microRNAها در هموستاز و ترومبوز

دکتر شعبان علیزاده*¹، مریم سادات حسینی¹، فاطمه روشن ضمیر¹

گروه هماتولوژی و علوم انتقال خون، دانشکده پیراپزشکی، دانشگاه علوم پزشکی تهران

* نویسنده مسئول: استادیار هماتولوژی، گروه هماتولوژی و علوم انتقال خون، دانشکده پیراپزشکی، دانشگاه علوم پزشکی تهران، alizadehs@sina.tums.ac.ir

چکیده

وظیفه سیستم هموستاتیک برقراری تعادل بین فاکتورهای پیش انعقادی و ضد انعقادی است. اگر این تعادل به نفع فعالیت‌های پیش انعقادی به هم بخورد فرد دچار افزایش انعقاد پذیری و تمایل به ترومبوز می‌شود. miRNAها گروهی از RNAهای غیر کد شونده هستند که اکثرا” به عنوان تنظیم کننده‌های منفی ژن عمل می‌کنند. این RNAهای کوچک تقریباً در تنظیم همه فرآیندهای سلولی همچون تکثیر، تمایز و آپوپتوز نقش دارند. با توجه به نقش miRNAها در تکامل، ممکن است این مولکول‌ها در تغییرات چشمگیر مشاهده شده در سیستم هموستاز نوزادان نقش داشته باشند. همچنین miRNAها می‌توانند مسئول تفاوت‌های بین فردی پروتئین‌های هموستاتیک در بزرگسالان باشند؛ جایی که ممکن است خونریزی یا ترومبوز رخ دهد. در این مقاله مروری به نقش miRNAها در تکامل هموستاز و همچنین اثر تنظیمی آنها بر روی برخی از اجزای سیستم هموستاز اشاره شده است. این مطالعات به واسطه معرفی miRNAها به عنوان تنظیم کننده‌های سیستم هموستاز به درک بهتر مکانیسم‌های هموستاز و ترومبوز کمک می‌کنند.

کلمات کلیدی: میکرو RNA، ترومبوز، هموستاز

مقدمه

وظیفه سیستم هموستاتیک برقراری تعادل بین فاکتورهای پروکوآگولانت یا ترومبوژنیک و فعالیت‌های ضد انعقادی یا فیبرینولیز است. در یک فرد سالم طبیعی این دو سیستم در تعادل هستند. اگر این تعادل به نفع فعالیت‌های پروکواگولانت به هم بخورد، فرد دچار افزایش انعقاد پذیری[1] می‌شود.

ترومبوفیلی[2] برای توصیف هر گونه اختلال (چه ارثی و چه اکتسابی) که با افزایش تمایل به ترومبوز مرتبط است، به کار می‌رود. ترومبوز[3] تشکیل توده پلاکتی و یا فیبرینی در یک رگ است که تحت عنوان لخته[4] شناخته می‌شود. این لخته می‌تواند در هر بخشی از سیستم قلبی- عروقی شامل شریان‌ها، وریدها، گردش خون مویرگی و قلب تشکیل شود. لخته از فیبرین، پلاکت‌ها و سلول‌های به دام افتاده تشکیل شده است. سهم نسبی هر یک از این اجزا در لخته وریدی و شریانی متفاوت است. تشکیل لخته می‌تواند منجر به دو وضعیت پاتولوژیک عمده شود: ممکن است بزرگ شده و باعث انسداد موضعی رگ خونی شود (ایسکمی) و در نتیجه مرگ بافتی را سبب شود (نکروز) [1].

ترومبوز وریدی یکی از مشکلات عمده سلامت است که هر ساله ميلیون‌ها نفر را در سراسر جهان مبتلا می‌کند. میزان شیوع این بیماری بین 1 تا 2 نفر در 1000 نفر در سال متغیر است. ترومبوز وریدی (VT) سومین بیماری قلبی- عروقی شایع بعد از انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی است [2]. عوامل مختلفی در ایجاد ترومبوز وریدی نقش دارند، به طوریکه غیر طبیعی بودن یک عامل به ندرت منجر به بروز ترومبوز وریدی می‌شود و همین مسئله باعث شکل گیری فرضیه چند ضربه‌ای[5] شده است [3]. نقایص ژنتیکی به طور گسترده‌ای در بروز بیماری درگیر هستند و بسیاری از بیماران دارای سابقه خانوادگی ترومبوز می‌باشند [4].

ترومبوآمبولی وریدی (VTE)[6] معمولاً به صورت ترومبوز وریدی عمقی (DVT)[7] در اندام‌های انتهایی که گاهی با آمبولی ریوی (PE)[8] همراه می‌شود، تظاهر می‌یابد. اگرچه VTE در هر یک از وریدها می‌تواند رخ دهد اما به طور شایعی وریدهای پا را درگیر می‌کند. برخلاف DVT، ترومبوز وریدی سطحی که اغلب در واریس‌ها اتفاق می‌افتد، معمولاً خود محدود شونده و خوش‌خیم است [5]. علائم ترومبوز وریدی ممکن است شامل درد موضعی، قرمزی، گرمی و تورم باشد [1].

ترومبوز وریدی پاتولوژیک یا فیزیولوژیک زمانی اتفاق می‌افتد که فعالیت انعقادی خون بر توانایی مکانیسم‌های ضد انعقادی طبیعی و سیستم فیبرینولیز که در جلوگیری از تشکیل لخته نقش دارند، غلبه کند. درک امروزه از پاتوژنز VTE اولین بار توسط Virchow بیش از 150 سال پیش توصیف شد. وی پیشنهاد کرد که اختلالات ترومبوتیک با تریاد استاز، آسیب عروقی و افزایش انعقاد پذیری ارتباط دارد و ناهنجاری در این تریاد منجر به ترومبوآمبولی خواهد شد [5].

شرایطی که در آن قابلیت انعقاد پذیری خون افزایش می‌یابد را می‌توان به سه دسته اختلالات ارثی، خطر فاکتورهای اکتسابی و گروهی با هر دو منشأ تقسیم کرد. اختلالات ترومبوتیک ارثی می‌تواند ناشی از فقدان عملکرد پروتئین‌های ضد انعقادی اندوژن همچون نقایص آنتی‌ترومبین، پروتئین C و پروتئین S و یا کسب عملکرد توسط مسیرهای انعقادی شامل فاکتور V لیدن و پروترومبین 20210 باشد. از جمله عوامل اکتسابی که فرد را در معرض خطر ترومبوز قرار می‌دهد می‌توان به سندروم آنتی فسفولیپید، بدخیمی‌ها، درمان‌های هورمونی، بارداری، چاقی، افزایش سن، جراحی، عدم تحرک و فعالیت فیزیکی اشاره کرد [5].

microRNA (miRNA)ها گروهی از RNAهای غیر کد شونده هستند که نزدیک به 24-21 نوکلئوتید طول دارند. تا سال 2013 بیش از 30000 micrRNA در بیش از 206 گونه معرفی و نزدیک به 2000 miRNA در ژنوم انسان شناسایی شده‌اند. miRNAها به عنوان تنظیم کننده‌های منفی ژن در سطح پس از رونویسی عمل می‌کنند. مکانیسم اصلی تنظیم بیان ژن توسط miRNAها از طریق تشکیل کمپلکس RISC – miRNA (مجموعه خاموش کننده القا شده توسط RNA[9]) در سیتوپلاسم صورت می‌گیرد. این مجموعه به ناحیه ترجمه نشده انتهای ‘3 (3’UTR) رونوشت هدف متصل می‌شود. چنانچه این اتصال به طور کامل صورت بگیرد، mRNA هدف توسط کمپلکس RISC بریده می‌شود و اگر این دو به طور کامل به یکدیگر متصل نشوند، بیان پروتئین هدف مهار می‌شود.

در حالت دوم (که رایج‌تر است) بدون کاهش میزان mRNA در سلول، میزان پروتئین حاصله از آن کاهش می‌یابد [6،7]. پیش‌بینی می‌شود که یک‌ سوم ژن‌های موجود در ژنوم انسان اهداف miRNA‌ها هستند [8]. مطالعات گسترده‌ای نشان می‌دهد که miRNAها تقریباً در تنظیم هر فرایند سلولی شناخته شده همچون تکامل، تکثیر، تمایز [9] و آپوپتوز نقش دارند. تغییرات در بیان miRNAها در بیماری‌های مختلفی همچون سرطان و بیماری‌های قلبی- عروقی گزارش شده است [10]. اخیراً شواهد در حال افزایشی نشان می‌دهند که miRNA‌ها در هموستاز نقش دارند.

تکامل هموستاز به تغییرات مرتبط با سن در سیستم انعقاد اطلاق می‌شود؛ در حقیقت سیستم هموستاز در زمان تولد کاملاً تکامل نیافته است و طی کودکی[10] بالغ می‌شود. در نوزادن سطوح اغلب پروتئین‌های پروکوآگولانت و آنتی‌کوآگولانت پایین است؛ اگرچه سطوح فاکتورهای V، VIII، XIII و فیبرینوژن در نوزادان مشابه بالغین می‌باشد. مطالعات گذشته نشان می‌دهند که تغییرات پس از ترجمه در پروتئین‌های انعقادی با افزایش سن اتفاق می‌افتد، به علاوه تغییرات عمده در سطوح رونویسی نیز می‌تواند در این تفاوت‌ها نقش داشته باشد. به دلیل نقش miRNAها در تکامل، ممکن است این مولکول‌ها به طور مستقیم یا غیرمستقیم در تغییرات چشمگیر مشاهده شده در سیستم هموستاز نوزادان نقش داشته باشند [8]. در واقع محققان نشان داده‌اند که در انسان‌ها فرایند‌ها و مسیرهای بیولوژیکی متعددی به ویژه انعقاد خون ممکن است طی دوره رویانی به واسطه بیان افتراقی miRNA‌ها تنظیم شود [11].

علاوه بر نقش بالقوه miRNAها در تنظیم پروتئین‌های هموستاتیک در تکامل هموستاز در کبد، این مولکول‌ها همچنین می‌توانند در بالغین نیز نقش داشته باشند؛ جایی که تغییرات بین فردی پروتئین‌های هموستاتیک می‌تواند مسئول خونریزی یا اختلالات ترومبوتیک باشد. علاوه بر این miRNAها ممکن است از طریق مکانیسم‌های غیرمستقیم و به واسطه تنظیم فاکتورهای رونویسی یا تغییرات پس از ترجمه که بر عوامل هموستاتیک اثر می‌گذارند، نقش خود را ایفا کنند. مطالعات متعددی نشان داده‌اند که miRNAهای خاصی می‌توانند سطوح فاکتورهای رونویسی بیان شده در کبد که در تنظیم رونویسی پانل بزرگی از mRNAهای هموستاتیک کبدی درگیر هستند، را تنظیم کنند. در نهایت این نتایج به واسطه معرفی miRNAها به عنوان تنظیم کننده‌های سیستم هموستاز دریچه جدیدی را بر مکانیسم‌های ترومبوز و هموستاز می‌گشایند.

طی مطالعه‌ای الگوی بیان 558 miRNA بالغ در کبد یک موش نوزاد و یک موش بالغ بررسی شده است. همان گونه که انتظار می‌رود الگوی بیان miRNAها به طور قابل توجهی در این دو مرحله متفاوت است. به طوریکه در این میان افزایش بیان 41 miRNA در موش نوزاد و 27 miRNA در موش بالغ دیده می‌شود. از میان 41 miRNA که در موش نوزاد افزایش بیان دارند، اهداف 21 miRNA، mRNA‌های هموستاتیک کبدی می‌باشد که 6 مورد از آنها به نواحی 3’UTR در mRNA ژن‌های F7 (کد کننده فاکتور VII)، F9 (کد کننده فاکتور IX)، F12 (کد کننده فاکتور XII)، F13B (کد کننده پلی‌پپتید B در فاکتور XIII)، PLG (کد کننده پلاسمینوژن) و SERPINC1 (کد کننده آنتی ترومبین) متصل می‌شوند (جدول 1).

جدول 1 mRNAهای هموستاتیک مورد هدف microRNA‌هایی که در نوزاد موش افزایش بیان دارند
*Target scan*	*miRNA*
Factor VIII, Factor IX, Plasminogen	mmu-miR-223
Antithrombin	mmu-miR-19b
Factor XIII (beta subunit)	mmu-miR-300
Factor VII	mmu-miR-134
Antithrombin	mmu-miR-18a
Factor XI, Factor XII	mmu-miR-181a

در انسان همه این پروتئین‌ها به طور قابل توجهی در نوزادان نسبت به بالغین پایین‌تر است. سطوح آنتی‌ترومبین در نوزادن تازه متولد شده به طور طبیعی تا کمتر از 50% سطوح مشاهده شده در بالغین می‌باشد، سپس این مقادیر تا حدود 6 ماهگی افزایش یافته و به میزان بالغین نزدیک می‌شود. miR-18a و miR-19b به ترتیب 5/4 و 8/9 برابر در نوزاد موش بیان می‌شوند. ارتباط معکوس مشاهده شده بین سطوح miR-18a و miR-19b با mRNA آنتی‌ترومبین (یکی از اهداف این miRNA‌ها) نشان می‌دهد که miRNAهای خاصی ممکن است طی تکامل در تنظیم پروتئین‌های هموستاتیک کبدی دخیل باشند[8]. miR-18a و miR-19b در کبد انسان نیز بیان می‌شوند و الگوی بیان آنها طی تکامل مشابه با نتایج مشاهده شده در موش است [11].

فاکتور بافتی (TF)

TF آغازگر پاسخ انعقادی در ترومبوز وریدی است [3] و در سلول‌های مختلفی همچون سلول‌های ماهیچه صاف و فیبروبلاست‌ها، که تنها طی آسیب عروقی در تماس با خون قرار می‌گیرند، بیان می‌شود. از طرف دیگر بیان TF در سلول‌های خونی و اندوتلیوم با مسیرهای پیام‌دهی متعددی تنظیم شده و پس از فعال شدن سلول با انواع آگونیست‌ها صورت می‌گیرد. شرایط پاتولوژیکی متعددی با افزایش بیان TF و میکروپارتیکل‌های تولید کننده TF، منجر به اختلال در تعادل هموستاتیک پایه به نفع افزایش انعقاد پذیری خون می‌شوند؛ به عنوان مثال در بیماری‌هایی همچون APS و SLE بیان افزایش یافته TF در مونوسیت‌ها دیده می‌شود.

تنظیم مناسب بیان TF برای هموستاز ضروری است. مطالعات نشان می‌دهند که بیان ژن TF در سلول‌های کشت داده شده فیبروبلاست و مونوسیت در سطح پس از رونویسی تنظیم می‌شود. در ابتدا آنالیزهای بیوانفورماتیک نشان دادند که miRNAهای متعددی دارای یک توالی کاملاً منطبق بر دو ناحیه در 3’UTR رونوشت TF هستند. این نتایج محققان را به جستجو در رابطه با تنظیم بیان TF توسط miRNAها تشویق کرد [10]. اخیراً نشان داده شده است که miR-19a بیان TF را در رده های سلولی سرطانی مهار می‌کند [12].

شیوع عوارض ترومبوتیک همچون DVT، سکته مغزی و سقط جنین‌های مکرر در SLE و عمدتاً APS بالاست. حضورآنتی‌بادی‌های ضد فسفولیپید (APA) نقش مهمی را در بروز ترومبوز در این بیماری‌ها ایفا می‌کند. مطالعات متعددی نشان داده‌اند که این آنتی‌بادی‌ها رونویسی TF را در سلول‌های اندوتلیال و مونوسیت‌ها القا می‌کنند [10]. در مبتلایان به SLE و APS سطوح مختلفی از TF گزارش شده است [13]. این تنوع را می‌توان به واسطه تفاوت در رونویسی، پایداری و یا عوامل تنظیمی همچون miRNAها توجیه کرد. در مونوسیت‌های این بیماران، به طور قابل توجهی بیان TF غشایی بالاتر است. به علاوه سطوح miRNA به طور معکوس با سطوح TF مرتبط است. بدیهی است که این نوع ارتباط ضرورتاً حاکی از این نیست که سطوح پایین miRNAها منــــجر به افزایش سطوح TF شود، اما مطالعه‌ای که در این زمینه در in vitro انجام شده است به روشنی نشان می‌دهد که بیان پایین miR-19b و miR-20a (حدود 30% سطح میانگین کنترل‌های سالم) می‌تواند بیان TF را افزایش دهد، به طوریکه مهار miR-20a در سلول‌های THP-1 (لوسمی مونوسیتیک) فعالیت پروکوآگولانت آنها را تا 50% افزایش می‌دهد، بنابراین miR-19b و miR-20a می‌توانند بیان TF را تنظیم کنند.

3’UTR رونوشت TF دربرگیرنده یک ناحیه حفاظت شده به عنوان هدف miR-20a می‌باشد. مطالعاتی که در in vitro انجام شده نشان می‌دهد که miR-20a مستقیماً بیان TF را مهار می‌کند. در واقع کاهش سریع mRNAی TF که تنها 6 ساعت پس از ترانسفکشن با پیش‌سازهای miRNAدیده می‌شود مؤید این است که عملکرد مهاری miRNA به واسطه یک مکانیسم مستقیم صورت می‌گیرد؛ بنابراین می‌توان گفت کاهش بیان این miRNA‌ها در مونوسیت‌های بیماران با SLE و APS ممکن است یک واقعه مرتبط در افزایش انعقاد پذیری مشاهده شده در این بیماران باشد. مکانیسمی که به واسطه آن بیان miRNAها در مونوسیت‌های مبتلایان به SLE و APS کاهش می‌یابد مسئله مهمی است که هنوز شناخته نشده است [10]. مطالعه‌ای نشان می‌دهد که لیپوپلی‌ساکارید به طور انتخابی رونویسی miRNAهای خاصی را از یک مسیر وابسته به NF-kB در مونوسیت‌های انسانی افزایش می‌دهد [14]، بنابراین فرآیند‌های دیگری که هنوز شناخته نشده‌اند نیز ممکن است در تنظیم این miRNAها دخیل باشند.

از طرف دیگر علت‌های متعددی همچون پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی (SNPs) نیز می‌توانند مسئول تفاوت‌های بین فردی سطوح miRNAها باشند. بدیـــــن ترتیب SNPهای موجود در Pri-miRNA، Pre-miRNA و miRNA بالغ ممکن است در پردازش و بیان miRNAها اختلال ایجاد کرده و یا آن را افزایش دهند. این تفاوت‌های بین فردی بیان TF را تحت تأثیر قرار می‌دهد و در نتیجه در خطر ترومبوز مؤثر خواهد بود. مطالعات متعددی نشان می‌دهند که کسب یا از دست دادن عملکرد miRNA با پیشرفت و پروگنوز بیماری مرتبط است و miRNAها به طور متفاوتی در بیماری‌های مختلف بیان می‌شوند [10]. طی مطالعه‌ای 16 miRNA شناسایی شدند که به طور متفاوتی در سلول‌های مونونوکلیر خون محیطی در یک بیمار مبتلا به SLE بیان می‌شوند. به عنوان مثال بیان miR-17 که به طور بالقوه بیان TF را مهار می‌کند در این بیمار کاهش یافته بود [15]. نتایج این مطالعات نقش miRNAها را در بیماران با SLE و APS نشان می‌دهد و می‌توان گفت این miRNAها می‌توانند اهداف درمانی جدیدی برای بروز ترومبوز در این بیماران باشند.

SERPIN-1 (PAI-1)

در ارگان‌های آسیب دیده، تعمیر بافت و جایگزینی سلول‌ها توسط بافت همبند، پاسخ فیبروبلاست‌ها را به عوامل استرس سلولی همچون هایپوکسی تحریک می‌کند. در فیبروبلاســــــت‌های هایپوکسیک بیان miR-449a/b کاهش می‌یابد. شواهد مستقیمی نشان می‌دهند که miR-449a/b با هدف قرار دادن مهار کننده سرین پروتئاز SERPIN-1[11][12](PAI-1) بیان mRNA و پروتئین SERPIN را کاهش می‌دهد. هایپوکسی با القای کاهش بیان miR-449a/b کنترل آن را بر روی SERPIN-1 (PAI-1) مورد هدف مختل می‌کند. این مکانیسم منجر به افزایش بیان SERPIN-1 (PAI-1) در بافت‌هایی با محیط هایپوکسیک می‌شود. بیان SERPIN-1 در in vivo می‌تواند عمدتاً در مناطق فیبروز و بازسازی بافتی واقع شود [16].

فیبرینوژن

انعقاد خون با تبدیل کنترل شده فیبرینوژن به فیبرین پایان می‌یابد. فیبرین یک پلیمر نامحلول است که به لخته در حال رشد، پایداری، قدرت و خاصیت چسبندگی می‌بخشد. در افراد سالم غلظت فیبرینوژن پلاسما بین 5/1 تا g/l 5/3 متفاوت است. بیماران با سطوح فیبرینوژن زیر این میزان (یعنی هایپوفیبرینوژنمی و آفیبرینوژنمی) در صورت علامت‌دار بودن دارای یک اختلال خونریزی دهنده هستند. افزایش در سطح فیبرینوژن g/l 1 بالای میزان نرمال، مستقل از سایر ریسک فاکتورها، خطر بیماری‌های قلبی- عروقی را تا دو برابر افزایش می‌دهد. مکانیسم‌های درگیر عمدتاً شامل افزایش ویسکوزیته خون، تجمع پلاکتی، ترومبوفیلی و تکثیر اندوتلیال عروق و سلول‌های ماهیچه صاف می‌باشند.

مولکول فیبرینوژن از دو کپی از سه پلی‌پپتید Aα ، Bβ و γ تشکیل شده است که به صورت یک هگزامر عملکردی پیچ خورده‌اند. این سه زنجیره توسط سه ژن FGA، FGB و FGG کد می‌شوند.

miRNA‌ها می‌توانند تولید فیبرینوژن را تنظیم کنند. طی مطالعه‌ای با استفاده از ترانسفکشن 470 مولکول پیش‌ساز miRNA در سلول‌های هپاتومای HUH7 و اندازه‌گیری کمی تولید فیبرینوژن مشخص شد که 23 miRNA بیان فیبرینوژن را کاهش داده (تا 64% کاهش) و 4 miRNA بیان آن را افزایش می‌دهند (تا 129% افزایش) (جدول 2).

جدول 2 miRNAهایی که بر سنتز فیبرینوژن مؤثرند
*miRNA ID*	*Fold change in* *fibrinogen production* *(log2)*	*Relative change in* *,fibrinogen production* *percentage*
Down-regulators
hsa-miR-29a	1.46-	63.6-
hsa-miR-218	1.23-	57.3-
hsa-miR-409-3p	0.88-	45.5-
hsa-miR-200c	0.86-	44.8-
hsa-miR-29c	0.83-	43.7-
hsa-miR-425-5p	0.82-	43.2-
hsa-miR-195	0.80-	42.7-
hsa-miR-199b	0.79-	42.2-
hsa-miR-31	0.77-	41.5-
hsa-miR-429	0.77-	41.3-
hsa-miR-197	0.67-	37.0-
hsa-miR-28	0.63-	35.3-
hsa-miR-22	0.63-	35.2-
hsa-miR-574	0.59-	33.7-
hsa-miR-23b	0.58-	33.2-
hsa-let-7e	0.57-	32.7-
hsa-let-7d	0.56-	32.0-
hsa-miR-132	0.53-	30.8-
hsa-miR-215	0.46-	27.3-
hsa-miR-24	0.45-	26.6-
hsa-miR-182	0.44-	26.4-
hsa-miR-19b	0.44-	26.4-
hsa-miR-194	0.42-	25.5-
Up-regulators
hsa-miR-769-5p	0.34	26.2
hsa-miR-592	0.44	35.9
hsa-miR-126	0.46	37.6
hsa-miR-365	1.20	129.3

miRNAهایی که منجر به افزایش در تولید فیبرینوژن می‌شوند احتمالاً به واسطه یک مکانیسم غیرمستقیم (مثلاً اتصال به یک ناحیه هدف در یک تنظیم کننده منفی تولید فیبرینوژن) عمل می‌کنند. در این مطالعه از میان miRNAهایی که تولید فیبرینوژن را کاهش می‌دهند، عملکرد سه عضو خانواده has-miR-29 و نیز has-miR-409-3p بررسی شده است. افزایش بیان اعضای has-miR-29 منجر به کاهش سطوح رونوشت تمام ژن‌های فیبرینوژن (FGA، FGB و FGG) در سلول‌های HUH7 می‌شود و این امر وابسته به برهمکنش miRNA با 3’UTR فیبرینوژن نمی‌باشد. در مقابل، افزایش بیان has-miR-409-3p به طور اختصاصی سطوح mRNA فیبرینوژن Bβ را پایین می‌آورد و این اثر وابسته به یک ناحیه هدف در 3’UTR mRNA فیبرینوژن Bβ می‌باشد. به طور کلی این مطالعه به یکی از علل تنوع مقادیر فیبرینوژن در گردش اشاره می‌کند [9].

بی شک پیشرفت در شناسایی عملکردهایmiRNA در روند انعقادی و بیماریهای آن در آینده ای نه چندان دور به تشخیص و درمان این بیماریها کمک شایانی خواهد نمود.

منابع:

1 McKenzie, Shirlyn B., and J. Lynne Williams. Clinical laboratory hematology. Pearson/Prentice Hall, 2010.

2 Naess, I. A., et al. “Incidence and mortality of venous thrombosis: a population‐based study.” Journal of Thrombosis and Haemostasis 5.4 (2007): 692-699

3 Esmon, Charles T. “Basic mechanisms and pathogenesis of venous thrombosis.” Blood reviews 23.5 (2009): 225-229.

4 Provan, Drew, and John Gribben, eds. Molecular hematology. Wiley. com, 2010.

5 Silberstein, Leslie E., et al. Hematology: basic principles and practice. Elsevier Health Sciences, 2012.

6 Bartel, David P. “MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function.” cell 116.2 (2004): 281-297.

7 Meltzer, Paul S. “Cancer genomics: small RNAs with big impacts.” Nature 435.7043 (2005): 745-746.

8 Teruel, Raúl, et al. “Potential role of miRNAs in developmental haemostasis.” PloS one 6.3 (2011): e17648.

9 Fort, Alexandre, et al. “Regulation of fibrinogen production by microRNAs.” Blood 116.14 (2010): 2608-2615.

10 Teruel, R., et al. “Identification of miRNAs as potential modulators of tissue factor expression in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome.” Journal of Thrombosis and Haemostasis 9.10 (2011): 1985-1992.

11 Tzur, Galit, et al. “Comprehensive gene and microRNA expression profiling reveals a role for microRNAs in human liver development.” PloS one 4.10 (2009): e7511.

12 Zhang, Xiaoxi, et al. “MicroRNA-19 (miR-19) regulates tissue factor expression in breast cancer cells.” Journal of Biological Chemistry 286.2 (2011): 1429-1435.

13 Nojima, Junzo, et al. “Tissue factor expression on monocytes induced by anti-phospholipid antibodies as a strong risk factor for thromboembolic complications in SLE patients.” Biochemical and biophysical research communications 365.1 (2008): 195-200.

14 Bazzoni, Flavia, et al. “Induction and regulatory function of miR-9 in human monocytes and neutrophils exposed to proinflammatory signals.” Proceedings of the National Academy of Sciences 106.13 (2009): 5282-5287.

15 Dai, Y., et al. “Microarray analysis of microRNA expression in peripheral blood cells of systemic lupus erythematosus patients.” Lupus 16.12 (2007): 939-946.

16 Muth, Michaela, et al. “Hypoxia-induced down-regulation of microRNA-449a/b impairs control over targeted SERPINE1 (PAI-1) mRNA-a mechanism involved in SERPINE1 (PAI-1) overexpression.” J Transl Med 8 (2010): 33.

[1] Hypercoagulability

[2] thrombophilia

[3] thrombosis

[4] thrombus

[5] Multiple hit hypothesis

[6] Venous thromboembolism

[7] Deep venous thrombosis

[8] Pulmonary embolism

[9] RNA-induced Silencing Complex

[10] infancy

[11] Serin protease inhibitor-1

[12] Plasminogen activator inhibitor -1