کاهش HbA1C

اهمیت کاهش HbA1C

دکتر حمیدرضا هجرانی

 

 

کاهش HbA1C به زیر محدوده مرجع به‌ندرت مشاهده می‌شود و لذا دلایل و پیامدهای بالینی آن برای همکاران آزمایشگاهی چندان شناخته شده نیست. در اینجا یک مورد کاهش شدید HbA1C که همراه با سیروز کبدی، خونریزی تحت حاد و ترانسفوزیون اخیر است گزارش می‌گردد.بررسی این بیمار نشان می‌دهد که درچه مواردی نباید از HBA1C به عنوان یک شاخص برای شناسایی دیابت استفاده کرد. البته کاهش شدید یا بسیار شدید HbA1C (کمتر از 5% و کمتر از 4%) ممکن است در افراد به‌ظاهر سالم نیز مشاهده شود. این پدیده، می تواند ریسک فاکتوری برای بیماری‌های کبدی، بستری شدن و مرگ به هر دلیلی باشد. از منظر تشخیص آزمایشگاهی علت کاهش شدید HbA1C باید مشخص شده و آزمایش‌های تشخیصی لازم و نیز مراقبت‌های ویژه به پزشک معالج توصیه گردد.

 

شرح بالینی

بیمار یک خانم 52 ساله سفیدپوست است که سابقه سیروز الکلی و آنسفالوپاتی‌های مکرر ناشی از سیروز را دارد. در دو هفته گذشته بیمار یک حمله آنسفالوپاتی را تجربه کرده که منجر به افتادن و ضربه به سر وی گردیده است. پس از این واقعه بیمار شکایت خاصی نداشته اما به‌طور فزاینده ای بی‌حال شده و در نتیجه در بیمارستان عمومی بستری گردید. در سی‌تی‌اسکن مغز دو ناحیه خونریزی تحت حاد مشاهده شد. بیمار به یک مرکز مجهز اعزام شده و در بخش ICU بستری گردید.

در جدول 1 نتایج آزمایش بیمار به هنگام پذیرش و نیز ترخیص ملاحظه می‌شود. دو واحد پلاسمای منجمد تازه و یک واحد گلبول قرمز بلافاصله پس از بستری شدن تزریق گردید. در همان روز پذیرش، آزمایش HbA1C درخواست شد و نتیجه با استفاده از روش HPLC 2/8% گزارش گردید. با نمونه‌گیری مجدد آزمایش تکرار شد و نتیجه همان بود. هیچ ماده مداخله‌گر و یا هموگلوبین خاص در کروماتوگرام مشاهده نشد. محدوده گزارش HbA1C بین 3/3 تا 18/8 درصد است.

 

جدول 1

Lab Values of the Patient Upon Admission and Discharge

Test	Result Upon Admission	Result Upon Discharge	Reference Range
Glucose	111 H	100 H	65-99 mg/dL
Total protein	5.0 L	5.6 L	6.3-8.3 g/dL
Albumin	2.6 L	2.6 L	3.5-5.0 g/dL
Alkaline phosphatase	139 H	177 H	35-104 U/L
ALT	22	23	5-50 U/L
AST	36 H	59 H	10-35 U/L
Total bilirubin	13.8 H	13.4 H	0-1.2 mg/dL
Direct bilirubin	5.3 H	4.2 H	0-0.3 mg/dL
Ammonia	133 H	N/A	11-51 µmol/L
Prothrombin time	31.1 H	21.6 H	12.0-15.0 sec
INR	3.0	1.9
Partial thromboplastin time	45.0 H	38.7 H	23.0-36.0 sec
Platelet function analysis EPI closure time	>186 H	N/A	92-184 sec
Platelet function analysis ADP closure time	>300 H	N/A	62-108 sec
WBC	5.35	3.81 L	4.50-11.00 k/µL
RBC	1.85 L	2.40 L	4.20-5.50 m/µL
Hemoglobin	6.8 LL	8.6 L	12.0-16.0 g/dL
Hematocrit	22.2 L	26.9 L	37.0-47.0%
MCV	120.0 H	112.1 H	82.0-100.0 fL
MCH	36.8 H	35.8 H	27.0-34.0 pg
MCHC	30.6 L	32	31.0-37.0 g/dL
RDW-SD	82.1 H	106.1 H	37.0-55.0 fL
MPV	9.8	9.9	8.8-13.2 fL
Platelet count	84 L	72 L	150-400 k/µL
Nucleated RBC	0.40	0.00	/100 WBC
Neutrophils	62.9	70.0 H	39.0-69.0%
Lymphocytes	18.3 L	13.6 L	25.0-45.0%
Monocytes	12.7 H	11.5 H	0.0-10.0%
Eosinophils	3.7	2.6	0.0-5.0%
Basophils	0.7	1.3 H	0.0-1.0%
Immature glanulocytes	1.7 H	1.0	0.0-1.0%

 

 

بحث

همانگونه که توسط انجمن دیابت آمریکا توصیه شده است، امروزه HbA1C بیومارکری جهت تشخیص و پایش دیابت و پیش‌دیابت است (1). این هموگلوبین سطح میانگین گلوکز خون فرد را در طی دو تا سه ماه گذشته نشان می‌دهد. کات– آف تشخیصی HbA1C به‌خوبی مشخص شده و مقدار آن به‌خوبی با بروز عوارض دیابت تناسب دارد. برای اندازه‌گیری آن نیاز به ناشتا بودن نیست، ثبات پره‌آنالیتیک بیشتری دارد و نیز کمتر تحت تأثیر نوسانات حاد فیزیولوژیک قرار می‌گیرد، بنابراین در مقایسه با سایر شاخص‌های دیابت نظیر گلوکز ناشتا و تست تحمل گلوکز کارآیی بالینی بهتری دارد. اقدامات پیشگیرانه و نیز شناسایی و درمان می‌توانند در مواجهه با دیابت مؤثر باشند، لذا درخواست و پایش HbA1C هم در سطح اولیه و هم در کلینیک‌های تخصصی تشویق و ترویج می‌گردد.

HbA1C از اتصال گلوکز به انتهای N والین در زنجیره β هموگلوبین A ایجاد می‌شود، بنابراین غلظت آن به دو عامل بستگی دارد:

1- میانگین غلظت گلوکز خون

2- طول عمر گلبول‌های قرمز

فرض بر این است که طول عمر گلبول‌های قرمز خون تقریباً ثابت است (حدود 120 روز). چنانچه این فرض به دلایل فیزیولوژیک یا پاتولوژیک درست نباشد، استفاده از HbA1C به‌عنوان شاخص تشخیصی یا پروگنوستیک دیابت فاقد ارزش خواهد بود. شرایطی که سبب کاهش یا افزایش طول عمر گلبول‌های قرمز می‌شوند در جدول 2 فهرست شده‌اند.

 جدول 2

Physiological or Pathological Conditions in Which the HbA1c Level is not a Reliable Indicator of Long-Term Glycemic Status, Using Established Reference Ranges and Cut-Offs

RBC Lifespan ↓, HbA1c ↓	Increased production (high altitude, pregnancy, erythropoietin use) Hemorrhage Chronic bleeding Hemolytic anemia Chronic kidney failure Liver cirrhosis, chronic hepatitis, ribavirin use Alcoholic liver disease Folic acid deficiency Hemoglobinopathies (eg, thalassemia major) Spherocytosis Aplastic anemia
RBC Lifespan ↑, HbA1c ↑	Iron deficiency anemia (due to increased malondialdehyde) Infection/tumor-related anemia (due to decreased erythropoietin production)
RBC Transfusion, HbA1c ↑ or ↓	Increased glucose concentration in the storage medium Dilutional effect

 

نقش آزمایشگاه در فرآیند تشخیص

انجــــام آزمایش HbA1C بایـــــد بر اســـــــــــــاس روش منطبــــــــــق بر (NGSP) National Glycohemoglobin Standardization Program بوده و قابل ردیابی بر اســــاس روش مرجع (DCCT)Control & Coplications Trial  Diabetes باشد. برای سنجش HbA1C پنج روش عمده وجود دارند که عبارتند از: سنجش آنزیماتیک، ایمونواسی، HPLCی تعویض یونی، Boronate Affinity و الکتروفورز کاپیلاری(2).

حساسیت و ویژگی سنجش و نیز تأثیر مواد مداخله‌گر در روش‌ها و برندهای مختلف متفاوت است، اما با تلاش‌های بعمل آمده توسط NGSP نتایج پلتفرم‌های دارای تأئیدیه با یکدیگر قابل مقایسه هستند.

علاوه بر این‌ها، تجهیزات متعددی جهت اندازه گیری HbA1C بر بالین بیمار (POCT) وجود دارند که عمدتاً مبتنی بر روش ایمونواسی یا Boronate Affinity هستند. گرچه این وسایل ممکن است تائیدیه NGSP را داشته باشند، اما دقت، صحت و حساسیت آنها به تداخل مواد مداخله‌گر و انواع هموگلوبین و همچنین مهارت شخص استفاده‌کننده از آنها وابسته بوده و همگی می‌توانند مشکل‌آفرین باشند(3و4)

در حال حاضر شواهد کافی جهت اثبات منفعت استفاده از دستگاه‌های POCT برای سنجش HbA1C در سرانجام کار و کاهش هزینه و منابع بالینی وجود ندارد(5).

در شرایطی که سنجش HbA1C نمی‌تواند به تشخیص یا کنترل دیابت کمک کند از روش‌های دیگری همچون سنجش گلوکز ناشتا، تست تحمل گلوکز خوراکی یا پایش مستمر گلوکز باید استفاده کرد. علاوه بر این‌ها سنجش فروکتوز آمین، glycated albumin یا,5 – anhydroglucitol  1 هم می‌توانند مورد استفاده واقع شوند، اما برای این مارکرها کات- آف تشخیصی یا اهمیت پروگنوستیک واضحی تعریف نشده است. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که در بیماران کبدی پیشرفته HbA1C نمی‌تواند مارکر دقیقی برای دیابت باشد(6و7). در مطالعه‌ای که توسط Lahousen و همکارانش(7) انجام شد، مشخص گردید که در 40% افرادی که مبتلا به سیروز هستند و 20% افرادی که فیبروز کبدی دارند مقدار HbA1C زیر 4/5% است که روش سنجش آن هم HPLC تعویض یونی یا ایمونواسی بوده است.

در مبتلایان به فیبروز کبدی که با ribavirin درمان شده‌اند 50% موارد مقدار HbA1C زیر 4/5% بوده است. کبد مهم‌ترین عضو بدن است که در متابولیسم گلوکز و انسولین و اریتروپویز نقش دارد. سیروز و فیبروز کبدی چه ناشی از مصرف الکل و چه به دلیل عفونت ویروسی باشد در این فعالیت‌های حیاتی کبد ایجاد اختلال می‌کند. سیروز کبدی می‌تواند مقاومت به انسولین را افزایش دهد و ترشح آن را مختل کند و منجر به بروز دیابت گردد. کاهش HbA1C در بیماری پیشرفته کبدی ممکن است ناشی از اختلال اریتروپویز، کاهش سنتز پروتئین و کاهش طول عمر گلبول‌های قرمز باشد. از طرفی در بیماران دیابتی ممکن است استئاتوز و سیروز کبدی ایجاد شود که در این صورت پایش وضعیت گلایسیمیک یک ضرورت خواهد بود.

از آنجا که در بیماری پیشرفته کبدی مقدار فروکتوزآمین و آلبومین گلایکات به‌واسطه اختلال سنتز پروتئین صدمه می‌بیند، لذا سنجش گلوکز خون بهترین روش پایش دیابت در این بیماری خواهد بود.

از آنجایی ‌که تشخیص و عوارض دیابت با مقادیر بالای HbA1C مرتبط است، لذا در مورد مقادیر پایین‌تر از حد مرجع توجه زیادی مبذول نشده است، اما مطالعات نشان می‌دهند که در مبتلایان به آترواسکلروز در صورتی که مقدار HbA1C کمتر از 5% باشد علیرغم اینکه در این جمعیت ظاهراً عوامل مثبتی همچون سن پایین، پایین بودن BMI و شیوع کمتر هیپرکلسترولمی و بیماری عروق کرونر مشاهده می‌شود، اما خطر مرگ‌ومیر و سرطان در آنها بالاتر است(8). یک مطالعه دیگر نشان می‌دهد که هموگلوبین A1c زیر 4% پس از موازنه کردن عواملی چون سن، نژاد و جنس باز هم پیوستگی مثبت با مرگ‌ومیر به هر علت دارد(9).

در یک مطالعه وسیع دیگر مشخص گردید که کاهش HbA1C به زیر 4% با غیرطبیعی بودن آنزیم‌های کبدی در افراد غیردیابتی همراه است(10). ارتباط J-Shaped بین HbA1C و غیرطبیعی بودن آنزیم‌های کبدی، استئاتوز کبدی، خطر بستری شدن به علت بیماری کبدی و مرگ به هر دلیل در مطالعات مختلف مشخص شده است(10-8). مقادیر بالاتر از 5/5% و کمتر از 4/7% با افزایش خطر همراه هستند. این مطالعات نشان می‌دهند که مقادیر پایین HbA1C نیز می‌تواند اهمیت بالینی داشته باشد، لذا علل کاهش شدید HbA1C باید مورد بررسی قرار گرفته و در افراد به‌ظاهر سالمی که HbA1C پایین دارند باید میزان پایش و نظارت افزایش یابد.

 

پایش بیمار

در مورد بیمار موردبحث عوامل متعددی سبب می‌شوند که HbA1C نتواند در پایش وضع گلایسمیک بیمار نقش داشته باشد؛ نخست اینکه بیمار مبتلا به سیروز فعال کبدی است و نسبت آنزیم‌های کبدی غیرطبیعی است (نسبت AST به ALT قویاً با سیروز الکلی همخوانی دارد). علاوه بر این دو ناحیه خونریزی تحت حاد در مغز بیمار هست که احتمالاً به علت ضربه ناشی از سقوط در طی دو هفته اخیر بوده است. در این شرایط نه‌تنها اریتروپویز مختل است بلکه طول عمر گلبول‌های قرمز نیز کوتاه‌تر خواهد بود. کاهش مقدار پروتئین توتال و آلبومین نشان می‌دهند که سنتز پروتئین توسط کبد مختل شده است، لذا تمامی این عوامل منجر به کاهش HbA1C می‌گردند.

درنهایت از آنجا که بیمار در بدو بستری شدن در بیمارستان گلبول قرمز دریافت کرده است، لذا تفسیر نتیجه HbA1C پیچیده‌تر می‌گردد، به همین علت نتیجه HbA1C به پزشک معالج گزارش نشد و بجای آن طی تماس تلفنی و گزارش کتبی به پزشک معالج توضیح داده شد که مقدار HbA1C د مورد این بیمار اعتبار ندارد. گرچه بیمار در بدو پذیرش در بیمارستان نشانی از دیابت نداشت اما در بیماری فعال کبدی وضعیت قند بیمار باید به‌طور مستمر پایش گردد و به این منظور آزمایش گلوکز ناشتا و یا تست تحمل گلوکز خوراکی پیشنهاد می‌شود. وضع بالینی بیمار به‌تدریج بهتر شد. مشکل انعقادی وی گرچه تخفیف یافت اما طبیعی نشد و پس از سه روز بستری از بیمارستان مرخص گردید.

مروری بر تشخیص آزمایشگاهی HbA1c

HbA1c: مروری بر جنبه‌های آنالیتیکی و بالینی

اندازه‌گیری HbA1c در نمونه‌های Dried Blood Spot (DBS) به روش LPLC با استفاده از دستگاه DS5

https://www.jabfm.org/content/32/6/923

برای دانلود پی دی اف برروی لینک زیر کلیک کنید