microRNA و سرطان (3)

microRNA و سرطان

(بخش سوم) 

زهرا اصغری لالمی (دانشجوی دکتری ژنتیک مولکولی)

 

 

1: اهمیت تغییر بیان microRNA در تومورها

هاناهان[1] و وینبرگ[2] (1) پیشنهاد کردند که نشانه‌های سرطان در انسان، شامل 6 قابلیت بیولوژیکی (شامل حفظ سیگنالینگ پرولیفراتیو، فرار از سرکوبگران رشد، مقاومت در برابر مرگ سلولی، توانایی جاودانگی همانندساز، فعال‌سازی تهاجم و متاستاز و القای رگ‌زایی) بدست آمده در طول پیشرفت تومور می‌باشد. با توجه به بیان غیرطبیعی microRNA در تومورها، اعتقاد بر این است که اختلال در نظم microRNAها می‌تواند یک یا چند تا از نشانه‌های سرطان برای شروع و پیشرفت تومور وابسته به ژن‌های هدف آنها را داشته باشد. microRNA می‌تواند قطعاً عملکردی نیز مانند انکوژن یا سرکوبگر تومور در موقعیت داشته باشد. فرار از سرکوبگران رشد و حفظ سیگنالینگ پرولیفراتیو تکثیر سلول، مهم‌ترین نشانه‌های سرطان هستند و غیرعادی بودن آنها علت اصلی ایجاد تومور می‌باشد. به‌طور جزئی، پیشرفت چرخه‌ی سلولی به‌وسیله‌ی برنامه‌های مولکول‌های سیگنال داخل سلولی و خارج سلولی، برای رسیدن به تعادل بین انتشار تکثیر سلول و سرکوب آن کنترل شده است. سلول‌ها زمانی که رشد سلولی یا تقسیم خارج از کنترل باشد، سرطانی می‌شوند. در طول سال‌ها این مطالعات نشان داد که عملکرد برخی از microRNAها، برای ادغام به درون مسیرهای متعدد حیاتی تکثیر سلولی و اختلال در نظم این microRNAها برای فرار از سرکوبگران رشد و حفظ سیگنالینگ پرولیفراتیو در سلول‌های سرطانی نقش دارند؛ برای مثال پروتئین‌های E2F، یک خانواده از عوامل رونویسی و تنظیم‌کننده‌ی حیاتی تکثیر سلولی به شیوه‌ی وابسته به چرخه‌ی سلول هستند. مجموعه‌ای از مطالعات نشان دادند که microRNAها در تنظیم بیان E2F شرکت می‌کنند. عضو E2F1 از E2F باعث رونویسی ژن هدف در طول گذر از G1 به S می‌شود (2) و به‌عنوان یک سرکوبگر تومور تعریف می‌گردد، زیرا که موش‌های دچار کمبود E2F1، طیف وسیعی از سرطان‌ها را نشان می‌دهند. ادانل و همکاران (3) نشان دادند که 92-17-miR، رونویسی E2F1 بعد از فعال شدن توسط C-myc را مهار می‌کند. با توجه به اینکه C-myc همچنین به‌طور مستقیم باعث بیان E2F1 می‌شود، خوشــــه‌ی 92-17-miR ممکن است به‌عنوان یک ترمز روی این حلقه‌ی فیدبک مثبت احتمالی، برای اطمینان از اینکه سطوح پروتئین E2F1 در پاسخ به فعالیت C-myc سبب افزایش سرعت نمی‌شود، عمل نماید (4). هم‌چنین دریافتند که خوشه‌ی 92-17-miR برای تنظیم ترجمه‌ی E2F2 و E2F3 (5) می‌باشد و فاکتورهای رونویسی E2F درواقع می‌توانند باعث بیان خوشه‌ی 92-17-miR شوند (6)؛ بنابراین سیستم بازخوردی بین خوشه‌ی 92-17-miR و E2F یک مکانیسم برای حفظ پیشرفت منظم چرخه‌ی سلولی تحت شرایط عادی فراهم می‌کند، با این حال بیان بیش از حد 92-17-miR که در میان چندین تومور رایج است، حلقه‌ی بازخوردی را برای ترویج تکثیر سلولی مختل می‌کند.

اصولاً پیشرفت چرخه‌ی سلولی بستگی به سایکلین‌های مختلف دارد؛ کینازهای وابسته به سایکلین (Cdks) و مهارکننده‌های آنها به‌طور گسترده‌ای توسط microRNAها تنظیم می‌شوند. هاتفیلد و همکاران[3] (7) شواهد اولیه‌ای فراهم کردند که سلول‌های رده‌ی بنیادی دروزوفیلا با دایسر 1 حذفی در عبور از مرحله G1 به S مهار می‌گردند، این نشان می‌دهد که microRNAها برای سلول‌های رده‌ی بنیادی جهت گذر از نقاط بررسی G1 به S طبیعی، موردنیازند، به‌هرحال سلول‌های رده‌ی بنیادی دچار کمبود دایسر یا دارای دایسر ناقص، در معرض افزایش بیان Dacapo (یک عضو از خانواده‌ی P21/P27 از مهارکننده‌های cdk) قرار دارند و یادآوری می‌کند که این پروتئین به‌وسیله‌ی microRNAها باعث تنظیم منفی ترویج پیشرفت چرخه‌ی سلولی می‌شود. درواقع، 222/221-miR به‌عنوان اینکه به‌طور مستقیم cdk‌ی مهارکننده‌ی P27kip1 را در سلول‌های گلیوبلاستوما هدف قرار می‌دهد، شناخته شده است (8) که بیشتر در دیگر رده‌های سلول‌های سرطانی و نمونه‌های تومور اولیه یافت می‌شود (9). بیان نابجای 222/221-miR تکثیر سلولی را تسریع می‌کند، درحالی‌که القای توقف چرخه‌ی سلولی G1 در سلول‌های سرطانی را سرکوب می‌نماید. علاوه بر این، 222/221-miR در انواع تومورهای انسانی با تنظیم مثبت بیان‌شده، یافت شده است. نشــــــان داده‌اند که 222/221-miR، P27kip1 که یک مسیر انکوژنیک خوب است را تنظیم می‌کند، مشابه با P27kip1، P21cip1 و P16INK4a همچنین توسط microRNA‌ها تنظیم می‌شوند؛ مثل 663-miR، خانواده‌ی 302-miR و 24-miR (11، 10).

مشخص شده است که 663-miR تنظیم مثبتی در کارسینومای نازوفارنژیال دارد و به‌عنوان انکوژن برای عبور سلول از مرحلهG1  به S در شرایط آزمایشگاه به‌صورت هدف قرار دادن مستقیم P21cip1 عمل می‌کند؛ بنابراین،/P21cip1 663-miR محور روشن مکانیسم مولکولی تکثیر سلول کارسینومای نازوفارنژیال است (12)؛ علاوه بر این، بیان مهارکننده‌ی cdk را تحت تأثیر قرار می‌دهد. همچنین microRNAها تنظیم‌کننده‌هایی برای بیان cdk و Cyclin هستند. برای مثال، 545-miRNA منجر به توقف چرخه‌ی سلولی در سلول‌های سرطان ریه توسط سرکوب بیان Cyclin D1 و CDK4 می‌شوند (13).

microRNAها در تکثیر سلولی نه‌تنها از طریق هدف قرار دادن چرخه‌ی سلولی، بلکه به‌وسیله‌ی تنظیم گسترده‌ی مسیرهای چندسیگنالی عمل می‌کنند؛ برای مثال 486-miR، نشانه‌های تنظیم منفی در سرطان ریه، برای تأثیر بر تکثیر سلولی و مهاجرت از طریق گیرنده‌ی رشد انسولین (IGF) و مسیرهای سیگنالینگ PI3K به‌وسیله‌ی هدف قرار دادن IGF1، IGF1R و P85a شناسایی شده‌اند (14).

 

1-1: مقاومت در برابر مرگ سلولی

فرار از آپوپتوزیس مشخصه‌ی مهم دیگری از پیشرفت تومور است که اعتقاد بر این است که به‌وسیله‌ی microRNAها تنظیم می‌شود (16، 15). سلول‌های تومور با انواع استراتژی‌هایی برای محدود کردن یا دور زدن آپوپتوزیس تکامل می‌یابند. در میان آنها، از دست رفتن عملکرد سرکوبگر تومور P53 رایج‌ترین است. راه‌های جایگزین برای فرار از آپوپتوزیس شامل تنظیم مثبت تنظیم‌کننده‌های ضدآپوپتوزیس، سرکوب عوامل پروآپوپتوتیک و مهار مسیر مرگ ناشی از لیگاندهای بیرونی است. اجزای درگیر در فرآیند ضدآپوپتوزیسی توسط microRNAها مهار یا فعال می‌شوند. تعدادی از microRNAهای تنظیم‌کننده‌ی P53 شناسایی شده‌اند که در عملکردهای P53 درگیر هستند و بعضی از این microRNA‌ها می‌توانند سطح P53 را مدوله کرده و در بازخورد فعالیت ایجاد کنند. برای مثال، پیچیوری و همکاران[4] (17) مشخص کردند که میلوم‌های متعدد سه microRNA (192-miR، 194-miR و 215-miR) رونویسی را توسط P53، برای سرکوب بیان mdm2 از طریق اتصال مستقیم به mRNA، فعال می‌کنند، در نتیجه از ژن P53 در برابر تخریب حفاظت می‌کنند. این microRNAها تنظیم‌کننده‌های مثبت P53 هستند و تنظیم منفی آنها نقش کلیدی در پیشرفت و گسترش میلوم چندتایی دارد. تنظیم بازخوردی منفی دیگر وجود دارد که بین 122-miR و P53 اتفاق می‌افتد. 122-miR فعالیت P53 را از طریق هــدف قرار دادن Cyclin G184 و پلی‌آدنیلاسیون سیتوپلاسمی پروتئین متصل به عنصر (18) انجام می‌دهد که باعث افزایش حساسیت سلولی به داروی دوکسوروبیسین می‌شود. یک اساس و پایه در جهت پیشرفت درمان ترکیبی شیمیایی و مبتنی بر microRNAها برای کارسینوم هپاتوسلولار سازمان‌دهی شده است. اختلال در نظم دیگر microRNAهای تنظیم‌کننده‌ی P53 همچنین سلول‌های سرطانی مقاوم به آپوپتوزیس را سبب می‌شود؛ برای مثال خوشه‌ی 92-17-miR یک هدف جدید برای مهار رونویسی واسطه‌ای P53 تحت شرایط کمبود اکسیژن است. این تنظیم منفی سلول‌های حساس به آپوپتوزیس ناشی از کمبود اکسیژن است، درحالی‌که بیان بالای آن آپوپتوزیس را مهار می‌کند؛ بنابراین سلول‌های توموری با افزایش بیان 92-17-miR ممکن است از آپوپتوزیس ناشی از کمبود اکسیژن فرار کنند (19). همه‌ی نتایج بالا نشان می‌دهد که P53 و تنظیم این microRNAها به شکل یک شبکه به تعیین سرنوشت ماهرانه سلول تحت شرایط طبیعی منجر می‌گردد. با این حال، سلول‌های سرطانی با اختلال در تنظیم P53 یا این microRNAهای هدف می‌توانند برای مقاومت در برابر مرگ سلولی ظرفیت ایجاد کنند. تنظیم‌کننده‌های ضدآپوپتوزیس (Bcl-Xl و Bcl-2) و فاکتورهای پروآپوپتوتیک (BOX، Bim و Puma) هدف‌های بالقوه‌ی بعضی از microRNAها هستند که نقش مهمی در مرگ سلول دارند. همان‌طور که در بالا موردبحث قرار گرفت، a15-miR و 1-16-miR نشانه‌های تنظیم منفی در لوکمی لنفوسیتی مزمن هستند و بیان آنها به‌طور معکوس با بیان Bcl-2 مرتبط است. مطالعه‌ی بیشتر نشان داد که این دو microRNA، بیان Bcl-2 را سرکوب و آپوپتوزیس را القا می‌کنــند. Bcl-2 همچنین به‌وسیله‌ی دیگر microRNA‌ها تنظیم می‌شــــود، مثل 204-miR (20)، a148-miR (21) و 365-miR (22). دنویله و همکاران[5] (23) دریافتند که p5-491-miR به‌طور مؤثر آپوپتوزیس را در سلول‌های سرطان تخمدان به‌وسیله‌ی مهار مستقیم بیان Bcl-Xl و توسط القای تجمع Bim، القا می‌کند. 222/221-miR آپوپتوزیس سلولی را به‌وسیله‌ی هدف قرار دادن ژن پروآپوپتوتیک Puma در سلول گلیومای انسان مهار می‌کند و جدا از 222/221-miR باعث بیان Puma و آپوپتوزیس سلولی می‌شود که نشان می‌دهد 222/221-miR می‌تواند اهداف درمانی بالقوه برای مداخله‌ی گلیوبلاستوما باشد (24).

microRNA‌ها همچنین در مقاومت در برابر مرگ سلولی به‌وسیله‌ی تنظیم اجزای مسیر آپوپتوتیک بیرونی، درگیر هستند؛ مثل لیگاند Fas/ گیرنده‌ی Fas.

21-miR، اغلب در انواع سرطان‌ها تنظیم مثبتی دارد، اعمال یک عملکرد ضدآپوپتوزیس در تومور‌های ریه وابسته به K-Ras، به‌وسیله‌ی مهار بیان Apaf-1، یک جزء مهم از مسیر آپوپتوزیسی ذاتی میتوکندری است و کاهش سطوح پروتئین لیگاند Fas، یک کلید مهاری آپوپتوزیس بیرونی است (25). عملکرد 21-miR توسط مشاهدات بیشتر تأیید کرد که بیان نابجای 21-miR، سلول‌های سرطانی را از آپوپتوزیس ناشی از جمسیتابین محافظت می‌کند (26).

شفیعی و همکاران[6] (27) دریافتند که 590-miR بیان لیگاند Fas را در AML برای پیشرفت بقای سلول سرکوب می‌کند. علاوه بر تنظیم بیان لیگاند، اختلال در تنظیم (عدم تنظیم) microRNAها، همچنین سبب مقاومت مرگ سلولی از طریق تنظیم بیان گیرنده‌های مرگ می‌گردد؛ برای مثال ازومیلاو و همکاران[7] (28) دریافتند که 25-miR که در سلول‌های کلانژیوکارسینومای بدخیم ظاهر می‌شوند، قادر به محافظت از سلول‌ها در برابر TNF مرتبط با آپوپتوزیس ناشی از لیگاند القاکننده‌ی آپوپتوزیس توسط هدف قرار دادن گیرنده‌ی مرگ 4 (DR4) می‌شوند.

 

2-1: فعالیت تهاجمی و متاستاز

متاستاز یک رویداد زیستی پیچیده‌ی چندمرحله‌ای و پویا است. انتقال اپیتلیال- مزانشیمی (EMT) یک گام اولیه و مرحله‌ی کلیدی در آبشار متاستاتیک در نظر گرفته شده است که به‌وسیله‌ی چسبندگی سلولی از طریق سرکوب E-Cadherin و فعال‌سازی ژن‌های مرتبط با تحرک و تهاجم مشخص می‌شود. EMT تصور می‌شود که به‌وسیله‌ی انواع مسیرهای سیگنالی مانند تبدیل فاکتور رشد (TGF-β)، همه‌ی همگرایی که روی فاکتورهای کلیدی رونویسی مانند ZEB، SNAIL و TWIST است، تنظیم می‌شود (29). شواهد رو به رشد نشان می‌دهد که microRNAها یک نقش مهم در EMT و متاستاز سرطان دارند. TGF-β- تنظیمی microRNAها، برای شرکت در سیگنال‌های TGF-β برای القای EMT و تسهیل متاستاز در سرطان پیشرفته یافت می‌شوند.
155-miR یکی از microRNAهای درگیر در این پروسه و فرآیند تنظیم است که در چندین بدخیمی تظاهر می‌یابد و رونویسی توسط سیگنال‌های TGF-β/SMAD4 را فعال می‌کند. مطالعات مکانیکی نشان داد که 155-miR، EMT را به‌وسیله‌ی هدف قرار دادن RhoA GTPase که یک تنظیم‌کننده‌ی مهم قطب سلولی است ترویج کرده و تشکیل اتصال ثابت و باثبات می‌دهد. به‌طور مجزا 155-miR، TGF-β ناشی از EMT و قطع اتصال ثابت، همچنین مهاجرت سلولی و تهاجم را سرکوب می‌کند (30). در مقابل 155-miR، 200-miR و 203-miR توسط β TGF- مهار می‌شوند. نشان داده شده است که خانواده‌ی 200-miR، EMT را به‌وسیــــــــــله‌ی مهار بیان E-Cadherin با سرکوبگرهای رونویسی ZEB1 و ZEB2 تحت تأثیر قرار می‌دهد (31). به‌نوبه‌ی خود، رونوشت اولیه‌ی 200-miR را همچنین توسط ZEB1 و ZEB2 سرکوب می‌کند (32) و تشکیل یک حلقه‌ی بازخوردی دو بار منفی بین ZEB1/ZEB2 و خانواده‌ی 200-miR می‌دهد. این حلقه یا لوپ برای توضیح یک مشکل اصلی در درک ما از آبشار متاستازی پیشنهاد می‌کند: بیان 200-miR به‌طور قابل‌توجهی تنظیم منفی‌ای در سلول‌های مهاجم سرطان پستان با متاستاتیک بالقوه یک فنوتیپ مزانشیمال افزایش‌یافته دارد؛ بنابراین بیان بالای اجرایی 200-miR در سلول‌های مزانشیمال، بیان E-Cadherin را افزایش می‌دهد و یک فنوتیپ اپی‌تلیال به‌وسیله‌ی القا یا ایجاد MET را گسترش می‌دهد (33، 34)، علاوه بر این، microRNAهای P53 – تنظیمی، 200-miR و 192-miR، واسطه‌گرهای P53– تنظیمی EMT، بسیار حیاتی هستند، توسط شواهدی که این microRNAها توسط P53 ترانس فعال می‌شوند و برنامه‌ی مدوله کردن EMT را از طریق سرکوب بیان ZEB1/2 محافظت می‌کنند (35، 36). TWIST و SNAIL دو فاکتور کلیدی دیگر رونویسی برای ترویج تحرک اپیتلیال، تهاجم و متاستاز از طریق تنظیم بیان قطعی microRNA‌ها هستند، به‌عنوان مثال b10-miR به‌شدت در سلول‌های سرطانی پستان متاستاتیک بیان می‌شوند و مهاجرت و تهاجم سلول را تنظیم مثبت می‌کنند که توسط اتصال مستقیم TWIST به پروموتر ژن فرضی b10-miR القا می‌شود، علاوه بر این، بیان نابجای b10-miR در SUM149 و SUM159 غیرمتاستاتیک رده‌ی سلولی سرطان پستان انسان که حمله‌ی تهاجمی و تشکیل میکرومتاستاتیک در چند مدل موشی دچار ترکیبی از نقص ایمنی شدید را القا می‌کند، مدل تجربیی فراهم می‌کند که بیان بالای microRNAهای فردی می‌تواند به شکل‌گیری متاستاز در داخل بدن کمک کند (37)، همچنین، microRNA‌ها بیان این فاکتورهای EMT را که برای کنترل متاستاز حیاتی هستند، تنظیم می‌کنند، به‌عنوان مثال 203-miR به‌طور قابل‌توجهی به علت هایپرمتیلاسیون پروموتر آن در سلول‌های متاستازی شدید سرطان پستان، تنظیم منفی دارند. بازسازی 203-miR در سلول‌های سرطان پستان، سلول تهاجمی توموری را در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند و متاستاز ریه در داخل بدن را به‌وسیله‌ی سرکوب SNAIL2 کم می‌کند که نشان می‌دهد که لوپ تنظیم‌‌کننده‌ی SNAIL2 و 203-miR یک نقش مهم در EMT و متاستاز تومور دارند (38،39). microRNAهای مهم دیگر درگیر در تنظیم متاستاز شامل 9-miR و 212-miR هستند. بیان 9-miR به‌وسیله‌ی c-myc و n-myc فعال می‌شود، هردوی آنها به‌طور مستقیم به جایگاه 3-9-miR متصل می‌شوند. سطح بیان 9-miR از نزدیک با تقویت MYCN، درجه‌ی تومور و وضعیت متاستاز در تومورهای نوروبلاستوما در ارتباط است. در تومورهای اولیه‌ی پستان بیماران با بیماری متاستاتیک، بیان 9-miR بالاتر از آن در بیماران غیر متاستاتیک است که دلالت بر این دارد که 9-miR یک تنظیم‌کننده‌ی بالقوه‌ی فرآیند متاستاز است. ما و همکاران[8] مشخص کردند که 9-miR بیان E-Cadherin در سلول‌های سرطان پستان را از طریق اتصال مستقیم به ناحیه‌ی ′3 غیرترجمه‌ای کاهش می‌دهد. نتیجه‌ی تنظیم منفی E-Cadherin به‌وسیله‌ی 9-miR، فعال‌سازی سیگنال‌های β-Catenin برای بیان ژن‌های انکوژنیک پایین‌دست را سبب می‌شود که منجر به افزایش تحرک و تهاجم سلول می‌شود. عملکرد 9-miR بیشتر توسط این حقیقت که مهار 9-miR با استفاده از یک microRNA (Sponge) تشکیل متاستاز در سلول حیوانی را سرکوب می‌کند، تأییدکننده‌ی این بود که خاموش‌سازی 9-miR ممکن است یک روش درمانی جدید در سرطان‌های سینه‌ی پیشرفته برای جلوگیری از تشکیل متاستاز باشد (40، 41).

212-miR به‌طور قابل‌توجهی در بافت CRC انسان در طول هم هیپرمتیلاسیون و هم از دست دادن هتروزیگوسیتی پروموتر تنظیم منفی دارد. بیان بیش از حد 212-miR مهاجرت سلول CRC و تهاجم در محیط آزمایشگاه و متاستاز ریوی در داخل بدن را به‌وسیله‌ی هدف قرار دادن بیان MnSOD مهار می‌کند که برای تنظیم منفی نشانگرهای اپی‌تلیال و تنظیم مثبت نشان‌گرهای مزانشیمال در سلول‌های CRC موردنیاز است؛ بنابراین 212-miR می‌تواند یک نشانگر پیش‌آگهی‌دهنده برای بیماران CRC جهت پیش‌بینی بقای آن‌ها باشد و هردوی 212-miR و MnSOD همچنین ممکن است هدف‌های درمانی برای سرطان باشند (42).

 

3-1: القای رگ‌زایی

آنژیوژنز یا رگ‌زایی یک فرآیند بسیار منظم برای گسترش عروق خونی جدید از پیش موجود می‌باشد. آنها برای برآوردن نیازهای غذایی و اکسیژن در رشد تومور و متاستاز لازم می‌باشند (43). به‌طور قابل‌توجه در بافت‌های توموری غلظت اکسیژن پایین‌تر از بافت‌های طبیعی اطراف می‌باشد. هایپوکسی (کمبود اکسیژن) نقش حیاتی و مهمی در ریزمحیط از طریق گسترش و نگه‌داری سلول‌های سرطانی دارد. فاکتور هایپوکسی القایی (HIF) یک فاکتور کلیدی رونویسی در پاسخ به هایپوکسی می‌باشد که بیان تعدادی از ژن‌ها ازجمله microRNA‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهد. فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) یک فاکتور رگ‌زایی محوری است که مستقیماً سلول‌های عروق اندوتلیال جدید متصل به گیرنده‌های آن را می‌سازد (44)؛ بنابراین، microRNAهایی که مسیرهای سیگنالینگ VEGF یا HIF را هدف قرار می‌دهند، به احتمال زیاد تأثیر قابل‌توجهی روی آنژیوژنز دارند. اکنون به‌خوبی ثابت شده است که روند رگ‌زایی به‌وسیله‌ی microRNAها به‌صورت ماهرانه تنظیم می‌شود، بعضی از آن‌ها در زیر توضیح داده شده‌اند.

210-miR به‌طور مداوم و قابل‌توجهی microRNAها را در طول هایپوکسی القا می‌کند (45). دو مطالعه‌ی مستقل نشان دادند که بیان بالای 210-miR در سلول‌های اندوتلیال ورید نافی normoxic انسان تشکیل ساختارهای مویرگی مانند و مهاجرت سلولی وابسته به VEGF را تحریک می‌کند. در مقابل، 210-miR این فرآیندهای آنتاگونیزه کردن را محاصره و مهار می‌کند (46، 47). علاوه بر این، 210-miR آنژیوژنز را نه‌تنها توسط هدف قرار دادن لیگاند تیروزین کیناز ephrin-A3 که یک فاکتور ضدآنژیوژنز است توسعه می‌دهد (46)، بلکه همچنین باعث افزایش بیان VEGF و گیرنده‌ی VEGF2 (VEGFR2) می‌گردد (48). 424-miR به‌وسیله‌ی هایپوکسی در سلول‌های اندوتلیال   پیشرفت آنژیوژنز را در محیط آزمایشگاه و داخل بدن به‌وسیله‌ی هدف قرار دادن cullin 2 (یک پروتئین داربستی برای یوبیکویینه کردن لیگاز)، القا می‌کند. این فرآیندها HIF1α را تثبیت می‌کنند و اجازه‌ی فعال کردن رونویسی جهت بیان VEGF را می‌دهند (49). microRNA دیگری که باعث رگ‌زایی می‌شود 21-miR است که PTEN را برای فعال کردن مسیر سیگنالینگ Akt/ERK پایین‌دست هدف قرار می‌دهد که منجر به بیان بالای HIF1α و VEGF می‌شود (50). در مقابل، b20-miR و c519-miR توسط هدف قرار دادن VEGF و/یا HIF1α تنظیم منفی رگ‌زایی می‌کنند (51، 52). علاوه بر تنظیم HIF1α، 107-miR رگ‌زایی تومور تحت شرایط هایپوکسی را سبب می‌شود (53). تحقیقات اخیر نشان دادند که microRNA اگزوزومال از سلول‌های سرطانی می‌تواند به مدوله کردن ریزمحیط تومور کمک کند. یکی از این موارد توسط اومزو و همکاران[9] تأیید شده است؛ آنها مشاهده کردند که b135-miR که در اگزوزوم از سلول‌های میلوم چندتایی مقاوم به هایپوکسی، بیان بالایی دارد، فاکتـــــــــور بازدارنده‌ی HIF1 (FIH-1) در سلول‌های اندوتلیال را سرکوب می‌کند، در نتیجه تشکیل لوله‌های اندوتلیال از طریق مسیر سیگنالینگ HIF-FIH را سبب می‌شوند؛ بنابراین b135-miR اگزوزو‌مال ممکن است یک هدف برای کنترل رگ‌زایی میلومای چندتایی باشد (54).

 

منابع:

  1. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144: 646–674.
  1. Trimarchi JM, Lees JA. Sibling rivalry in the E2F family. Nat Rev Mol Cell Biol 2002; 3: 11–20.
  1. O’Donnell KA, Wentzel EA, Zeller KI, Dang CV, Mendell JT. c-Myc-regulated microRNAs modulate E2F1 expression. Nature 2005; 435: 839–843.
  1. Coller HA, Forman JJ, Legesse-Miller A. ‘Myc’ed messages’: Myc induces transcription of E2F1 while inhibiting its translation via a microRNA polycistron. PLoS Genet 2007; 3: e146.
  1. Sylvestre Y, De Guire V, Querido E, Mukhopadhyay UK, Bourdeau V et al. An E2F/miR-20a autoregulatory feedback loop. J Biol Chem 2007; 282: 2135–2143.
  1. Woods K, Thomson JM, Hammond SM. Direct regulation of an oncogenic micro- RNA cluster by E2F transcription factors. J Biol Chem 2007; 282: 2130–2134.
  1. Miska EA. How microRNAs control cell division, differentiation and death. Curr Opin Gen Develop 2005; 15: 563-8.
  1. Gillies JK, Lorimer IA. Regulation of p27Kip1 by miRNA 221/222 in glioblastoma. Cell Cycle 2007; 6: 2005–2009.
  1. le Sage C, Nagel R, Egan DA, Schrier M, Mesman E, Mangiola A et al. Regulation of the p27(Kip1) tumor suppressor by miR-221 and miR-222 promotes cancer cell proliferation. EMBO J 2007; 26: 3699–3708.
  1. Lal A, Kim HH, Abdelmohsen K, Kuwano Y, Pullmann Jr R, Srikantan S et al. p16 (INK4a) translation suppressed by miR-24. PLoS One 2008; 3: e1864.
  1. Dolezalova D, Mraz M, Barta T, Plevova K, Vinarsky V, Holubcova Z et al. MicroRNAs regulate p21(Waf1/Cip1) protein expression and the DNA damage response in human embryonic stem cells. Stem Cells 2012; 30: 1362–1372.
  1. Yi C, Wang Q, Wang L, Huang Y, Li L, Liu L et al. MiR-663, a microRNA targeting p21WAF1/CIP1, promotes the proliferation and tumorigenesis of nasopharyngeal carcinoma. Oncogene 2012; 31: 4421–4433.
  1. Du B, Wang Z, Zhang X, Feng S, Wang G, He J et al. MicroRNA-545 suppresses cell proliferation by targeting cyclin D1 and CDK4 in lung cancer cells. PLoS One 2014; 9: e88022.
  1. Peng Y, Dai Y, Hitchcock C, Yang X, Kassis ES, Liu L et al. Insulin growth factor signaling is regulated by microRNA-486, an underexpressed microRNA in lung cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110: 15043–15048.
  1. Lima RT, Busacca S, Almeida GM, Gaudino G, Fennell DA, Vasconcelos MH. MicroRNA regulation of core apoptosis pathways in cancer. Eur J Cancer 2011; 47: 163–174.
  1. Li C, Hashimi SM, Good DA, Cao S, Duan W, Plummer PN et al. Apoptosis and microRNA aberrations in cancer. Clin Exp Pharmacol Physiol 2012; 39: 739–746.
  1. Pichiorri F, Suh SS, Rocci A, De Luca L, Taccioli C, Santhanam R et al. Downregulation of p53-inducible microRNAs 192, 194, and 215 impairs the p53/MDM2 autoregulatory loop in multiple myeloma development. Cancer Cell 2010; 18: 367–381.
  1. Burns DM, D’Ambrogio A, Nottrott S, Richter JD. CPEB and two poly(A) polymerases control miR-122 stability and p53 mRNA translation. Nature 2011; 473: 105–108.
  1. Yan HL, Xue G, Mei Q, Wang YZ, Ding FX, Liu MF et al. Repression of the miR-17- 92 cluster by p53 has an important function in hypoxia-induced apoptosis. EMBO J 2009; 28: 2719–2732.
  1. Sacconi A, Biagioni F, Canu V, Mori F, Di Benedetto A, Lorenzon L et al. miR-204 targets Bcl-2 expression and enhances responsiveness of gastric cancer. Cell Death Dis 2012; 3: e423.
  1. Zhang H, Li Y, Huang Q, Ren X, Hu H, Sheng H et al. MiR-148a promotes apoptosis by targeting Bcl-2 in colorectal cancer. Cell Death Differ 2011; 18: 1702–1710.

22.Nie J, Liu L, Zheng W, Chen L, Wu X, Xu Y et al. microRNA-365, down-regulated in colon cancer, inhibits cell cycle progression and promotes apoptosis of colon cancer cells by probably targeting Cyclin D1 and Bcl-2. Carcinogenesis 2012; 33: 220–225.

  1. Denoyelle C, Lambert B, Meryet-Figuière M, Vigneron N, Brotin E, Lecerf C et al. miR-491-5p-induced apoptosis in ovarian carcinoma depends on the direct inhibition of both BCL-XL and EGFR leading to BIM activation. Cell Death Dis 2014; 5: e1445.
  1. Zhang CZ, Zhang JX, Zhang AL, Shi ZD, Han L, Jia ZF et al. MiR-221 and miR-222 target PUMA to induce cell survival in glioblastoma. Mol Cancer 2010; 9: 229.
  1. Hatley ME, Patrick DM, Garcia MR, Richardson JA, Bassel-Duby R, van Rooij E et al. Modulation of K-Ras-dependent lung tumorigenesis by MicroRNA-21. Cancer Cell 2010; 18: 282–293.
  1. Wang P, Zhuang L, Zhang J, Fan J, Luo J, Chen H et al. The serum miR-21 level serves as a predictor for the chemosensitivity of advanced pancreatic cancer, and miR-21 expression confers chemoresistance by targeting FasL. Mol Oncol 2013; 7: 334–345.
  1. Shaffiey F, Cross E, Sathyanarayana P. Mir-590 is a novel STAT5 regulated oncogenic miRNA and targets FasL in acute myeloid leukemia. Blood 2013; 122: 3811–3811.
  1. Razumilava N, Bronk SF, Smoot RL, Fingas CD, Werneburg NW, Roberts LR et al. miR-25 targets TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) death receptor-4 and promotes apoptosis resistance in cholangiocarcinoma. Hepatology 2012; 55: 465–475.
  1. Kalluri R, Weinberg RA. The basics of epithelial mesenchymal transition. J Clin Invest 2009; 119: 1420–1428.
  1. Kong W, Yang H, He L, Zhao JJ, Coppola D, Dalton WS et al. MicroRNA-155 is regulated by the transforming growth factor beta/Smad pathway and contributes to epithelial cell plasticity by targeting RhoA. Mol Cell Biol 2008; 28: 6773–6784.
  1. Gregory PA, Bert AG, Paterson EL, Barry SC, Tsykin A, Farshid G et al. The miR-200 family and miR-205 regulate epithelial to mesenchymal transition by targeting ZEB1 and SIP1. Nat Cell Biol 2008; 10: 593–601.
  1. Bracken CP, Gregory PA, Kolesnikoff N, Bert AG, Wang J, Shannon MF et al. A double-negative feedback loop between ZEB1-SIP1 and the microRNA-200 family regulates epithelial-mesenchymal transition. Cancer Res 2008; 68: 7846–7854.
  1. Hurteau GJ, Carlson JA, Spivack SD, Brock GJ. Over-expression of the microRNA hsa-miR-200c leads to reduced expression of transcription factor 8 and increased expression of E-cadherin. Cancer Res 2007; 67: 7972–7976.
  1. Korpal M, Lee ES, Hu G, Kang Y. The miR-200 family inhibits epithelialmesenchymal transition and cancer cell migration by direct targeting of E-cadherin transcriptional repressors ZEB1 and ZEB2. J Biol Chem 2008; 283: 14910–14914.
  1. Chang CJ, Chao CH, Xia W, Yang JY, Xiong Y, Li CW et al. p53 regulates epithelialmesenchymal transition and stem cell properties through modulating miRNAs. Nat Cell Biol 2011; 13: 317–323.
  1. Kim T, Veronese A, Pichiorri F, Lee TJ, Jeon YJ, Volinia S et al. p53 regulates epithelial-mesenchymal transition through microRNAs targeting ZEB1 and ZEB2. J Exp Med 2011; 208: 875–883.
  1. Ma L, Teruya-Feldstein J, Weinberg RA. Tumour invasion and metastasis initiated by microRNA-10b in breast cancer. Nature 2007; 449: 682–688.
  1. Ding X, Park SI, McCauley LK, Wang CY. Signaling between transforming growth factor β (TGF-β) and transcription factor SNAI2 represses expression of microRNA miR-203 to promote epithelial-mesenchymal transition and tumor metastasis. J Biol Chem 2013; 88: 10241–10253.
  1. Zhang Z, Zhang B, Li W, Fu L, Fu L, Zhu Z et al. Epigenetic silencing of miR-203 upregulates SNAI2 and contributes to the invasiveness of malignant breast cancer cells. Genes Cancer 2011; 2: 782–791.
  1. Ma L, Young J, Prabhala H, Pan E, Mestdagh P, Muth D et al. miR-9, a MYC/MYCNactivated microRNA, regulates E-cadherin and cancer metastasis. Nat Cell Biol 2010; 12: 247–256.
  1. Almeida MI, Reis RM, Calin GA. MYC-microRNA-9-metastasis connection in breast cancer. Cell Res 2010; 20: 602–603.
  1. Meng X, Wu J, Pan C, Wang H, Ying X, Zhou Y et al. Genetic and epigenetic down-regulation of microRNA-212 promotes colorectal tumor metastasis via dysregulation of MnSOD. Gastroenterology 2013; 145: 426–436.
  1. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med 2000; 6: 389–595.
  1. Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nat Rev Cancer 2002; 2: 795–803.
  1. Camps C, Buffa FM, Colella S, Moore J, Sotiriou C, Sheldon H et al. hsa-miR-210 is induced by hypoxia and is an independent prognostic factor in breast cancer. Clin Cancer Res 2008; 14: 1340–1348.
  1. Fasanaro P, D’Alessandra Y, Di Stefano V, Melchionna R, Romani S, Pompilio G et al. MicroRNA-210 modulates endothelial cell response to hypoxia and inhibits the receptor tyrosine kinase ligand Ephrin-A3. J Biol Chem 2008; 283: 15878–15883.
  1. Lou YL, Guo F, Liu FL, Gao FL, Zhang PQ, Niu X et al. MiR-210 activates notch signaling pathway in angiogenesis induced by cerebral ischemia. Mol Cell Biochem 2012; 370: 45–51.
  1. Liu F, Lou YL, Wu J, Ruan QF, Xie A, Guo F et al. Upregulation of MicroRNA-210 regulates renal angiogenesis mediated by activation of VEGF signaling pathway under ischemia/perfusion injury in vivo and in vitro. Kidney Blood Press Res 2012; 35: 182–191.
  1. Ghosh G, Subramanian IV, Adhikari N, Zhang X, Joshi HP, Basi D et al. Hypoxia-induced microRNA-424 expression in human endothelial cells regulates HIF-alpha isoforms and promotes angiogenesis. J Clin Invest 2010; 120: 4141–4154.
  1. Liu LZ, Li C, Chen Q, Jing Y, Carpenter R, Jiang Y et al. MiR-21 induced angiogenesis through AKT and ERK activation and HIF-1alpha expression. PLoS One 2011; 6: e19139.
  1. Lei Z, Li B, Yang Z, Fang H, Zhang GM, Feng ZH et al. Regulation of HIF-1alpha and VEGF by miR-20b tunes tumor cells to adapt to the alteration of oxygen concentration. PLoS One 2009; 4: e7629.
  1. Cha ST, Chen PS, Johansson G, Chu CY, Wang MY, Jeng YM et al. MicroRNA-519c suppresses hypoxia-inducible factor-1alpha expression and tumor angiogenesis. Cancer Res 2010; 70: 2675–2685.
  1. Yamakuchi M, Lotterman CD, Bao C, Hruban RH, Karim B, Mendell JT et al. p53-induced microRNA-107 inhibits HIF-1 and tumor angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 6334–6339.
  1. Umezu T, Tadokoro H, Azuma K, Yoshizawa S, Ohyashiki K, Ohyashiki JH. Exosomal miR-135b shed from hypoxic multiple myeloma cells enhances angiogenesis by targeting factor-inhibiting HIF-1. Blood 2014; 124: 3748–3757.

[1] Hanahan

[2] Weinberg

[3] Hatfield

[4] Pichiorri

[5] Denoyelle

[6] Shaffiey

[7] Razumilave

[8] Ma

[9] Umezu

MicroRNA و سرطان (1)

microRNA و سرطان (2)

چرخه سلولی

Micro M.RNA، مارکری برای تشخیص سرطان

پلی‌مورفیسم‌های تک‌نوکلئوتیدی در درمان و تحقیقات سرطان

برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید

خواندن تمام مطلب
پاسخی قرار دهید

ایمیل شما هنوز ثبت نشده است.

situs slot gacor