بتالاکتامازهای وسیع‌الطیف (Extended-Spectrum Beta Lactamases

بتالاکتامازهاي وسيع‌الطيف (Extended-Spectrum Beta Lactamases

بتالاکتامازهای وسیع‌الطیف (Extended-Spectrum Beta Lactamases

دکتر میرنژاد

بنابر تعریف ESBLها به جز تعداد اندکی که در زیرگروه‌های ۲be و۲d  قرار می‌گیرند، بتالاکتامازهای دسته‌ی مولکولیA  هستند که حاوی خصوصیات زیر می‌باشند:

۱- قادر به هیدرولیز اکسی ایمینوسفالوسپورین‌ها (سفوتاکسیم، سفتازیدیم و سفتریاکسون) هستند. میزان هیدرولیز آنها در حدی برابر با هیدرولیز بنزیل پنی‌سیلین‌ها و یا ۱۰% بیش از آنها می‌باشد.

۲- یک ناحیه فعال سرینی دارند.

۳- عموماً به وسیله‌ی مهار کنندگان بتالاکتاماز چون کلاولانیک اسید، سولباکتام و یا تازوباکتام مهار می‌گردند.

ESBLها غالباً به وسیله‌ی پلاسمیدهای بزرگ (تا kb100 و حتی بیشتر) کد می‌شوند که قابل انتقال از یک سویه به سویه دیگر و یا مابین گونه‌های باکتریایی می‌باشند. باکتری‌های تولیدکنندهESBL  نسبت به ۷ متوکسی سفالوسپورین‌ها (سفامایسین‌ها) و کارباپنم‌ها (ایمی‌پنم، مروپنم و ارتاپنم) حساس باقی می‌مانند. اغلب این باکتری‌ها مقاومت به آنتی‌بیوتیک‌های دیگر را نشان می‌دهند که یک بحران در امر درمان را به وجود می‌آورند.

از زمانی که آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتامی به منظور استفاده‌های پزشکی به کار می‌روند بتالاکتامازها نیز همراه آنها پدیدار شده‌اند و شیوع آنها در ارگانیسم‌ها اخیراً افزایش یافته است، به طوری که در برخی باکتری‌ها که شایع نبودند مثلاً در استافیلوکوکوس اورئوس و حتی به پاتوژن‌های دیگری که قبلاً فاقد بتالاکتاماز‌ها بوده‌اند همچون هموفیلوس آنفلونزا و نایسریا گونوره‌آ نیز گسترش یافته است.

 

انواع ESBLها:

بتالاکتامازهای تیپ TEM (کلاس Aی آمبلر):

این آنزیم‌ها به زیرگروه‌های۲b ،۲be ،۲br  و ۲ber تعلق دارند و تعداد آنها ۱۷۲ تا می‌باشد و اولین بار این آنزیم‌ها در اشریشیا کلی جدا شده از کشت خون یک بیمار یونانی به نام Temoniera گزارش گردید و چند سال پس از آن بتالاکتامازهای TEM-1 در سرتاسر جهان گسترش یافت و امروزه معمول‌ترین مکانیسم مقاومت باسیل‌های گرم منفی در برابر آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام را به خود اختصاص می‌دهند. جانشینی آمینواسیدی در مکان‌های زیادی در آزمایشگاه می‌تواند بتالاکتامازهای TEM-1 را بدون از دست دادن فعالیت ایجاد کند که آنها مسئول ایجاد تغییرات فنوتیپی ESBL در جایگاه فعال آنزیمی هستند که امکان دسترسی به اکسی ایمینوها را فراهم می‌کنند. ریشه‌های جایگاه فعال به سوبسترای بتالاکتام، حساسیت به آنزیم‌های مهارکننده‌ی بتالاکتامازی هم چون کلاولانیک اسید را افزایش می‌دهد. TEM-10، TEM-12 و TEM-26 در آمریکای شمالی و جنوبی شایع می‌باشند.

 

بتالاکتامازهایTEM  مقاوم به مهار کننده‌ها (Inhibitor-resistant TEM (IRT)):

برای جلوگیری از بروز مقاومت در ارتباط بــــــا بتالاکتامازهای کلاس A نسبت به پنی‌سیلین‌ها، تکامل مهار کنندگان بتالاکتاماز نظیرکلاولانیک اسید، سولباکتام و تازوباکتام به عنوان یک استراتژی مطرح شده بود. این بتالاکتام‌ها خود به تنهایی فعالیت ضد باکتریال ضعیفی دارند، ولی به طور کووالانت به سایت فعال بتالاکتامازهای کلاس A باند شده و آنها را مهار می‌کنند، لذا مهار کنندگان بتالاکتاماز در ترکیب با پنی‌سیلین‌ها در مقابل باکتری‌های مقاوم به پنی‌سیلین فعال می‌باشند. در واقع، زمانی که مهار کنندگان بتالاکتاماز جهت مصارف بالینی معرفی شدند مقاومتی نسبت بدین عوامل وجود نداشت.

مهار کنندگان بتالاکتاماز فعالیت‌های پنی‌سیلین‌ها، یوریدو و کربوکسی را در مقابل بتالاکتامازهای گروه ۲b  و ۲beی Bush بدان‌ها باز می‌گردانند. تاکنون ۲۷ نوع IRT از نمونه‌های بالینی ایزوله و شناسائی شده‌اند.

 

بتالاکتامازهای تیپ SHV (کلاس Aی آمبلر):

این آنزیم‌ها به زیرگروه‌های۲b، ۲be و ۲br تعلق دارند. ESBLهای تیپ SHV و TEM در اطراف جایگاه فعال خود یک یا بیشتر جانشین آمینواسیدی دارند. پیش‌ساز دسته‌ی آنزیم‌هایSHV و SHV-1 عموماً در کلبسیلا پنومونیه یافت شده و در ۶۸% اسیدآمینه‌هایش با TEM-1 مشترک می‌باشد و از نظر ساختاری شباهت کلی به هم دارند. ممکن است ژن بتالاکتاماز SHV-1 به عنوان یک ژن کروموزومی در کلبسیلا ظاهر شده و بعد با پلاسمید ادغام شده باشد که از آن طریق در گونه‌های دیگر انتروباکتریاسه پخش شده است. SHV-1 مقاومت به پنی‌سیلین‌های وسیع‌الطیف مثل آمپی‌سیلین، تیکارسیلین و پیپراسیلین را ایجاد می‌نماید، در حالی که نسبت به اکسی ایمینوسفالوسپورین‌ها این مقاومت را ایجاد نمی‌کند. ESBLهای تیپ SHV اخیراً در مطالعات ایزوله‌های کلینیکی مقاوم در اروپا و آمریکا غالب شده‌اند. تاکنون بیش از۱۲۷ آنزیمESBL  تیپSHV  گزارش شده است کهSHV-5  و SHV-12 در میان اعضای این خانواده بیشتر شایع هستند.

بتالاکتامازهای تیپCTX-M  (کلاس Aی آمبلر):

این آنزیم‌ها به زیرگروه ۲be در طبقه بندی بوش تعلق دارند و شامل ۹۰ آنزیم هستند، وسیع‌الطیف‌ترین آنزیم‌ها محسوب می‌شوند و از سال ۱۹۹۵ به بعد میزان انتشار آنها در میان باکتری‌ها و در اغلب قسمت‌های دنیا به طور قابل ملاحظه‌ای افزایش یافته است، به طوریکه امروزه شایع‌ترین گروه ESBLها به خانواده‌یTEM  وSHV  تعلق ندارند، بلکه به CTX-M تعلق دارد که فعالیت بیشتری بر علیه سفوتاکسیم نسبت به سفتازیدیم دارند. در سال ۱۹۸۶ در ژاپن Mastumoto یک ESBL غیر TEM و غیر SHV را از یک سویه اشریشیا کلی مقاوم به سفوتاکسیم جدا شده از فلور مدفوعی یک سگ آزمایشگاهی شناسائی نمود که این آنزیم تحت عنوان FEC-1 معرفی شد. این سگ برای مطالعات فارماکوکنیتیکی آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام مورد استفاده قرار می‌گرفت. در ابتدای سال ۱۹۸۹ همکاران Bauernfeind در آلمان یک اشریشیا کلی مقاوم به سفوتاکسیم را گزارش نمودند که آنزیم ESBL غیر TEM و غیر SHV را تولید می‌کرد و به دلیل فعالیت هیدرولیتیک آن در مقابل سفوتاکسیم، این آنزیم را CTX-M-1 معرفی نمود.

در همان زمان یک انتشار انفجاری از سویه‌های سالمونلای مقاوم به سفوتاکسیم در آمریکای جنوبی شروع شد، بتالاکتامازهای مسئول مقاومت نسبت به سفوتاکسیم در مقایسه با سفتازیدیم را ایجاد می‌کردند و فعالیت هیدرولیتیک زیادی مقابل سفوتاکسیم و حساسیت به مهار کننده را نشان می‌دادند. در سال ۱۹۹۶ همان نوع ESBL در سویه بالینی اشریشیا کلی گزارش شده بود که در فرانسه در اوایل سال ۱۹۸۹ از یک بیمار با ملیت ایتالیایی جدا شده بود. این سویه که تحت عنوان MEN-1 معرفی شده بود در همان سال توسط Barthelemy و همکارانش تعیین توالی شده و همولوژی توالی به میزان ۳۹% با آنزیم TEM و SHV مشاهده گردید. این اولین توالی از ESBLهای کلاس A غیر TEM و SHV وابسته به پلاسمید بود.

چند سال بعد Ishii و همکارانش یک آنزیم وابسته به MEN-1 با ۸۳% همولوژی را گزارش کردند که توسط سویه اشریشیا کلی مقاوم به سفوتاکسیم در ژاپن در سال ۱۹۹۳ تولید شده بود که آن را Toho-1 نام‌گذاری نمودند.

تعیین توالی ژن‌های کد کننده ESBL غیر TEM، غیر SHV در ســال ۱۹۹۶ مشخص نمود که CTX-M-1 با Men-1 یکسان می‌باشد و واریانتی از Toho-1 (در سویه سالمونلای مقاوم به سفوتاکسیم جدا شده در آرژانتین در سال ۱۹۹۰ بعنوان CTX-M-2 معرفی شد) می‌باشد. در هلند Koweki و همکارانش واریانتی از CTX-M-1 را تعیین هویت کردند که از اعضاء مختلف فامیل انتروباکتریاسه در سال ۱۹۹۶ جدا شده بود و به عنوان CTX-M-3 معرفی گردید.

چند سال بعد تعیین توالی ژن کد کننده FEC-1 نشان داد که آنزیم FEC-1 از آنزیم CTX-M-3 تنها با دو جانشینی در سیگنال پپتید تفاوت دارد. از آن به بعد، آنزیم‌های CTX-M یک خانواده‌ی سریعاً رشد یابنده از ESBLها معرفی شدند که در سراسر مناطق جغرافیایی و در میان طیف وسیعی از باکتری‌های بالینی به خصوص در اعضاء فامیل انتروباکتریاسه انتشار یافته بودند. آنزیم‌های CTX-M احتمالاً با انتقال عمودی ژن و به دنبال آن موتاسیون از بتالاکتامازهای AmpC کروموزومی از Kluyvera ascorbata (99% همولوگی با CTX-M-2) حاصل شده‌اند که توانایی آنها در هیدرولیز سفالوسپورین‌های با طیف وسیع می‌باشد. یک مشخصه غیرمعمول دیگر این آنزیم‌ها این است که ۱۰ برابر فعالیت مهاری قوی‌تری را نسبت به کلاولانیک اسید نشان می‌دهند. آنزیم‌های CTX-M با شباهت‌های توالی آمینواسیدی می‌توانند به زیرگروه‌های متعدد تقسیم شوند. مطالعات فیلوژنیک، پنج گروه عمده از آنزیم‌های کسب شدهCTX-M را در بر می‌گیرند. اعضاء هر گروه بیش از ۹۴% همولوژی با هم دارند، در حالی که کمتر و یا برابر با ۹۰% شباهت با گروه‌های بعدی در آنها مشاهده شده است.

  • گروه CTX-M-1 شامل آنزیم‌های زیر می‌باشد که در ۱۹۸۹ در آلمان شناسائی شدند:

CTX-M-1, CTX-M-3, CTX-M-10, CTX-M-11, CTX-M-12, CTX-M-15,

CTX-M-22, CTX-M-23, CTX-M-28, CTX-M-29 , CTX-M-30, CTX-M-32, CTX-M-33, CTX-M-36, CTX-M-54

  • گروه CTX-M-2 شامل آنزیم‌های زیر می‌باشدکه در ۱۹۸۶ در ژاپن شناسائی شدند:

CIX-M-2, CTX-M-4, CTX-M-5, CTX-M-6, CTX-M-7, CTX-M-20, CTX-M-44(Toho-1), FEC-1

۳) گروه CTX-M-8 شامل CTX-M-40 می‌باشد که در سال ۱۹۹۶ در برزیل شناسائی شد.

۴) گروه CTX-M-9 که شامل آنزیم‌های زیر می‌باشد که در سال ۱۹۹۴ در اسپانیا شناسائی شدند:

CTX-M-9, CTX-M-13, CTX-M-14, CTX-M-16, CTX-M-17, CTX-M-18, CTX-M-19, CTX-M-21, CTX-M-24, CTX-M-27, CTX-M-46, CTX-M-47, CTX-M-48, CTX-M-49, CTX-M-50, CTX-M-45(TOHO-2)

۵) گروه CTX-M-25 که شامل آنزیم‌های زیر می‌باشد که در سال ۲۰۰۰ در کانادا کشف شد:

CTX-M-25, CTX-M-26, CTX-M-39, CTX-M-41

در سویه‌های بالینی، ژن‌های کد کننده CTX-M غالباً روی پلاسمید واقع شده‌اند که اندازه پلاسمیدها از Kb 7تا Kb 160 متفاوت می‌باشد. اغلب ژن blaTEM-1 در همان پلاسمید بطور همزمان وجود دارد و ارتباط آن با ژن‌های تیپ blaTEM-2، تیپ blaOXA-1 و blaSHV محتمل است، این پلاسمید نیز می‌تواند ژن‌های مقاومت نسبت به آنتی‌بیوتیک‌های دیگر از جمله آمینوگلیکوزیدها، کلرامفنیکل، سولفونامیدها، تری متوپریم و تتراسایکلین‌ها را با خود حمل کند. پلاسمیدهای کد کننده CTX-M غالباً به روش کانژوگاسیون در آزمایشگاه قابل انتقال هستند و فرکانس از ۱۰ تا ۱۰در هر سلول دهنده تغییر می‌کند. آخرین ژن روی قطعات برش داده شده با آنزیم محدودالاثر BamH1 وEcoR1 در چین مشاهده شده است که ژن‌ها روی پلاسمیدهایی با اندازه ۶۰ تا ۱۵۰ کیلو جفت باز واقع شده‌اند.

این اطلاعات پیشنهاد می‌کند که ژن‌های blaCTX-M متحرک هستند و این خصوصیت بدان‌ها اجازه می‌دهد که از پلاسمیدی به پلاسمید دیگر و یا از پلاسمید به کروموزوم انتقال یابند. بتالاکتامازهای تیپ CTX-M معمولاً به سویه‌های وحشی یا آزمایشگاهی اشریشیاکلی، مقاومت بسیار بالایی به آمینوپنی‌سیلین‌ها (آمپی‌سیلین یا آموکسی‌سیلین) و سفالوسپورین‌های طیف باریک (سفالوتین و سفوروکسیم) اعطا می‌کند و حساسیت آنها نسبت به ۷– متوکسی سفالوسپورین‌ها (سفوکسیتین) و کارباپنم‌ها (ایمی‌پنم و مروپنم) بدون تغییر می‌ماند.

اغلب آنزیم‌ها مقدار بسیار بالایی مقاومت را به سفالوسپورین‌های اکسی‌ایمینو، سفوتاکسیم و سفتریاکسون و مقادیر متغیری از مقاومت به سفی‌پیم و سفی‌پیروم را فراهم می‌سازند و مقدارMIC  سفتازیدیم به طور معنی‌داری افزایش یافته ولی اغلب در دامنه حساس باقی می‌ماند. مقدار مقاومت به ترکیبات مهارکننده‌ی بتالاکتام براساس مقدار آنزیم تولید شده می‌باشد. مقدار MIC ترکیب کلاولانات به آموکسی سیلین و تیکارسیلین متغیر می‌باشد و در اغلب موارد حساسیت و یا مقاومت خیلی کم در آنها مشاهده می‌شود. مقاومت نسبت به پیپراسیلین معمولاً توسط تازوباکتام مهار می‌شود و همین طور در مورد سفوتاکسیم در ترکیب با مهارکنـنده کلاولانات و تازوباکتام نیز بلوکه می‌گردد. فقط CTX-M-2، CTX-M-3 و CTX-M-14 بر خلاف نامشان فعالیت بیشتری بر علیه سفتازیدیم نسبت به سفوتاکسیم دارند.

 

دیگر بتالاکتامازهای کلاس A‌ی آمبلر:

بقیه‌ی ESBLهای کلاس A شایع نیستند و اساساً در سودوموناس آئروژینوزا یافت می‌شوند و فقط به مناطق جغرافیایی محدودی تعلق دارند؛ به طور مثالPER-1 (زیرگروه ۲beی بوش) در ایزوله‌های ترکیه، فرانسه، ایتالیا و سویه‌های اسینتوباکتر مقاوم به چند دارو شایع شده در کره و ترکیه یافت می‌شود.

VEB-1 و VEB-2 (زیرگروه ۲beی بوش) در ایزوله‌های جنوب شرقی آسیا،GES-1 (زیرگروه ۲fی بوش)، GES-2 و IBC-2 در ایزوله‌های جنوب آفریقا، فرانسه و یونان یافت شده‌اند. تعدادی از آنزیم ها نیز در انتروباکتریاسه‌ها به نام‌هایBES-1، IBC-1، SFO-1 و TLA-1 شناسائی شده‌اند.

برای دانلود پی دی اف برروی لینک زیر کلیک کنید

برچسبها
  • Extended-Spectrum Beta Lactamases
  • بتالاکتامازهاي وسيع‌الطيف
  • دکتر میرنژاد

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *