دکتر شاهین اسعدی
(دکتری تخصصی ژنتیک پزشکی)
کلیاتی از سندرم رتینوئید جنین
سندرم رتینوئید جنین الگویی از نقایص مادرزادی ذهنی و جسمی (ناهنجاری‌های مادرزادی) است که می‌تواند ناشی از مصرف داروی ایزوترتینوئین (به دسته‌ای از داروها به نام رتینوئید تعلق دارد) توسط مادر در دوران بارداری باشد. خطر مطلق ناهنجاری‌های مادرزادی پس از درمان با ایزوترتینوئین خوراکی در حال حاضر نامشخص است. نرخ کلی ناهنجاری در نوزادان زنده از حاملگی‌های گزارش شده آینده‌نگر بین 5٪ تا 20٪ است.
رتینوئیدها فرم‌های مصنوعی (ساخت انسان) ویتامین A هستند که برای درمان بیماری‌های مختلف پوستی (درماتولوژیک) استفاده می‌شوند. شناخته‌شده‌ترین رتینوئید، ایزوترتینوئین است (معمولاً با یکی از نام‌های تجاری قبلی آن، Accutane یا Roaccutane، دارویی که برای درمان آکنه کیستیک شدید استفاده می‌‌گردد، نامیده می‌شود). ایزوترتینوئین و مارک‌های تجاری موجود آن، اگرچه در درمان آکنه مؤثر هستند، اما می‌توانند باعث ایجاد آکنه و ناهنجاری‌های رشدی در جنین (اثرات تراتوژنیک) شوند، بنابراین نباید در دوران بارداری به دلیل خطر نقص مادرزادی استفاده شوند. دامنه و شدت ناهنجاری‌های مرتبط متغیر است؛ اما ویژگی‌های مشخصه ممکن است شامل تأخیر رشد قبل و بعد از تولد (رشد داخل رحمی)، محدودیت و عقب‌ماندگی رشد پس از زایمان؛ ناهنجاری‌های جمجمه و ناحیه صورت (جمجمه صورت)، ناهنجاری‌های سیستم عصبی مرکزی (CNS)، ناهنجاری‌های قلبی و یا یافته‌های فیزیکی اضافی باشد. ناهنجاری‌های اضافی ممکن است شامل ناهنجاری‌های کلیوی، غده تیموس و ناهنجاری‌های غده پاراتیروئید باشد.
علائم و نشانه‌های بالینی سندرم رتینوئید جنین
ویژگی‌های بارز نوزادان مبتلا به سندرم رتینوئید جنین شامل ناهنجاری‌های ناحیه جمجمه، صورت، CNS و سیستم قلبی عروقی است. علائم خاص و یافته‌های فیزیکی می‌تواند از نوزادی به نوزاد دیگر متفاوت باشد. شایان ذکر است که نوزادان مبتلا ممکن است همه علائم ذکر شده در زیر را نداشته باشند.
شکل 1: تصویری از کودک مبتلا به سندرم رتینوئید جنین همراه با اختلالات مربوطه
ناهنجاری‌های جمجمه و صورت
برخی از نوزادان مبتلا ممکن است گوش‌های کوچک و پایین (میکروتیا) همراه با تنگی کانال‌های گوش را نشان دهند یا با گوش‌های از دست رفته به دنیا بیایند. ناهنجاری‌های گوش میانی و داخلی نیز ممکن است وجود داشته باشد، از جمله کم‌شنوایی. یافته‌های دیگر جمجمه صورت شامل فاصله زیاد چشم‌ها (هایپرتلوریسم)، بسته شدن ناقص سقف دهان (شکاف کام)، شیار غیرطبیعی در لب بالایی (شکاف لب) و یا توسعه‌نیافتگی ناحیه میانی صورت (هایپوپلازی میانی صورت) است. برخی از نوزادان مبتلا ممکن است فلج برخی اعصاب صورت را تجربه کنند.
ناهنجاری‌های قلبی عروقی
ناهنجاری‌های قلبی عروقی بالقوه به دنبال قرار گرفتن در معرض رتینوئید شامل ناهنجاری‌های ساختاری (آناتومیکی) قلب مانند جابجایی عروق بزرگ، سندرم هایپوپلاستیک قلب چپ؛ نقایص سپتوم بطنی (VSDs)؛ و تترالوژی فالوت است. سندرم هایپوپلاستیک قلب چپ با توسعه‌نیافتگی بطن چپ، دریچه‌های آئورت و یا میترال و آئورت صعودی مشخص می‌شود.
VSDها منافذ غیرطبیعی هستند که ممکن است در هر بخشی از سپتوم بطنی، پارتیشن فیبری که دو محفظه پمپاژ پایینی قلب (بطن) را تقسیم می‌کند، ایجاد شوند. اندازه و محل نقص، شدت علائم را تعیین می‌کند. VSDهای کوچک ممکن است بدون درمان بسته شوند یا با بالغ شدن و رشد نوزادان مبتلا کمتر اهمیت پیدا کنند. اگر یک نقص با اندازه متوسط وجود داشته باشد، قلب ممکن است نتواند به‌طور مؤثر خون را پمپاژ کند که منجر به سرعت غیرطبیعی تنفس (تاکی‌پنه)، خس‌خس سینه، ضربان سریع و غیرمعمول قلب (تاکی کاردی) و یا ناتوانی در رشد و افزایش وزن با نرخ مورد انتظار (اختلال در رشد) می‌شود. در برخی از کودکان، بدون درمان مناسب، VSDهای بزرگ ممکن است در دوران نوزادی عوارض تهدید‌کننده زندگی را ایجاد کنند.
تترالوژی فالوت شکل نادری از بیماری سیانوتیک قلبی است. سیانوز تغییر رنگ غیرطبیعی مایل به آبی پوست و غشاهای مخاطی (لب‌ها و زبان) است که به دلیل سطوح پایین اکسیژن در گردش خون رخ می‌دهد. Tetralogy of Fallot از ترکیبی از چهار نقص مختلف قلبی تشکیل شده است: نقص دیواره بین بطنی، انسداد خروج خون از بطن راست به ریه‌ها به دلیل باریک شدن غیرطبیعی دهانه بین شریان ریوی و بطن راست قلب (تنگی ریه)، آئورت جابجا شده که باعث می‌شود خون از هر دو بطن راست و چپ به داخل آئورت جریان یابد و بزرگ شدن غیرطبیعی بطن راست.
ناهنجاری‌های CNS
برخی از نوزادان مبتلا به سندرم رتینوئید جنین ممکن است دچار ناهنجاری‌های CNS شوند، از جمله هیدروسفالی؛ وضعیتی که در آن تجمع بیش از حد مایع مغزی نخاعی (CSF) در جمجمه باعث فشار بر بافت‌های مغز و در نتیجه علائم مختلفی می‌شود. مایع اضافی می‌تواند فشار بر مغز را افزایش دهد و باعث تورم سر شود. نوزادان مبتلا به سندرم رتینوئید جنین ممکن است ضریب هوشی کمتر از حد متوسط داشته باشند، ناتوانی‌های یادگیری را تجربه کنند و در رسیدن به نقاط عطف رشد مانند نشستن یا خزیدن روی زمین یا چهار دست و پا راه رفتن تأخیر نشان دهند. در برخی از کودکان، مغز جلویی یا همان قُدامی (پروسِنسفالون) ممکن است رشد نکند و منجر به هولوپروسِنسفالی شود.
همچنین ممکن است نوزادان مبتلا به این سندرم به بیماری میکروسفالی مبتلا شوند که در آن دور سر به دلیل مشکلات رشدی کمتر از حد انتظار برای سن و جنس است. این مورد می‌تواند منجر به ناتوانی‌های رشدی و ذهنی شود. عوارض اضافی که ممکن است به دلیل میکروسفالی ایجاد شود، شامل مشکلات تعادل و هماهنگی و همچنین تشنج است.
ناهنجاری‌های اضافی
نوزادان مبتلا به سندرم رتینوئید جنین ممکن است اختلالات عملکرد تیموس را تجربه کنند. غده تیموس در زیر غده تیروئید در گردن و جلوی قفسه سینه قرار دارد و غده اولیه سیستم لنفاوی است. غده تیموس برخی گلبول‌های سفید خون را می‌سازد که برای محافظت از بدن در برابر عفونت لازم است.
ناهنجاری‌های اضافی که ممکن است در برخی از کودکان رخ دهد عبارتند از: چسبیدن انگشتان (سینداکتیلی)، ناهنجاری‌های اسکلتی که بر پاها و ستون فقرات تأثیر می‌گذارد و یا تون عضلانی پایین (هایپوتونی). برخی از نوزادان نیز ممکن است دچار مشکلات چشمی مانند میکروفتالمیا شوند، وضعیتی که در آن یک یا هر دو کُره چشم بسیار کوچک هستند که منجر به از دست دادن بینایی احتمالی می‌شود. برخی از نوزادان در حالی به دنیا می‌آیند که چشم‌هایشان بسته شده است (آنوفتالمی).
علت‌شناسی سندرم رتینوئید جنین
استفاده مادر از ویتامین A مصنوعی (رتینوئیدها) مانند ایزوترتینوئین (آکوتان) در دوران بارداری می‌تواند اثرات متعددی بر روی جنین از جمله اختلال در رشد جنین، سقط جنین، زایمان زودرس و انواع نقایص مادرزادی داشته باشد. محصولات تجاری ایزوترتینوئین موجود در بازار عبارتند از Absorica، Amnesteem، Claravis، Myorisan و Zenatane و همچنین انواع مختلف ژنریک‌های موجود در سطح جهانی.
در ادبیات پزشکی در مورد خطرات خاص برای حاملگی‌های پس از قرار گرفتن در معرض رتینوئید بحث وجود دارد. با این حال، مشخص است که خطر نقص مادرزادی در زنانی که با مصرف رتینوئیدهایی مانند ایزوترتینوئین باردار می‌شوند، افزایش می‌یابد. تخمین زده می‌شود که خطر ابتلا به سندرم رتینوئید جنین در زنانی که بیش از پانزدهمین روز پس از بارداری ایزوترتینوئین مصرف می‌کنند، 35 درصد است. برخی از محققان بر این باورند که نقص مادرزادی در زنانی که یک ماه قبل از لقاح، مصرف ایزوترتینوئین را قطع می‌کنند، رخ نمی‌دهد. همچنین مشخص نیست که چه دوز خاصی از رتینوئیدها ممکن است منجر به نقایص مادرزادی شود. تحقیقات بیشتری برای تعیین خطرات خاص و اثرات طولانی مدتی که زنان به طور ناخواسته در طول بارداری در معرض رتینوئیدها قرار می‌گیرند، موردنیاز است.
شکل 2: نمایی دیگر از کودک مبتلا به سندرم رتینوئید جنین
فراوانی سندرم رتینوئید جنین
سندرم رتینوئید هر دو جنس جنین را به تعداد مساوی تحت تأثیر قرار می‌دهد. بروز دقیق سندرم رتینوئید جنین ناشناخته است و به دلیل اینکه بسیاری از کودکان مبتلا به سندرم رتینوئید جنین اغلب ناشناخته می‌مانند، به همین دلیل این اختلال کمتر تشخیص داده شده است، بنابراین تعیین فراوانی واقعی این اختلال در جمعیت عمومی دشوار است.
تشخیص سندرم رتینوئید جنین
هیچ آزمایش تشخیصی وجود ندارد که بتواند سندرم رتینوئید جنین را شناسایی کند. تشخیص بالینی بر اساس شناسایی علائم مشخصه در یک نوزاد مبتلا به همراه سابقه مواجهه با رتینوئید در دوران بارداری انجام می‌شود. تشخیص قبل از تولد ممکن است با سونوگرافی امکان‌پذیر باشد که در آن ناهنجاری‌های جنین مانند سیستم عصبی مرکزی و ناهنجاری‌های قلبی ممکن است تشخیص داده شود؛ اما اینکه بتوان با استناد بر همین تشخیص ناهنجاری‌ها، سندرم رتینوئید جنین را به‌طور یقین تشخیص داد، بعید به نظر می‌رسد.
مسیرهای درمان سندرم رتینوئید جنین
با توجه به شدت نقایص مادرزادی که ممکن است در نوزاد به دنبال مواجهه با رتینوئید ایجاد شود، استفاده از رتینوئیدهای خوراکی در دوران بارداری اکیداً ممنوع است. زنان باید در مورد خطرات درمان با ایزوترتینوئین به دقت مشاوره شوند و در حین مصرف دارو باید از نظر بارداری غربالگری و نظارت شوند. در طول دوره درمان با ایزوترتینوئین، دو نوع پیشگیری از بارداری توصیه می‌شود و تا زمان قطع درمان با ایزوترتینوئین باید از بارداری اجتناب شود. استفاده مداوم از کنترل بارداری (پیشگیری از بارداری) برای اقدامات احتیاطی در طول درمان با ایزوترتینوئین در زنان در سنین باروری موردنیاز است. شواهدی از مقالات پزشکی بیان می‌کند که استفاده از پیشگیری از بارداری باید یک ماه قبل از درمان با ایزوترتینوئین شروع شود و تا سه ماه پس از قطع درمان ادامه یابد.
درمان سندرم رتینوئید جنین به سمت مشکلات خاصی است که هر فرد را تحت تأثیر قرار می‌دهد. درمان ممکن است به تلاش هماهنگ تیمی از متخصصان نیاز داشته باشد. پزشکان اطفال، جراحان، متخصصان قلب، متخصصانی که مشکلات شنوایی را ارزیابی و درمان می‌کنند (شنوایی‌شناسان)، متخصصان چشم و سایر متخصصان مراقبت‌های بهداشتی ممکن است نیاز باشد که به طور سیستماتیک و جامع برای درمان کودک مبتلا برنامه‌ریزی کنند. سایر مسیرهای درمانی علامتی و حمایتی است.
منبع:
دکتر اسعدی شاهین و همکاران، کتاب پاتوفیزیولوژی مغز و اعصاب، انتشارات کتب دانشگاهی عمیدی، زمستان 1401.