عفونت‌های قارچی در گیرندگان پیوند اعضاء جامد (2)
دکتر محمد قهری – آزمایشگاه تشخیص طبی رسالت
عفونت‌های قارچی با اهمیت ویژه در گیرندگان پیوند عضو
عفونت‌های قارچی فرصت طلب
آسپرجیلوزیس
گونه‌های آسپرجیلوس سه دسته بیماری کلینیکی هم در میزبانان نرمال و هم در میزبانی که سیستم ایمنی آنها آسیب دیده است ایجاد می‌کنند:
- واکنش‌های ازدیاد حساسیت، بعنوان مثال آسم و آلوئلیت آلرژیک اکسترینزیک
- سندروم‌های کلونیزاسیون، بعنوان مثال تشکیل توپ قارچی یا مایستوما در سینوس‌هایی که قبلاً آسیب دیده‌اند و بسیار شایع‌تر در حفره‌های ریوی یا محل‌های برونشیکتازی، و موسوم به آسپرجیلوزیس برونکوپولمونری، که در آن کلونیزاسیون درخت تراکئوبرونشیال در میزبانان به ظاهر نرمال اتفاق می‌افتد و موجب سرفه، انفیلتراهای ریوی ناپایدار، و کوتاه شدن نامنسجم (بریده بریده‌ی) تنفس می‌شود.
- آسپرجیلوزیس تهاجمی که تقریباً و منحصراً در افرادی که سیستم ایمنی لطمه دیده دارند اتفاق می‌افتد، در بیمار پیوند شده بیماری مهاجم مسئله‌ی مهمی است، اگرچه کلونیزاسیون بدون علامت مجاری تنفسی، خطر برجسته‌ای از تهاجم بعدی را در بر دارد و بنابراین در مقوله‌ی پیشگیری از بیماری مهاجم اهمیت دارد.
گونه‌های آسپرجیلوس در همه جا وجود دارند اما بویژه آماده هستند که در بیماران پیوند شده در حالت‌های بیمارستانی یا غیر بیمارستانی که در آن فعالیت‌های ساختمانی صورت می‌گیرد که منجر به تولید آئروسل‌های محتوی کنیدی‌های آسپرجیلوس است عفونت ایجاد کنند. علاوه بر این استعمال ماری جوانا نیز منجر به آسپرجیلوزیس مهاجم می‌شود زیرا ماری جوانا عموماً با مقادیر زیادی از اسپورهای آسپرجیلوس آلوده شده است. استنشاق این اسپورها در بیماران پیوندی منجر به ایجاد برونکوپنومونی یا عفونت سینوس‌های اطراف بینی، با بیماری ریوی که بسیار شایع‌تر از بیماری سینوس است می‌شود. بعنوان راهی دیگر تلقیح مستقیم پوست آسیب دیده (محل‌های دسترسی عروقی، زخم‌ها، سوختگی‌ها، محل‌های خیس خورده و نرم شده) نیز می‌تواند به عفونت منجر شود. در بیماران پیوند ریه دو فرم اضافی بیماری مهاجم یعنی عفونت برونشیال خط بخیه آناستوموتیک، با نکروز بعدی و پارگی و بیماری تراکئوبرونشیال می‌تواند رخ دهد. بندرت، کانون‌های میکروسکوپیک عفونت آسپرجیلوسی در بافت یا ارگان پیوند شده که از عفونت مربوط به دهنده نتیجه شده است می‌تواند عفونت منتشره در گیرنده‌ی عضو ایجاد کند. هر آنچه که راه ورود باشد تهاجم عروق خونی صفت بارز و علامت مشخصه‌ی آسپرجیلوزیس مهاجم است و به 3 خصوصیت از این عفونت شامل انفارکتوس بافتی، خونریزی و انتشار متاستاتیک توسط جریان خون منتج می‌شود.
از بین تمام گونه‌های آسپرجیلوس، آسپرجیلوس فومیگاتوس و آسپرجیلوس فلاووس اکثر موارد کلینیکال را در بر می‌گیرند، در حالیکه گونه‌های دیگر مثل آسپرجیلوس نیجر معمولاً فقط آلوده کننده‌ی آزمایشگاهی هستند. عملکرد کافی لکوسیت‌های پلی‌مرفونوکلئر و ایمنی با واسطه‌ی سلولی کلیدهای دفاع میزبان بر علیه آسپرجیلوز مهاجم هستند. از لحاظ بالینی بالاترین انسیدانس آسپرجیلوز مهاجم در آن دسته از بیمارانی رخ می‌دهد که در آنها حالت خاصی از ایمنوسوپرسیون و بصورت شدیدی وجود دارد: بیماران یک تا 4 ماه بعد از پیوند با عفونت فعال CMV و “chronic ne’er do wells” بیش از 6 ماه بعد از پیوند. اگرچه حتی بیمارانی که حالت خالص ایمنوسوپرسیون آنها در حداقل مقدار است (بعنوان مثال، آنهائی که کمتر از 3 هفته بعد از پیوند قرار می‌گیرند) اگر مواجهه‌ی محیطی به اندازه کافی زیاد باشد می‌توانند آسپرجیلوزیس مهاجم را گسترش دهند.
Characteristics of the most common major pathogenic Aspergillus species
| Species | Global/Regional Distribution | Pathogenicity | Typical Clinical Presentation |
| A. fumigatus | Ubiquitous throughout world; decomposing vegetative matter is primary ecological niche; often found in and around human dwellings in rural areas; common in the home | Most pathogenic species; isolated in ~66% of all clinical infections, but with decreased prevalence in recent years | Responsible for >90% of invasive aspergillosis cases; most rapidly growing species; also causes pulmonary disease, aspergilloma, allergic bronchopulmonary aspergillosis, may be amphotericin B resistant |
| A. flavus | Found in soil and decaying vegetation | Isolated in ~14% of clinical infections | Common isolate in sinusitis, skin, and invasive infections; produces an aflatoxin; may be amphotericin B resistant |
| A. terreus | Found in soil; Increasingly found in water supplies | Isolated in ~5% of clinical infections | Increasingly reported in invasive infection in immunocompromised hosts; resistant to amphotericin B, more susceptible to newer azoles |
| A. niger | Found in soil, on plants, and in food and condiments (for example pepper) | Isolated in ~5% of clinical infections | Uncommon in invasive infections; usually causes superficial infection (for example otitis externa); common colonizing isolate |
| A. nidulans | Found in decomposing vegetative matter | Isolated in a small percentage of clinical infections | Causes diverse infections, especially in patients with chronic granulomatous disease; may be resistant to amphotericin B |
| A. ustus | Found in decomposing vegetative matter | Isolated in a small percentage of clinical infections | Causes disseminated infection, otitis media, skin burn and cutaneous infections, and endocarditis |
پیامد مهم این اصل این است که یک مورد منفرد آسپرجیلوز مهاجم که در اولین ماه بعد از پیوند رخ می‌دهد (یک دوره‌ی طلائی که در طول آن عفونت فرصت طلب تنها تحت شرائط مواجهه‌ی غیر معمول رخ می‌دهد) باید آغازگر یک جستجو برای شناختن و برطرف کردن خطرهای محیطی باشد زیرا خطر بیماری اپیدمیک می‌رود. به لحاظ بالینی آسپرجیلوز مهاجم ریه‌ها شایع‌ترین فرمی است که مشاهده می‌شود و می‌تواند هم بصورت فرم اولیه‌ی آسیب ریه یا بعنوان یک مهاجم ثانوی بعد از آسیب ریوی مربوط به ویروس، باکتری، انفارکتوس ریوی یا آسیب مربوط به آسپیراسیون رخ دهد. در هر دو این حالات علائمی که به آسپرجیلوزیس نسبت داده می‌شود شامل تب، سرفه، پلورزیتی (ذات‌الجنب)، هموپتیزی، تولید خلط و کوتاه شدن تنفس است. در 30 تا 50 درصد موارد بیماری متاستاتیک بویژه مربوط به پوست و مغز در اولین زمان تشخیص حضور دارند. در واقع در 10درصد موارد محل عفونت متاستاتیک ممکن است اولین تظاهر کلینیکی این حالت باشد. تظاهر رادیولوژیک مشخصه‌ی آسپرجیلوزیس مهاجم ریوی، بیماری کانونی ریوی با یک ندول و یا حالت سفت شدگی (consolidation)، اغلب با حفره است.
نمای هیستوپاتولوژیک آسپرجیلوما
برخلاف بیمار مبتلا به لوسمی و آسپرجیلوزیس، نشانه‌های halo و نشانه‌های هلال هوا در گیرندگان پیوند ارگان غیرمعمول هستند. تشخیص به یک نمونه‌ی بیوپسی هم برای آزمایش هیستولوژیک و هم برای کشت نیاز دارد. درمان آسپرجیلوزیس مهاجم در بیماران پیوندی هم بدلیل سمیت و هم بدلیل اثربخشی آن بعنوان یک چالش باقی مانده است. اگرچه بیش از 50% میزان موفقیت می‌تواند در غیاب متاستازهای مغزی و یا نواحی دیگر بدست آید، موقعی که انفارکتوس مغزی وجود دارد بقاء کمتر از 5% است. آمفوتریسین B بعنوان درمان اساسی برای آسپرجیلوزیس مهاجم باقی مانده است. نشان داده شده است که فرمولاسیون‌های لیپیدی جدید آمفوتریسین B کمتر نفروتوکسیک هستند اما اثربخشی آن در مقایسه با آمفوتریسین B معمولی هنوز باید روشن شود. ایتراکونازول جذب نامطمئنی دارد، بنابراین برای “تکمیل و تمام کردن درمان” (wrapup therapy) بعد از آنکه کنترل فرآیند بدست آمد، در نظر گرفته می‌شود. بدلیل مشکلاتی که در درمان آسپرجیلوزیس مهاجم وجود دارد (با توجه به نکات زیر که در زمان حاضر مسئول هستند) توجه زیادی به پیشگیری باید مبذول شود:
- اولین و شاخص‌ترین مسئله این است که اطمینان داده شود که تأمین هوای تمیز برای بیماران تا جائی که ممکن است مهیا شود، حتی اگر این بدین معنی باشد که فیلترهای هپا را در بخش‌های بستری بیماران راه‌اندازی کرد و هنگامی که بیماران در محیط بیمارستان جابجا می‌شوند و حرکت می‌کنند از ماسک‌های محافظتی استفاده کنند.
- کوشش‌هائی برای محدود کردن حالت خالص ایمنوسوپرسیون با پیشگیری از عفونت با CMV و سایر ویروس‌های ایمنومدولیتینگ که به نظر می‌رسد زمینه را برای آسپرجیلوزیس مهاجم در بیش از 90% موارد مستعد می‌کند (آن مواردی که مربوط به یک چالش بخصوص اپیدمیولوژیک بالا نیستند) متمرکز شود.
- درمان‌های ضد قارچی پیشگیرانه هنگامی‌که کلونیزاسیون مجاری تنفسی با آسپرجیلوس فومیگاتوس یا آسپرجیلوس فلاوس نشان داده شد جهت پیشگیری از شروع بیماری مهاجم در نظر گرفته شود.
- شناسائی، تشخیص و درمان بموقع بیماری مهاجم.
کلنی آسپرجیلوس فومیگاتوس
در این رابطه مسئله بویژه سودمند این است که یک راهکار جسورانه برای ارزیابی لزیون‌های پوستی مجهول بکار گرفته شود (در حدود 20% موارد لزیون‌های پوستی بعنوان اولین نشانه‌ی قابل شناخت آسپرجیلوزیس تهاجمی حضور دارند) و استفاده از تصاویر CT قفسه‌ی سینه یا سینوس‌ها برای ارزیابی موارد غیر طبیعی حداقلی روی رادیوگرافی سینه، سندروم‌های تنفسی مبهم و تب‌های با علت ناشناخته در بیماران یا حالت خالص ایمنوسوپرسیون بالا مد نظر قرار گیرند.
کاندیدیازیس
طیف سندروم‌های کلینیکی که توسط گونه‌های کاندیدا در گیرندگان پیوند رخ می‌دهد کاملاً وسیع است و دامنه‌ی آن از سندروم‌های مربوط به رشد بیش از حد و سطحی موکوکوتانئوس تا عفونت‌های جریان خون و پتانسیل عفونت متاستاتیک نوسان دارد. در پاتوژنز عفونت کاندیدائی باید سه مرحله را در نظر داشت:
- اولین مرحله افزایش در تعداد ارگانیسم‌هائی است که بر روی سطوح جلدی و مخاطی حضور دارند و مربوط به افزایش دسترسی و یا فراهم شدن بیشتر مواد مغذی بویژه گلوکز و گلیکوژن برای این پاتوژن فرصت طلب است. این مسئله در دو وضعیت اتفاق می‌افتد: حالت اول هنگامی است که فلور باکتریال نرمال بعلت استفاده از آنتی‌باکتریال‌های وسیع‌الطیف ریشه‌کن می‌شود و حالت دوم وقوع شرائطی است که در آن سطح گلوکز در ترشحات بدن بدلیل فاکتورهای متابولیک افزایش می‌یابد (بعنوان مثال در دیابت ملیتوس خوب کنترل نشده، یا استفاده از دوزهای بالای کورتیکوستروئیدها و یا در حاملگی).
- دومین مرحله ایجاد یک رخنه در یکپارچگی و انسجام موکوکوتانئوس در محلی که پرولیفراسیون کاندیدا رخ داده است می‌باشد، بنابراین کاندیدا می‌تواند به بافت‌ها و نیز به جریان خون نفوذ کند. این حالت معمولاً در بیمار تحت عمل پیوند در نتیجه‌ی استفاده از وسائل و دستگاه‌های دسترسی عروقی، درن‌های جراحی و کاتترها، یا آسیب و صدمه‌ی بافت تروماتیک و جراحی شده رخ می‌دهد.
- موقعی که نفوذ کاندیدا انجام گرفت کلید دفاع‌های میزبان بر علیه عفونت کاندیدائی عملکرد دست نخورده‌ی لکوسیت‌های پلی‌مرفونوکلئر و ایمنی با واسطه‌ی سلولی است، ایمنی با واسطه‌ی سلولی بطور چشمگیری در بیمار پیوند عضو مختل شده است.
نمای هیستوپاتولوژیک کاندیدیازیس ریوی
مطالعات جدید اپیدمیولوژیک که از تکنیک‌های تایپینگ مولکولی استفاده کرده‌اند نشان داده‌اند که فلور اندوژنوس (درونزاد) یک شخص می‌تواند بوسیله‌ی تماس‌های داخل محیط بیمارستان تغییر یابد. انتشار یا گسترش شخص به شخص (اغلب توسط دستهای پرسنل پزشکی) استرین‌های خاص که اغلب گونه‌های کاندیدای مقاوم به دارو هستند اثر مهمی بر روی انسیدانس عفونت کاندیدائی دارند و برای اداره‌ی آن درمان الزامی است. اگرچه کاندیدا آلبیکنس و کاندیدا تروپیکالیس هنوز بیشترین عفونت کاندیدائی در بیمار پیوند ارگان را به خود اختصاص می‌دهند، استفاده از رژیم‌های پروفیلاکتیک و انتشار داخل بیمارستانی (عفونت بیمارستانی) گونه‌های کاندیدا به افزایش انسیدانس عفونت‌ها با کاندیدا گلابراتا و کاندیدا کروزی و سایر گونه‌های کاندیدا که احتمالاً به فلوکونازول مقاوم هستند منجر شده است. این مسئله بویژه اگر آبنرمالیتی‌های متابولیک تکنیکال- آناتومیک (آشیانه‌ی اکولوژیک) که منجر به عفونت کاندیدال می‌شود در اولین مکان اصلاح نشده باقی بماند، حقیقت دارد. عفونت موکوکوتانئوس در بیمار پیوند عضو در نواحی خیس خورده‌ی پوستی و در حلق، مری یا واژن غیرمعمول نیست. این حالت تنها اگر دستکاری جراحی یکی از این نواحی صورت گیرد معمولاً اهمیت دارد، در این حالت نفوذ از طریق گردش خون می‌تواند اتفاق افتد. اگرچه گونه‌های کاندیدا بطور معمول از خلط جدا می‌شوند، آنها بندرت علت عفونت‌های مجاری تنفسی هستند. استثناء عمده نسبت به این قاعده، بیماری است که پیوند ریه شده است و خط بخیه‌ی برونشیال وی در معرض خطر عفونت کاندیدال است. شایع‌ترین فرم‌های عفونت خطرناک کاندیدائی در این جمعیت از بیماران به شرح زیر است:
عفونت مرتبط با دسترسی عروقی
انسیدانس این نوع عفونت در موقعیت‌هائی که در آن سطح کلونیزاسیون کاندیدا در سطوح جلدی مخاطی زیاد شده است در حال افزایش است. حتی کاندیدمی گذرا در بیماران پیوندی به حذف و برداشتن دستگاه دسترسی عروقی مسئول و شروع درمان سیستمیک ضد قارچی حکم می‌دهد.
عفونت مربوط به درن‌ها و کاتترها (شامل کاتترهای دیالیز پریتوانی)
مجدداً مدیریت مطلوب حکم می‌کند که جسم خارجی برداشته شود و درمان ضد قارچی سیستمیک شروع شود. یک فرم بخصوص مهم از این نوع عفونت کاندیدا توسعه و گسترش کاندیدوری در یک بیمار پیوند کلیه‌ای است که اغلب در نتیجه‌ی استفاده‌ی جاری و یا قبلی از کاتتر مثانه در بیمار است. حتی کاندیدوری بدون علامت در بیماران پیوند کلیه بویژه در آن افراد که ظرفیت تخلیه‌ی مثانه‌ی مختل شده دارند می‌تواند به تشکیل توپ‌های قارچی مسدود کننده در محل اتصال میزنای به مثانه (ureterovesical junction) منجر شده و موجب پیلونفریت بالا رونده شود. بدلیل اینکه یک چنین پروسه‌ای مرگ و میر بیش از 75% را دربردارد، از درمان ضد قارچی پیشگیرانه از کاندیدوری بدون علامت که بعد از برداشتن کاتتر مثانه بصورت پایدار باقی مانده طرفداری می‌شود.
عفونت مرتبط با روش‌های جراحی
عفونت مرتبط با جراحی در گیرندگان پیوند آلوگرافت کبد و پانکراس بسیار شایع است. در بیماران کبدی انسیدانس عفونت زخم عمیق مربوط به گونه‌های کاندیدا در اولین ماه بعد از پیوند تا میزان 40 درصد بالا بوده است. فاکتورهای خطر شامل نیاز به تجسس مجدد یا تکرار پیوند اضطراری، نیاز به مقادیر زیاد خون در حین عمل و در حوالی زمان عمل، حضور لنفوسل‌ها (lyphoceles)، خون، یا صفرا که نیازمند درناژ مستمر کاتتری و ایجاد بافت devitalized است. بنابراین فاکتورهای تکنیکی کلید تعیین کننده‌ای مربوط به احتمال گسترش عفونت کاندیدائی است. در بیمار پیوند آلوگرافت پانکراتیک فاکتورهای کلیدی که حضور دارند یکبار دیگر فاکتورهای تکنیکال مرتبط با جراحی است، این حقیقت که پوست بیماران دیابتیک بیش از افراد نرمال گونه‌های کاندیدا را در خود دارند و نیاز برای یک کاتتر مثانه برای 5 تا 7 روز بعد از پیوند (به منظور حفاظت از خط بخیه آناستوموز دودنال cuff-bladder که معمول‌ترین راه برای فراهم کردن برون رفت ترشحات اگزوکرین پانکراتیک) نیز از عوامل مساعد کننده است. خطر بخصوص در زنان بزرگ است زیرا واژن در زمان کاتتر درناژ مثانه به دلیل ارتباط نزدیک و در موقعیت مجاورتی با این منبع عفونت دارای تعداد فراوانی کاندیدا است.
منظره هیستوپاتولوژیک ازوفاژیت کاندیدائی– رنگ‌آمیزی PAS
در مطالعه‌ای(Olczak,2010) که به منظور بررسی میزان کلونیزاسیون حفره‌ی دهانی با گونه‌های کاندیدا بعد از پیوند کلیه یا کبد در 185 بیمار در محدوده‌ی سنی 4/2±13/1 سال صورت گرفت، گونه‌های کاندیدا در مخاط دهان 34% از گیرندگان پیوند عضو و در 27% از افراد نرمال بعنوان کنترل مشاهده شد. شایع‌ترین گونه کاندیدا آلبیکنس بوده است. در مطالعه‌ی مشابه دیگری (Al-Mohaya, 2002) حفره‌ی دهانی 58 بیمار دریافت کننده‌ی پیوند کلیه و 52 فرد سالم مورد بررسی قرار گرفت. شیوع کلونیزاسیون قارچی در بیماران پیوند کلیه بصورت معنی داری بیشتر از افراد سالم نبود (74/1 درصد در مقابل 59/6 درصد) اما دانسیته‌ی رشد در بیماران پیوند کلیه بیشتر بوده و کاندیدیازیس دهانی در 51/5 درصد بیماران پیوند شده دیده شد در حالیکه در افراد سالم مشاهده نگردید. بنابراین می‌توان گفت که بدون توجه به ارگان پیوند شده و یا نوع ایمنوسوپرسیون پیگیری و پایش کشت‌های قارچ شناسی دهانی بصورت منظم و تکرار شونده توصیه می‌شود و تشخیص افزایش دانسیته‌ی گونه‌های کاندیدا در حفره‌ی دهانی به شروع زودهنگام درمان ضد قارچی کمک خواهد کرد. عفونت قارچی مجاری ادراری در بیماران پیوند کلیه در یک مطالعه (Valera, 2006) بر روی 161 بیمار دریافت کننده‌ی پیوند کلیه به میزان 3 درصد بوده است.
پیشگیری. پیشگیری از عفونت کاندیدائی بدلائل آشکار نیاز به توجه کامل دارد. درمان ضد قارچی غیر قابل جذب موضعی یا خوراکی با نیستاتین یا کلوتریمازول در پیشگیری از کاندیدیازیس موکوکوتانئوس در گیرندگان پیوند کلیه و قلب و بدنبال اولین ماه بعد از پیوند در تمام گیرندگان پیوند آلوگرافت کاملاً مؤثر است. این راهبرد بویژه در بیماری که درمان آنتی باکتریال وسیع‌الطیف می‌گیرد مفید است. اکثر گروه‌هائی که مورد پیوند پانکراس و پیوند ریه قرار می‌گیرند در حوالی زمان پیوند از پروفیلاکسی سیستمیک ضد قارچی با فلوکونازول در مقادیر 200 تا 400 میلی گرم در روز (که برای بد عملکردی کلیه تنظیم شده است) استفاده می‌کنند. در مورد پیوند کبد از راهبردهائی استفاده می‌شود که دامنه‌ی آن از رفع آلودگی انتخابی روده‌ها قبل و بعد از پیوند تا استفاده‌ی روتین از پروفیلاکسی فلوکونازول متغیر است و لذا در این مورد توافق کمتری وجود دارد. روشی که در بیمارستان عمومی ماساچوست جائی که انسیدانس عفونت مهاجم مربوط به کاندیدا بعد از پیوند کبد کمتر از 5% است به قرار زیر است:
نیستاتین یا کلوتریمازول خوراکی موقعی شروع می‌شود که بیمار در ردیف‌های بالای لیست پیوند قرار می‌گیرد و بنابراین احتمالاً ظرف یک هفته پیوند آلوگرافت را دریافت می‌کند، ادامه‌ی این حالت تا دوره‌ی بعد از پیوند موجب می‌شود که با مشکلات تکنیکال اختصاصی مواجه نشویم و محدود کردن پروفیلاکسی فلوکونازول به بیماران در معرض خطر زیاد یعنی آن دستهای که به آناستوموز صفراوی کلدوکوژوژنوستومی نیاز دارند (در مقابل کلدوکوکولدوکوستومی) که در آن ژوژنوم باید باز شود، آنهائی که به تجسس دوباره (re-exploration) نیاز دارند، و آنهائی که در هفته‌های قبل از پیوند کبد، آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف دریافت کرده‌اند، بویژه اگر نیستاتین یا کلوتریمازول استفاده نشده باشد، محدود می‌باشد.
بیماران وخیم‌الحال مبتلا به سپسیس کاندیدائی باید با آمفوتریسین B درمان شوند و موقعی که بیماری کنترل شد دارو به فلوکونازول تغییر یابد. در صورتی که ارگانیسم به فلوکونازول مقاوم باشد (مانند کاندیدا کروزی یا کاندیدا گلابراتا) از ایتراکونازول استفاده شود. اکثر افرادی که بیماری تحت حادی دارند می‌توانند بعنوان درمان اولیه با فلوکونازول درمان شوند بویژه هنگامی که گونه‌های جدا شده حساس بوده باشند. جنبه‌ی بحرانی درمان توأم کردن درمان ضد قارچی با اصلاح فاکتورهائی که منجر به عفونت در اولین مکان شده‌اند می‌باشد.
کریپتوکوکوزیس
کریپتوکوکوس نئوفرمنس یک ارگانیسم مخمری موجود در همه جا است که از طریق استنشاق وارد بدن می‌شود. کریپتوکوکوس نئوفرمنس یک مخمر فرصت طلب ملایمی است و هیچ نوع توکسینی ندارد اما یک کپسول پلی ساکاریدی دارد که آن را از فاگوسیت توسط سلول‌های پلی‌مرفونوکلئر و نیز از عملکرد سیستم ایمنی با واسطه‌ی سلولی محافظت می‌کند. مشاهده‌ی این کپسول پلی‌ساکاریدی در خون و مایع مغزی نخاعی اساس تشخیص و نیز ارزیابی پاسخ به درمان است. متعاقب استنشاق ذرات قابل تکثیر (propagules) عفونی این قارچ بطور بالقوه سه پیامد ممکن است حاصل شود: پاکسازی عفونت، عفونت نهفته و ناپیدا، و عفونت حاد با و یا بدون انتشار خونی. دو حالت اول پیامد معمولی برخورد اولیه با کریپتوکوکوس نئوفرمنس است. عفونت نهفته توانائی این را دارد که دوباره فعال شده و بیماری کلینیکی ایجاد نماید بویژه بعد از شروع اختلال در سیستم ایمنی که در جمعیت عمومی غیرمعمول نیست. پاسخ پاتولوژیک به تهاجم کریپتوکوکال کاملاً متنوع است و از حالت بدون پاسخ (در آن دسته از بیمارانی که اختلال فاحش سیستم ایمنی دارند) تا یک پاسخ گرانولوماتوز قوی که مربوط به توانائی بنیادی بیمار در کنترل عفونت است فرق می‌کند. ماکروفاژهای فعال شده مهم‌ترین نوع سلولی هستند که در این تلاش برای محدودسازی وسعت عفونت کریپتوکوکال شرکت دارند. کپسول پلی ساکاریدی کریپتوکوکوس نئوفرمنس که از فاگوسیتوز ممانعت می‌کند بعنوان فاکتور ویرولانس مهم در نظر گرفته می‌شود.
منظره هیستوپاتولوژیک مننژیت کریپتوکوکی– رنگ‌آمیزی PAS
در بیمار پیوندی غالب‌ترین فرم کلینیکی بیماری یک ندول بدون علامت است که در رادیوگرافی روتین از ریه‌ها دیده می‌شود. تظاهر دیگر آن یک سندروم شبه آنفلوآنزا مرتبط با پنومونی است که ممکن است مشاهده شود. مهم‌ترین فرم کریپتوکوکوزیس متعاقب انتشار سیستمیک آن پدید می‌آید، حدود 90% بیماران پیوندی که کریپتوکوکوزیس منتشره دارند بیماری CNS را نشان می‌دهند. محل‌های دیگری که معمولاً گرفتار می‌شوند شامل پوست، سیستم اسکلتی و مجاری ادراری است. در 20 تا 30 درصد بیماران پیوندی با عفونت سیستمیک کریپتوکوکوس نئوفرمنس لزیون‌های جلدی ممکن است اولین تظاهر چنین بیماری باشد. تهیه‌ی یک بیوپسی از لزیون‌های مشکوک پوستی قبل از آنکه بیماری CNS آشکار وجود داشته باشد فرصت درمان کریپتوکوکوزیس را مطرح می‌کند و در این حالت احتمال درمان بطور قابل ملاحظه‌ای افزایش می‌یابد. اکثر موارد کریپتوکوکوزیس معمولاً بیش از 6 ماه بعد از پیوند رخ می‌دهند، استثنای عمده‌ای که در اینجا وجود دارد مربوط به گروهی از بیماران است که با تاریخچه‌ای از ایمنوسوپرسیون برای بیماری زمینه‌ای خود مورد عمل جراحی پیوند ارگان قرار گرفته‌اند و یا اینکه سابقه دفع پیوند قبلی را داشته‌اند و این بر عهده پزشک است که قادر به ارزیابی چنین بیمارانی به منظور احتمال عفونت کریپتوکوکال یا سایر عفونت‌های فرصت طلب نظیر پنموسیستوز قبل از انجام پیوند باشد، بیماری منتشره بخصوص در جمعیت “chronic ne’er do well” رخ می‌دهد؛ یعنی دستهای از بیماران که سیستم ایمنی آنها بشدت سرکوب شده است.
مهم‌ترین فرم عفونت کریپتوکوکال بطور مشخص فرم درگیرکننده‌ی CNS است. هرچند که بیماری پارانشیمال مغز ممکن است دیده شود، در تصویربرداری CT یا MRI بیماران پیوندی با کریپتوکوکوزیس، یک مننژیت تحت حاد- مزمن شایع‌ترین تظاهر کریپتوکوکوزیس CNS است. شایع‌ترین شکایت سردرد پایدار و مبهم و مشکوک معمولاً همراه با تب است که اغلب چندین هفته ادامه دارد، اما شکایات دیگر مثل تغییرات وضعیت ذهنی، اشکال در تمرکز و حتی نقائص نورولوژیک کانونی می‌تواند رخ دهد. علائم و نشانه‌های التهاب مننژیال در 50 درصد و یا بیشتر موارد در معاینات فیزیکی غایب است. برخلاف وضعیت برای سایر عفونت‌های قارچی، تشخیص کریپتوکوکوزیس به سهولت تمام شده است. اگرچه ارگانیسم می‌تواند از خون، مایع مغزی نخاعی و گاهی اوقات ادرار اکثر بیماران جدا شود. سنگ بنای تشخیص نشان دادن حضور آنتی‌ژن کریپتوکوکال در خون و مایع مغزی نخاعی است. این حالت به مقدار زیادی جایگزین روش‌های سنتی مثل مرکب چین برای آزمایش میکروسکپی شده است. متأسفانه در این دسته از بیماران نتایج تست‌های آنتی‌ژنی اغلب منفی است و بنابراین برای تشخیص به بیوپسی نیاز است. فرمول مایع مغزی نخاعی در بیماران با مننژیت کریپتوکوکال برای عفونت قارچی تیپیک است. از جمله‌ی این علائم، پلئوسیتوز لنفوسیتیک، پائین بودن غیر طبیعی میزان قند مایع مغزی نخاعی (hypoglycorrhachia)، فشار و پروتئین افزایش یافته می‌باشند، اما در صورت ظرفیت بالای ارگانیسم می‌تواند بطور کامل نرمال هم باشد. این مورد اخیر میزان ایمنوسوپرسیون زیاد را می‌رساند و نشانه‌ی پروگنوستیک ضعیف است. به نظر می‌رسد که آمفوتریسین B و فلوکونازول به یک اندازه در درمان کریپتوکوکوزیس در بیماران پیوندی مؤثر باشند، هرچند که به نظر می‌رسد که دستیابی به فرآیند کنترل با آمفوتریسین B بسیار شایع‌تر است. روش جاری شروع درمان با آمفوتریسین B در بیماران با ناخوشی حاد است و سپس تغییر دادن آن به فلوکونازول هنگامی که پاسخ بدست آمده است. در بیماران با بیماری تحت حاد از آغاز از فلوکونازول استفاده می‌شود. طول مدت درمان بیماری بوسیله‌ی پاسخ سطوح آنتی‌ژن کریپتوکوکال در خون و CSF تعیین می‌شود.
پنومونی کریپتوکوکال از حالت آسمپتوماتیک تا حالتی که دارای علائم قابل توجه باشد می‌تواند رخ دهد. بیماری ریوی بطور کلی اعم از پنومونی واقعی یا فقط بصورت یک ندول می‌تواند به همراه یک تست منفی سرمی برای آنتی‌ژن کریپتوکوکال دیده شود، بنابراین به انجام تست‌های تهاجمی‌تر مانند برونکوسکوپی و یا بیوپسی فرمان داده می‌شود. این بیماران باید برای درگیری در محل‌های دیگر بدن مورد ارزیابی قرار گیرند و این ارزیابی باید شامل اسکن مغز، پونکسیون لومبار، اسکن استخوان، کشت ادرار و آزمایش پروستات باشد و یک آزمایش دقیق از پوست نیز برای یافتن شواهدی از لزیون‌های کریپتوکوکال بعمل آید. در 20 درصد بیماران مبتلا به کریپتوکوکوزیس یافته‌های پوستی شامل ندول‌ها، پاپول‌ها و زخم‌ها جزء اولین علائم بیماری هستند. عفونت همزمان و دوتائی در این بیماران ناشایع نیست. چنین ترکیب‌هائی شامل توبرکلوز، نوکاردیوز و آسپرجیلوز همراه با بیماری کریپتوکوکال می‌باشند. مسئله کلیدی مهم در مورد عفونت کریپتوکال این است که به هر حال انتشار خونی رخ می‌دهد و در این صورت باید دانست که آیا سیستم عصبی مرکزی درگیر شده است؟ عفونت CNS کریپتوکوکی از نوع مننگوآنسفالیت است هرچند که جزء مننژیتی آن آشکارتر است. تغییرات پاتولوژیک همان پروسه‌های گرانولوماتوزی است که هم در مننژ و هم در مغز (لزیون‌های توده‌ای سربرال گاهی اوقات در تصاویر مغز دیده می‌شود) وجود دارند.
برخی از علائم چشمی نیز ممکن است در این بیماران مشاهده شود که شایع‌تر از همه فلج اعصاب جمجمه‌ای (بعنوان مثال ششمین عصب جمجمه‌ای)، همچنین ادم پاپی (papilledema)، اندوفتالمیت و کاهش بینائی بدلیل افزایش فشار داخل جمجمه‌ای است.
هر نقطه‌ای از بدن می‌تواند مورد حمله‌ی کریپتوکوکوس نئوفرمنس قرار گیرد دو ناحیه از نواحی بدن توجه ویژه‌ای را می‌طلبد که شامل استخوان‌ها و مفاصل، و غده‌ی پروستات می‌باشند. استئومیلیت کریپتوکوکال ممکن است بصورت یک عفونت ایزوله و یا اینکه بعنوان بخشی از یک عفونت منتشره که محل‌های متعددی را درگیر کرده دیده شود. غده‌ی پروستات می‌تواند از عفونت کریپتوکوکال محافظت نموده و در این حالت در مقابل داروهای ضد قارچی مقاومت نسبی می‌نماید. از بین انواع عفونت‌های قارچی که در بیماران پیوندی رخ می‌دهد تشخیص بیماری کریپتوکوکال آسان‌ترین آنها می‌باشد مشروط بر اینکه احتمال وجود این عفونت در نظر گرفته شده باشد. کشت خون بویژه اگر از تکنیک لیز سانتریفیوژ استفاده شود حساسیتی در حدود 70% دارد. فرمول کلاسیك مایع نخاع برای مننژیت کریپتوکوکال پلئوسیتوز لنفوسیتیک، قند پائین، پروتئین بالا و افزایش فشار داخل جمجمه‌ای است. آزمایش مرکب چین برای مایع نخاع در تقریباً 50% بیماران پیوندی به همراه بیماری CNS مثبت است. توانائی اندازه‌گیری پلی ساکارید کپسولی کریپتوکوکال در سرم و مایع نخاعی اساس و بنای تشخیص بیماری کریپتوکوکال است و باید در ارزیابی هر بیمار پیوندی با تب مشکوک و نیز با یافته‌های موضعی که شرح داده شد در نظر گرفته شود.
زایگومیکوز
یک گروه از زیگومیست‌ها که بیش از بقیه قابل توجه هستند عبارتند از: رایزوپوس، موکور و آبسیدیا که از علل موارد غیرمعمول عفونت نکروز دهنده و سریعاً پیشرونده در بیمار پیوند ارگان هستند. درمان با دوز بالای کورتیکوستروئید، دیابت ملیتوس (بویژه کتواسیدوز دیابتی)، اسیدوز پایدار به هر علت، و درمان با دسفروکسامین در سندروم‌های ازدیاد آهن و آلومینیم فاکتورهای خطر اولیه در پاتوژنز موکورمایکوز هستند. سه طرح کلی زایگومیکوز در بیماران پیوندی رخ می‌دهد:
- عفونت اولیه‌ی پوستی در محل‌های تروماتیزه شده بوسیله‌ی درمان‌های داخل رگی (extravasated)، زخم‌های جراحی، یا استفاده از البسه‌ی تنگ آلوده شده با اسپورانژیوسپورهای رایزوپوس
- عفونت اولیه‌ی ریوی بدنبال استنشاق اسپورانژیوسپورهای قارچی
- زایگومیکوز بینی- مغزی که در آن آئروسل قارچی موجب بیماری بر روی مخاط بینی و سینوس‌های اطراف بینی می‌شود و پیشروی وسیع و سریع به داخل ساختمان‌های داخل جمجمه‌ای دارد. صرف نظر از اینکه عامل قارچی از کدام راه بدواً وارد شده باشد پیامدهای پاتولوژیکی آن یکی است و عبارت از تهاجم عروقی، انفارکتوس و نکروز بافتی، التهاب شدید و خونریزی می‌باشد.
- این فرآیند مشابه آن چیزی است که در آسپرجیلوزیس تهاجمی البته با دو اختلاف درخور توجه دیده می‌شود، در زایگومیکوز انتشار از طریق جریان خون کمتر است و گسترش به داخل ساختمان‌های مجاور هم در زایگومیکوز بسیار شایع‌تر است، بطوریکه این فرآیند را بصورت یک اضطرار پزشکی- جراحی درمی‌آورد. مشخصه و صفت بارز کلینیکی زایگومیکوز پیشرفت سریع آن، عفونت نکروز دهنده اغلب با تشکیل اسکار در پوست و مخاط اطراف بافت‌های مبتلا است. مهلک‌ترین فرم این بیماری نوع رینوسربرال است. به لحاظ بالینی این حالت با تب، سردرد، ناخوشی، یک اسکار سیاه رنگ روی ناحیهِ مخاطی محل ابتدائی عفونت و متعاقب آن سمیت سیستمیک، ترشحات بینی، انفارکتوس بافتی که به زخم‌های مخاطی جلدی و بافت مرده منجر می‌شود، ورم صورت، پروپتوز، افتالموپلژی و گسترش به داخل سینوس‌ها و مغز با ایجاد فلج عصب جمجمه‌ای از پیامدهای آن است. تشخیص بوسیله‌ی یافته‌های فیزیکی قابل ملاحظه و انجام یک بیوپسی برای ارزیابی هیستولوژیک صورت می‌گیرد. کشت‌ها اغلب منفی است و حتی موقعی که مثبت هستند اطلاعات کافی مناسب و به هنگام را بدست نمی‌دهند تا درمان مناسب آغاز شود. در هیستولوژی علاوه بر التهاب و نکروز بافتی، هایفی‌های بدون تیغه‌ی عرضی، پهن و عریض و منشعب با زاویه‌ی انشعاب 90 درجه نمای تیپیکال زایگومیکوز را به نمایش می‌گذارند. درمان طبی با دوز بالای آمفوتریسین B (mg/kg/d)1/25-1/5) به تنهائی در موارد زیادی نارسا است. درمان با اکسیژن پرفشار (hyperbaric) درصورتیکه به سهولت در دسترس باشد ممکن است فرم کمک کننده‌ی مفیدی در درمان باشد. به هر حال اساس و بنیاد درمان برداشت تمام بافت‌های گرفتار شده (surgical ablation) همراه با حاشیه‌های پاک بوسیله‌ی frozen section است که در زمان جراحی بدست می‌آید. اندازه و وسعت قطع کردن و بریدن در جراحی به میزان سرعتی که به تشخیص رسیده و جراحی شروع شده است بستگی دارد. درمان با آمفوتریسین B باید بعنوان راه حل دوم و ثانوی نسبت به مداخله‌ی جراحی درنظر گرفته شود.
درمان ضد قارچی در بیمار گیرنده‌ی پیوند
درمان سیستمیک عفونت قارچی در بیمار پیوند عضو به دو دلیل بصورت یک چالش عمده باقی مانده است؛ احتمال زیاد واکنش‌های داروئی بین عوامل ضد قارچی سیستمیک (شامل آمفوتریسین B و همچنین آزول‌ها) و تکیه‌گاه اصلی ایمنوسوپرسیون مدرن یعنی سیکلوسپورین و تاکرولیموس (FK-506)، و نیاز به دوره‌های طولانی مدت درمان در اکثر موارد.
واکنش‌ها بر دو نوع است:
- آمفوتریسین B با سیکلوسپورین و تاکرولیموس یک نفروتوکسیسیته‌ی سینرژیستیک ایجاد می‌کند. این مسئله از دو راه می‌تواند نشان داده شود: در شتاب گرفتن در اختلال عملکردی کلیوی، که در اکثر بیماران اتفاق افتاده و استفاده از آمفوتریسین B معمولی را محدود می‌کند و در فرم ایدیوسنکراتیک میزان کم حتی در حد 5 تا 10 میلی‌گرم از دارو می‌تواند در بیمارانی که از سطوح درمانی سیکلوسپورین یا تاکرولیموس برخوردارند نارسائی کلیوی و الیگوری ایجاد نماید.
- عوامل ضد قارچی آزولی، متابولیسم سیکلوسپورین و تاکرولیموس را بلوک می‌نمایند که منجر به افزایش قابل توجه در سطح سرمی این داروهای ایمنوسوپرسیو می‌شود و در نتیجه برای جلوگیری از مسمومیت نیاز به تنظیم دوز آنها خواهد بود. این اثر در رابطه با ایتراکونازول و کتوکونازول بیشتر درخور توجه است اما در مورد فلوکونازول هم دیده می‌شود. نکته حائز اهمیت این است که هنگامی که درمان با آزول‌ها شروع شده است نه تنها دوز سیکلوسپورین و تاکرولیموس را باید کاهش داد بلکه هنگامی که تجویز داروی ضد قارچی متوقف می‌شود، لازم است دوز داروهای ایمنوسوپرسیو فوق به میزان‌های بالاتری که مورد نیاز است مجدداً تنظیم شود. پایش دقیق دوز داروهای سیکلوسپورین و تاکرولیموس در آغاز و پایان استفاده از عوامل ضد قارچی ضرورت دارد. با توجه به مطالب گفته شده واضح است که در عفونت‌های تحت حاد و یا در جاهائی که پاسخ کلینیکی با آمفوتریسین B بدست آمده است، درمان با آزول‌ها در شرائطی که تأثیر یکسانی دارند ترجیح داده می‌شود. در مورد بیمارانی که عفونت حاد دارند و یا به عفونت‌های ناشی از قارچ‌های مقاوم به آزول مبتلا هستند، درمان با آمفوتریسین B معمولی شروع می‌شود و بعد از کنترل بیماری برای محدود کردن میزان سمیت این دارو، یکی از فرمولاسیون‌های لیپیدی آمفوتریسین B را جایگزین می‌نمایند. داده‌هائی که در حال حاضر در دسترس هستند هنوز برای اینکه استفاده از فرمولاسیون‌های لیپیدی آمفوتریسین B را بعنوان گزینه‌ی اولیه برای شروع درمان توصیه کنند کافی به نظر نمی‌رسند.
خلاصه و نتیجه‌گیری
عفونت‌های قارچی یک مشکل قابل توجه در بیماران پیوند ارگان بوده و هستند. سه فاکتور عمده برای مشخص کردن خطر عفونت‌های قارچی مطرح هستند: برخوردها و مواجهه‌های اپیدمیولوژیکی با عوامل قارچی، حالت خالص ایمنوسوپرسیون در بیمار، و ناهنجاری‌های آناتومیکی و تکنیکی که منجر به آسیب به ساختمان‌های اولیه جلدی و مخاطی شده است. توجه زیادی به راهبردهای پیشگیرانه در این گروه از جمعیت شده است و لازم است بشود. هنگامی که بیماری کلینیکی ایجاد شد، فاکتور کلیدی برای کنترل عفونت، سرعت عملی است که در آن به تشخیص رسیده و درمان مناسب را شروع کرده‌ایم. اگرچه درمان با میزان بالائی از توکسیسیته و پتانسیل تداخل واکنش‌های دارویی با ایمنوسوپرسیوها وجود دارد، اما پیشرفت‌های خوبی انجام شده است. پیشرفت و بهبود عمده‌ای در درمان عفونت‌های قارچی با کمک داروهای جدید هم از دسته‌ی آزول‌ها و هم فرمولاسیون‌های لیپیدی آمفوتریسین B و اکینوکاندین‌ها انجام شده و نویدهای بیشتری را برای آینده می‌دهند. تشخیص زودرس با استفاده از تست‌هائی مانند اندازه‌گیری گالاکتومانان یا تکنیک‌های بر پایه PCR موجب بهبود نتایج درمانی شده است، همچنین عکس‌های ریه با تکنیک high-definition CT نقش مهمی در تشخیص سریع دارد. نکته‌ی احتیاطی که باید در نظر گرفته شود این است که در صورت مصرف آنتی‌بیوتیک‌هائی مانند Amoxicillin/Clavulanate و Piperacillin/Tazobactam تا یک هفته بعد از قطع مصرف آنها آزمایش گالاکتومانان بصورت کاذب مثبت می‌شود.
برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید
ورود / ثبت نام