درمان بدخیمی‌های سلول B
(لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL)، لوسمی لنفوسیتی حاد (ALL)، لنفومای هوچکین، میلوما)
با استفاده از سلول‌های T بروزدهنده CAR
زهرا چیذری، غزاله بردباری
کارشناس ارشد
بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) و لوسمی لنفوسیتی حاد (ALL) به‌طور کارآمدی با سلول‌های بروزدهنده CAR که برای CD19 اختصاصی می‌باشند (یک شاخص عمومی سلول B که در سطح سلول‌های توموری نیز بروز می‌یابد)، درمان شده‌اند.
از دیگر آنتی‌ژن‌های سلول B که در تحقیقات مختلف مورد هدف قرار گرفته است CD22،CD23،ROR1 و زنجیره سبک می‌باشد. CD22 به میزان زیادی در بدخیمی‌های لنفوئیدی سلول بالغ مانند B-ALL بیان می‌شود. CD23 بر سطح سلول‌های CLL بیان می‌شود و مطالعات مختلف نشان داده است که سلول‌های T بروزدهنده CAR علیه CD23 باعث جلوگیری از رشــد سل‌لاین مشابه CLL می‌شوند. ROR1 یک تایروزین کیناز گذرنده از غشا می‌باشد که در سلول‌های B بدخیم در CLL و MCL یافت می‌شود و به میزان ناچیزی در سلول‌های آدیپوز طبیعی و برخی پیش‌سازهای سلول B بیان می‌شود و مطالعات کلینیکی که ROR1 را مورد هدف قرار بدهد در حال انجام است. مورد هدف قرار دادن یکی از دو زنجیره سبک می‌تواند در بدخیمی‌های سلول B که همراه با بیان زنجیره سبک بر سطح سلول است، مفید باشد. امروزه مطالعات کلینیکی برای درمان بدخیمی‌های سلول B با کمک سلول‌های T بروزدهنده CAR در حال انجام است.
درمان لوسمی میلوئید حاد با استفاده از سلول‌های T بروزدهنده CAR
از آنجایی که AML یک بدخیمی سلول‌های بنیادی هماتوپوئتیک می‌باشد، پیدا کردن هدفی که بر سطح سلول‌های بدخیم باشد ولی بر سطح سلول‌های هماتوپوئتیک طبیعی نباشد چالشی را در پیش روی محققان قرار داده است. زنجیره α گیرنده IL-13 (CD123) که به‌عنوان آنتی‌ژن اولیه هماتوپوئتیک شناخته می‌شود، در بسیاری از بیماران AML بیان می‌شود و همینطور بر سطح پیش‌سازهای مغز استخوان طبیعی هم بیان می‌شود، بنابراین هدف قرار دادن این آنتی‌ژن توسط سلول‌های T بروزدهنده CAR باعث از بین بردن سلول‌های خون‌ساز می‌گردد. از دیگر اهداف درمانی برای AML آنتی‌ژن CD33 است که بر سطح سلول‌های میلوئید نابالغ بیان می‌شود و مورد هدف قرار دادن سلول‌هایی که از نظر CD33 مثبت هستند باعث تخلیه این سلول‌ها می‌شود. CD44 یک مولکول چسبندگی است که به‌طور گسترده بر سطح بافت‌های طبیعی بیان می‌شود. یک ایزوفرم این مولکول به نام CD44v6 بر سطح برخی بلاست‌های AML و برخی سلول‌های میلوما بیان می‌شود. سلول‌های T بروزدهنده CAR بر ضد CD44v6 باعث اثرات ضدتوموری مناسبی در مدل‌های موشی می‌شوند.
درمان لنفومای هوچکین با استفاده از سلول‌های T بروزدهنده CAR
سلول‌های B بدخیم در لنفومای هوچکین به‌وسیله بیان مداوم CD30 شناسایی می‌شوند. در چندین مطالعه نشان داده شده است که لاین‌های سلولی مثبت از نظر آنتی‌ژن CD30 می‌توانند به‌وسیله سلول‌های T بروزدهنده CAR مورد هدف قرار داده شوند. از طرفی CD30 بر سطح برخی از سلول‌های T فعال بیان می‌شود و بنابراین سلول‌های T بروزدهنده CAR بر ضد CD30 از نظر تئوریک می‌توانند باعث پیشبرد مرگ سلول‌های مهندسی‌شده توسط همدیگر شوند. تحقیقات در زمینه هدف قرار دادن CD30 در درمان لنفوم هوچکین هنوز در حال انجام می‌باشد.
درمان بدخیمی‌های سلول T با استفاده از سلول‌های T بروزدهنده CAR
هدف قرار دادن سلول‌های T بدخیم توسط سلول‌های T بروزدهنده آنتی‌ژن بسیار مشکل می‌باشد. اولین و مهم‌ترین مسئله، هدف قرار دادن آنتی‌ژنی است که فقط بر سطح سلولT بدخیم یافت شود. برخی لنفوماهای سلول T، مولکول CD30 را بیان می‌کنند و از نظر تئوری می‌توان توسط سلول T بروزدهنده CAR مورد هدف قرار بگیرند.
درمان میلوما با استفاده از سلول‌های T بروزدهنده CAR
میلوما میزان بالایی CD138 (syndecan-1) و CD38 بیان می‌کند.CD138 یک پروتئوگلیکان هپارین سولفات غشایی می‌باشد که بیان آن در سیستم هماتوپوئتیک محدود به پلاسماسل است، علاوه بر آن به‌طور گسترده‌ای بر سطح اپی‌تلیوم هم بیان می‌شود و هدف قرار دادن آن توسط سلول T بروزدهنده CAR می‌تواند باعث التهاب در سطوح اپی‌تلیالی شود. CD38 یک مولکول مهاری پیام‌رسانی می‌باشد که بر سطح بسیاری از پیش‌سازهای چندتوانه میلوئیدی و لنفوئیدی بیان می‌شود و همین موضوع باعث نگرانی در هدف قرار دادن CD38 توسط سلول T بروزدهنده CAR می‌شود. هدف بعدی شناخته‌شده در میلوما، BCMA است که از خانواده گیرنده فاکتور نکروزدهنده تومور است و بر سطح سلول B بالغ و پلاسماسل بیان می‌شود و باعث پیشبرد بقای پلاسماسل‌های با طول عمر بالا در مغز استخوان می‌گردد. مطالعات مختلفی بر پایه هدف قرار دادن BCMA توسط سلول T بروزدهنده CAR انجام شده است. گلیکوپروتئین CS1 بر سطح بیشتر سلول‌های مولتیپل میلوما و پلاسماسل‌های طبیعی بیان می‌شود، همچنین به میزان کمی بر سطح لنفوسیت‌های دیگر، مونوسیت‌های فعال و سلول‌های دندرتیک فعال هم بیان می‌شود. نگرانی که در مورد هدف قرار دادن این آنتی‌ژن وجود دارد بیان آن بر سطح سلول‌های T فعال است که باعث می‌شود درمان به‌وسیله سلول T بروزدهنده CAR علیه CS1 موجب از بین بردن سلول‌های T بروزدهنده CAR توسط یکدیگر در محیط کشت یا در داخل محیط بدن بیمار شود. مطالعات مختلفی در زمینه استفاده از سلول T بروزدهنده CAR علیه CD44v6 در میلوما وجود دارد. نگرانی اصلی این است که CD44v6 بر سطح کراتینوسیت‌ها هم بیان می‌شود.
منابع برای مطالعه بیشتر:
- Gill, Saar, and Carl H. June. “Going viral: chimeric antigen receptor T‐cell therapy for hematological malignancies.” Immunological reviews 263.1 (2015): 68-89.
- Curran, Kevin J., Hollie J. Pegram, and Renier J. Brentjens. “Chimeric antigen receptors for T cell immunotherapy: current understanding and future directions.” The journal of gene medicine 14.6 (2012): 405-415.
- Cheadle, Eleanor J., et al. “CAR T cells: driving the road from the laboratory to the clinic.” Immunological reviews 257.1 (2014): 91-106.
درمان بدخیمی‌های خونی با استفاده از سلول‌های T بروزدهنده پذیرنده‌های کایمریک (CAR)
برای دانلود فایل pdf بر روی لینک زیر کلیک کنید
ورود / ثبت نام