تشخیص آزمایشگاهی و درمان کمبود فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K و سایر بیماری‌های انعقادی نادر (3)

تشخیص آزمایشگاهی و درمان کمبود فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K و سایر بیماری‌های انعقادی نادر (3)

اکبر درگلاله¹، حسن مروتی²

1- گروه هماتولوژی و طب انتقال خون، دانشگاه علوم پزشکی ایران

2- عضو هیئت علمی مرکز تحقیقات واکسن و سرم‌سازی رازی

 اساس مولکولی کمبود فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K

با توجه به نادر بودن بیماری، کارهای ملکولی بسیار اندکی بر روی بیماران مبتلا به کمبود فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K انجام شده است. اغلب موتاسیون‌های ‌شناسایی‌شده مربوط به ژن کدکننده GGCX با طول 13 کیلوباز است. این ژن دارای 15 اگزون است. این در حالیست که ژن کدکننده پروتئین VKORC1 که VKORC1 نامیده می‌شود بر روی کروموزوم 16p11.2 قرار داشته و یک ژن کوچک با طول 5126 جفت باز بوده و دارای 3 اگزون است (1-6). کمبود فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K ناشی از موتاسیون در ژن GGCX به عنوان کمبود تایپ I بررسی می‌شود، در حالی که نقص در VKORC1 عامل کمبود فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K تایپ II شناخته می‌شود (, 7-122).

 مدیریت کمبود فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K

مدیریت بیماری عمدتاً از طریق تجویز ویتامین K1 (فیتومنادیون) است، اما در بیماران با کمبود شدید و در جراحی‌های ماژور کنسانتره کمپلکس پروترومبین [1](PCC) چهار فاکتوری (حاوی پروترومبین، فاکتور VII، فاکتور IX و فاکتور X) نیز موردنیاز است (جدول 2) (13-17). اکثر بیماران (نه همه آن‌ها) ممکن است با دوزهای بالای ویتامین K یک بازیابی نسبی را در سطح فاکتورهای دارای کمبود نشان بدهند (6).

از آنجایی که VKCFD ممکن است منجر به وقایع خونریزی‌دهنده تهدیدکننده حیات بشود، پروفیلاکسی در زمان تشخیص شدیداً توصیه می‌شود. دوز درمانی برای پروفیلاکسی طولانی مدت mg/day 5-20 ویتامین K1 خوراکی است و زمانی که پاسخ ضعیف باشد mg/week 5-20 ویتامین K1 تزریقی توصیه می‌شود (5, 26). در موارد خونریزی خفیف یا جراحی مینور، ml/kg 15-20 ترنکسامیک اسید یا تنها g 1 چهار بار در روز توصیه می‌شود (5). در ارتباط با خونریزی شدید یا جراحی ماژور IU/kg 20-30 PCC چهار فاکتوری همراه با20-5-mg ویتامین K1 توصیه می‌گردد. در نبود PCC چهار فاکتوری، می‌توان mL/kg 15-25 FFP فاقد ویروس[2] را جایگزین کرد (5, 18).

در بارداری نرمال، سطح فاکتور VII و فاکتور X معمولاً افزایش می‌یابد، در حالی که سطح فاکتور II و فاکتور IX تغییر نمی‌کند. سطح فاکتور VII در بعضی زنان باردار ممکن است حتی تا 10 برابر افزایش پیدا کنـــد (18-25). با این حال، در بعضی زنان باردار مبتلا به VKCFD، ممکن است افزایش فیزیولوژیک فاکتورهای دارای کمبود برای یک زایمان بدون عارضه کافی نباشد. زنان بارداری که در آنها فعالیت هر کدام از فاکتورهای وابسته به ویتامین K در سه ماهه سوم زیر IU/ml 20 باشد، بایستی در زمان زایمان به‌دقت مدیریت شوند. در این شرایط، یک دوز  IU/kg20-30 PCC چهار فاکتوری قبل از زایمان یا قبل از عمل سزارین توصیه می‌شود که باید حداقل به مدت 72 ساعت ادامه پیدا کند (5).

به نظر می‌رسد تشخیص پیش از تولد VKCFD ترجیح داده نمی‌شود (30-25). با در نظر گرفتن خطر بالقوه خونریزی در این روش و به دلیل اینکه می‌توان با تجویز ویتامین K در سه ماهه سوم بارداری در مادرانی که مستعد داشتن فرزند مبتلا به VKCFD هستند از وقایع خونریزی‌ دهنده ماژور در نوزاد مبتلا جلوگیری کرد، تشخیص پیش از تولد به‌طور کلی ضرورتی ندارد (37-30).

کمبود مرکب فاکتورهای انعقادی به عنوان بخشی از یک سندرم

سندرم نونان

سندرم نونان [3](NS) یک اختلال اتوزوم غالب است. شیوع بیماری 1 در هر 1000 تا 2500 کودک زنده به دنیا آمده در دنیا تخمین زده می‌شود. این بیماری یک اختلال هتروژن است و معمولاً موتاسیون در ژن‌های PTPN11، SOS1، KRAS و RAF1 مسئول بیماری هستند. NS با ناهنجاری‌های متعددی در ظاهر فیزیکی و ارگان‌های داخلی همراه است. نقایص قلبی، بدشکلی صورت، تأخیر در رشد و ناهنجاری‌های هماتولوژیک ویژگی‌های اندکی از طیف وسیع خصوصیاتی هستند که در NS توصیف شده است (83, 39). در رابطه با ناهنجاری‌های هماتولوژیک، مشکل به‌طور کلی مربوط به اختلالات انعقادی است. کمبود فاکتور XI شایع‌ترین کمبود فاکتور انعقادی است که در حدود 37% از بیماران NS گزارش شده است. کمبود فاکتور XI ممکن است به تنهایی تظاهر یابد یا همراه با سایر فاکتورهای انعقادی عمدتاً شامل فاکتورهای VIII، IX، XII و VWF باشد (39). این کمبودها و همچنین شمارش پایین پلاکت، اختلال عملکرد پلاکت و فعالیت نامتعادل مهارکننده فعال‌کننده پلاسمینوژن 1 (PAI-1) و فعال‌کننده بافتی پلاسمینوژن (t-PA) منجر به تمایل به خونریزی در بیماران NS می‌شوند (40, 41).

سندرم حذف 13q34

فاکتور VII و فاکتور X شباهت‌های زیادی در ویژگی‌های ساختاری و عملکردی دارند. هر دو فاکتور متعلق به خانواده فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K هستند و ژن‌های کدکننده مربوطه بر روی یک کروموزوم (13q34) و با فاصله کوتاهی از هم قرار گرفته است. حذف بازوی بلند کروموزوم 13 منجر به یک سندرم

(سندرم 13q-) با ناهنجاری‌های متعددی همچون عقب‌ماندگی ذهنی و نارسایی قلبی می‌شود. تمایل به خونریزی از دیگر تظاهراتی است که ناشی از‌ haplo-insufficiency ژن‌های F7 و F10 است (43, 42).

کاهش در فعالیت انعقادی فاکتور VII و فاکتور X در بعضی بیماران با حذف 13q34 متناسب نیست، به‌طوریکه کمبود فاکتور VII بسیار شدیدتر است. این مسئله ممکن است ناشی از یک موتاسیون مستقل در هاپلوتیپ حذف‌نشده ژن F7 باشد که منجر به سطح پایین‌تری از فاکتور VII و وخیم‌تر شدن تمایل به خونریزی می‌شود (44).

کمبود مرکب فاکتورهای انعقادی ناشی از دو یا چند نقص مستقل

در تشخیص افتراقی بیماران با کاهش همزمان در سطح دو یا چند فاکتور انعقادی، احتمال توارث همزمان آلل‌های موتاسیون‌یافته نیز باید در نظر گرفته شود، اگرچه یک پدیده فوق‌العاده نادر است، به‌ویژه در مناطقی که میزان ازدواج‌های فامیلی بالا است؛ برای مثال، کمبود مشترک فاکتور VII و فاکتور X ممکن است ناشی از کمبود ارثی یا اکتسابی فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K باشد، ممکن است به دلیل وراثت تصادفی ناهنجاری‌های مستقل در ژن‌های F7 و F10 باشد و یا ممکن است در سندرم حدف 13q34 مشاهده شود. به نظر می‌رسد که یک بررسی جامع خانوادگی راه خوبی برای تشخیص افتراقی باشد، به‌طوریکه در بررسی خانوادگی بسیاری از بیماران که از دو یا چند نقص مستقل رنج می‌برند، اعضایی وجود دارند که برخی مبتلا به یکی از کمبود‌ها و برخی مبتلا به کمبود دیگر هستند (45).

منابع:

1. 1. Mumford AD, Ackroyd S, Alikhan R, Bowles L, Chowdary P, Grainger J, et al. Guideline for the diagnosis and management of the rare coagulation disorders: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organization guideline on behalf of the British Committee for Standards in Haematology. British journal of haematology. 2014;167(3):304-26.
2. 2. Zhang B, Ginsburg D. Familial multiple coagulation factor deficiencies: new biologic insight from rare genetic bleeding disorders. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2004;2(9):1564-72.
3. 3. Zheng C, Liu H-h, Yuan S, Zhou J, Zhang B. Molecular basis of LMAN1 in coordinating LMAN1-MCFD2 cargo receptor formation and ER-to-Golgi transport of FV/FVIII. Blood. 2010;116(25):5698-706.
4. 4. Zheng C, Liu H-h, Zhou J, Zhang B. EF-hand domains of MCFD2 mediate interactions with both LMAN1 and coagulation factor V or VIII. Blood. 2010;115(5):1081-7.
5. 5. Oeri J, Matter M, Isenschmid H, Hauser F, Koller F. Congenital factor V deficiency (parahemophilia) with true hemophilia in two brothers. Bibliotheca paediatrica. 1954;58:575.
6. 6. Jin D-Y, Ingram BO, Stafford DW, Tie J-K. Molecular basis of the first reported clinical case of congenital combined deficiency of coagulation factors. Blood. 2017;130(7):948-51.
7. Nichols WC, Seligsohn U, Zivelin A, Terry VH, Arnold ND, Siemieniak DR, et al. Linkage of combined factors V and VIII deficiency to chromosome 18q by homozygosity mapping. The Journal of clinical investigation. 1997;99(4):596-601.
8. 8. Nichols WC, Seligsohn U, Zivelin A, Terry VH, Hertel CE, Wheatley MA, et al. Mutations in the ER–Golgi intermediate compartment protein ERGIC-53 cause combined deficiency of coagulation factors V and VIII. Cell. 1998;93(1):61-70.
9. 9. Viswabandya A, Baidya S, Nair S, Lakshmi K, Mathews V, George B, et al. Clinical manifestations of combined factor V and VIII deficiency: a series of 37 cases from a single center in India. American journal of hematology. 2010;85(7):538-9.
10. 10. Elmahmoudi H, Wigren E, Laatiri A, Jlizi A, Elgaaied A, Gouider E, et al. Analysis of newly detected mutations in the MCFD2 gene giving rise to combined deficiency of coagulation factors V and VIII. Haemophilia. 2011;17(5):e923-e7.
11. 11. Hejer E, Adnen L, Asma J, Ibtihel M, Benammar-Elgaaied A, Gouider E. Identification of a novel mutation in the MCFD2 gene in a Tunisian family with combined factor V and VIII deficiency. La Tunisie medicale. 2012;90(4):343-4.
12. 12. Wang A, Duan Q, Ding K, Liu X, Wu J, Sun Z. Successful abdominal operation without replacement therapy in a patient with combined factor V (FV) and FVIII deficiency due to novel homozygous mutation in LMAN1. Haemophilia. 2015;21(6):e492-e4.
13. 13. Wang A, Liu X, Wu J, Cai X, Zhu W, Sun Z. Combined FV and FVIII deficiency (F5F8D) in a Chinese family with a novel missense mutation in MCFD 2 gene. Haemophilia. 2014;20(6):e436-e8.
14. 14. Zheng C, Zhang B, editors. Combined deficiency of coagulation factors V and VIII: an update. Seminars in thrombosis and hemostasis; 2013: Thieme Medical Publishers.
15. 15. Genotypes of patients with combined factor V and VIII deficiency [internet]. 2011. https://c.ymcdn.com/sites/isth.org/resource/resmgr/publications/fv_and_viii_mutations-2011.pdf.
16. 16. Zhang B, Spreafico M, Zheng C, Yang A, Platzer P, Callaghan MU, et al. Genotype-phenotype correlation in combined deficiency of factor V and factor VIII. Blood. 2008;111(12):5592-600.
17. 17. Khoriaty R, Vasievich MP, Ginsburg D. The COPII pathway and hematologic disease. Blood. 2012;120(1):31-8.
18. 18. Latif A, Aledort L. Inherited combined factor deficiency states. Hemostasis and thrombosis Oxford: Wiley. 2014:127-36.
19. 19. Peyvandi F, Menegatti M. Treatment of rare factor deficiencies in 2016. ASH Education Program Book. 2016;2016(1):663-9.
20. 20. Oukkache B, El Graoui O, Zafad S. Combined factor V and VIII deficiency and pregnancy. International journal of hematology. 2012;96(6):786-8.
21. 21. Mansouritorghabeh H, Shirdel A. Desmopressin acetate as a haemostatic elevator in individuals with combined deficiency of factors V and VIII: a clinical trial. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2016;14(2):336-9.
22. 22. Brenner B, Kuperman AA, Watzka M, Oldenburg J, editors. Vitamin K–dependent coagulation factors deficiency. Seminars in thrombosis and hemostasis; 2009: © Thieme Medical Publishers.
23. 23. Napolitano M, Mariani G, Lapecorella M. Hereditary combined deficiency of the vitamin K-dependent clotting factors. Orphanet journal of rare diseases. 2010;5(1):21.
24. 24. Stafford D. The vitamin K cycle. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005;3(8):1873-8.
25. 25. Tie JK, Stafford DW. Structural and functional insights into enzymes of the vitamin K cycle. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2016;14(2):236-47.
26. 26. Oldenburg J, Marinova M, Müller‐Reible C, Watzka M. The vitamin K cycle. Vitamins & Hormones. 2008;78:35-62.
27. 27. Oldenburg J, Bevans CG, Müller CR, Watzka M. Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1): the key protein of the vitamin K cycle. Antioxidants & redox signaling. 2006;8(3-4):347-53.
28. 28. Gallieni M, Fusaro M. Vitamin K and cardiovascular calcification in CKD: is patient supplementation on the horizon? Kidney international. 2014;86(2):232-4.
29. 29. McMillan CW, Roberts HR. Congenital combined deficiency of coagulation factors II, VII, IX and X: report of a case. New England Journal of Medicine. 1966;274(23):1313-5.
30. 30. Chung K-S, Bezeaud A, Goldsmith JC, McMillan CW, Menache D, Roberts HR. Congenital deficiency of blood clotting factors II, VII, IX, and X. Blood. 1979;53(4):776-87.
31. 31. Brenner B, Sánchez-Vega B, Wu S-M, Lanir N, Stafford DW, Solera J. A missense mutation in γ-glutamyl carboxylase gene causes combined deficiency of all vitamin K-dependent blood coagulation factors. Blood. 1998;92(12):4554-9.
32. 32. Oldenburg J, Von Brederlow B, Fregin A, Rost S, Wolz W, Eberl W, et al. Congenital deficiency of vitamin K dependent coagulation factors in two families presents as a genetic defect of the vitamin K-epoxide-reductase-complex. Thrombosis and haemostasis. 2000;84(12):937-41.
33. 33. Spronk HM, Farah RA, Buchanan GR, Vermeer C, Soute BA. Novel mutation in the γ-glutamyl carboxylase gene resulting in congenital combined deficiency of all vitamin K–dependent blood coagulation factors. Blood. 2000;96(10):3650-2.
34. 34. Lunghi B, Redaelli R, Caimi T, Corno A, Bernardi F, Marchetti G. Novel phenotype and γ‐glutamyl carboxylase mutations in combined deficiency of vitamin K‐dependent coagulation factors. Haemophilia. 2011;17(5):822-4.
35. 35. Hauschka PV, Lian JB, Cole D, Gundberg CM. Osteocalcin and matrix Gla protein: vitamin K-dependent proteins in bone. Physiological reviews. 1989;69(3):990-1047.
36. 36. Pauli R, Lian J, Mosher D, Suttie J. Association of congenital deficiency of multiple vitamin K-dependent coagulation factors and the phenotype of the warfarin embryopathy: clues to the mechanism of teratogenicity of coumarin derivatives. American journal of human genetics. 1987;41(4):566.
37. 37. Vanakker OM, Martin L, Gheduzzi D, Leroy BP, Loeys BL, Guerci VI, et al. Pseudoxanthoma elasticum-like phenotype with cutis laxa and multiple coagulation factor deficiency represents a separate genetic Journal of Investigative Dermatology. 2007;127(3):581-7.
38. 38. Palla R, Peyvandi F, Shapiro AD. Rare bleeding disorders: diagnosis and treatment. Blood. 2015;125(13):2052-61.
39. 39. Thomas A, Stirling D. Four factor deficiency. Blood coagulation & fibrinolysis. 2003;14:S55-S7.
40. 40. Prisco D, Ciuti G, Falciani M. Hemostatic changes in normal pregnancy. Haematologica reports. 2005;1(10):1-5.
41. 41. Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome. The Lancet. 2013;381(9863):333-42.
42. 42. Tartaglia M, Gelb BD, Zenker M. Noonan syndrome and clinically related disorders. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism. 2011;25(1):161-79.
43. 43. Briggs BJ, Dickerman JD. Bleeding disorders in Noonan syndrome. Pediatric blood & cancer. 2012;58(2):167-72.
44. 44. Pfeiffer R, Ott R, Gilgenkrantz S, Alexandre P. Deficiency of coagulation factors VII and X associated with deletion of a chromosome 13 (q34). Evidence from two cases with 46, XY, t (13; Y)(q11; q34). Human genetics. 1982;62(4):358-60.
45. 45. Kurosawa H, Suzumura H, Okuya M, Fukushima K, Sugita K, Fujiwara T, et al. Haemostatic management of surgery for imperforate anus in a patient with 13q deletion syndrome with combined deficiency of factors VII and X. Haemophilia. 2009;15(1):398-400.

[1] Prothrombin complex concentrate

[2] Virally-inactivated FFP

[3] Noonan syndrome

تشخیص آزمایشگاهی و درمان کمبود توأم فاکتورهای انعقادی (2)

تشخیص آزمایشگاهی و درمان کمبود توأم فاکتورهای انعقادی کمبود مشترک فاکتور V و فاکتور VIII (بخش اول)

 روش‌های آزمایشگاهی و استاندارد‌های بین‌المللی در تشخیص اختلالات انعقادی (بخش اول)

برای دانلود فایل pdf  بر روی لینک زیر کلیک کنید