش می‌یابد. به عنوان مثال میزان تلقیح از ۱۰۵ به ۱۰۷ ارگانیسم افزایش می‌یابد.
ارگانیسم های مولد ESBL های تیپ CTX-M و OXA در آزمایشگاه با وجود مصرف مقدار استانداردی از تلقیح به سفی‌پیم مقاومند.
ارگانیسمهایی هم که فقط مولد ESBL هستند در آزمایشگاه به سفامایسین‌ها و کارباپنمها حساس هستند و در صورت تلقیح به این‌ها اثرات کمی را نشان می‌دهند.
سویه‌های مولد ESBL تیپ AmpC به اکسی ایمینو بتالاکتامها و سفامایسین‌ها مقاوم هستند و به کارباپنمها حساس هستند.
سویه‌های مولد ESBL های کارباپنمازی تیپ KPC به آزترونام حساسند.
ارگانیسمهای مولد متالوبتالاکتاماز تیپ NDM به کلستین و به میزان کمتر به تایگلیسین حساس هستند.
از طرفی هم مقاومت به آنتیبیوتیکهای غیر بتالاکتامی در سویه‌هایی که مولد آنزیمهای بتالاکتامازی هستند نیز شایع می‌باشد پس باید تست حساسیت مستقیم برای درمان صورت بگیرد. مقاومت نسبت به فلوروکینولون‌ها و آمینوگلیکوزیدها نیز بالا می‌باشد.
اغلب گزارشات حاکی از آن است که آنتیبیوتیکهای مخصوصی که به صورت ترکیبی با هم تجویز می‌گردند در درمان موثر می‌باشند. به عنوان مثال به منظور درمان عفونتهایی که مسبب آن، گونه‌های اشریشیا کلی و کلبسیلای مولدESBL می‌باشند ایمی‌پنم و مروپنم بیشترین کاربرد را دارند و سفی‌پیم و پیپراسیلین – تازوباکتام کمتر موفقیت آمیز می‌باشند. سفتریاکسون، سفتازیدیم و سفوتاکسیم نیز دیگر کاربرد ندارد با اینکه در آزمایشگاه هنوز باکتریها بدانها حساس می‌باشند.
گزارشاتی هم حاکی از آن است که استفاده از سفامایسین در نتیجه‌ی فقدان پورین با شکست روبرو شده است. بعضی از بیماران به درمان با آمینوگلیکوزیدها یا کینولونها جواب می‌دهند، اما در مقایسه ای که اخیرا صورت گرفته است در کلبسیلا پنومونیه‌های مولد ESBL که مسبب باکتریمی می‌شوند ایمی‌پنم نسبت به سیپروفلوکساسین بهتر اثر می‌گذارد.
مطالعات اندکی پیرامون یافتن طرح درمانی مناسب برای عفونتهای ایجاد شده توسط سویه‌های سودوموناس آئروژینوزا مولد ESBL انجام شده است که نتیجه‌ی آنها تجویز ترکیبی بتالاکتامها همراه کینولونها یا آمینوگلیکوزیدها می‌باشد.
اطلاعاتی که در دسترس است نشان دهنده‌ی نگرانی‌های بالا مرتبط با درمان عفونتهایی است که مسبب آن کلبسیلا پنومونیه‌ی مولد ESBL های تیپ AmpC می‌باشد و نشان دهنده‌ی آن است که کارباپنمها نسبت به سفالوسپورینها بهتر اثر می‌گذارند.
اطلاعات پیرامون درمان عفونتهای ایجادی توسط سویه‌های مولد کارباپنمایی نیز محدود می‌باشد، اگر چه این آنزیمها در هیدرولیز آزترونام با شکست روبرو شوند، اما تعدادی از ایزوله‌های کلینیکی به آزترئونام، احتمالا به علت فقدان پورین مقاوم می‌باشند، پس استفاده‌ی خودسرانه و افراطی آنتیبیوتیکها بایستی محدود گردد.