مروری بر نقش ویتامین D در اختلالات اتوایمیون تیروئید

مروری بر نقش ویتامین D در اختلالات اتوایمیون تیروئید

امیر اصغری¹، یوسف یوسف‌زاده²

1: کارشناس ارشد بیوشیمی بالینی، هیئت علمی دانشگاه علوم پزشکی ارومیه

2: کارشناس ارشد ایمنی‌شناسی پزشکی، کلینیک فاطمه زهرا (س)، تأمین اجتماعی ارومیه

مقدمه:

25،1- دی هیدروکسی ویتامین D یا کلسیتریول، هورمون استروئیدی مشتق از ویتامین D می‌باشد که نقش حیاتی در تعادل کلسیم و فسفر در بدن دارد. پیش‌سازهای شکل فعال ویتامین D در بدن، ویتامین D3 و D2 هستند که از طریق نور آفتاب و منابع غذایی تأمین شده و توسط آنزیم 25- هیدروکسیلاز به فرم 25- هیدروکسی ویتامین D تبدیل می‌شوند. بیش از 95% از اشکال 25- هیدروکسی ویتامین D به‌صورت 25- هیدروکسی D3 می‌باشد (1). این ترکیب از طریق پروتئین حامل ویتامین D (DBP) در جریان خون حمل شده و در نهایت توسط آنزیم 1α- هیدروکسیلاز که به‌طور عمده در کلیه وجود دارد به فرم فعال ویتامین D (کلسیتریول) تبدیل می‌شود. از سوی دیگر بافت‌های متفاوتی در بدن آنزیم 1α- هیدروکسیلاز و رسپتور ویتامین D (VDR) را بیان می‌کنند. امروزه کاملاً مشخص شده است که ویتامین D در طیف وسیعی از فرآیندهای فیزیولوژیک نقش کلیدی داشته و کمبود آن در پاتوژنز تعداد زیادی از بیماری‌های حاد و مزمن از جمله اختلالات کلسیم و فسفر، سرطان‌ها، بیماری‌های اتوایمیون، عفونت‌ها و اختلالات عروقی مؤثر است (2).

ویتامین D و سیستم ایمنی:

ویتامین D دارای تأثیرات اندوکرین بر روی سلول‌های سیستم ایمنی بوده و بر روی این سلول‌ها دارای اثرات تنظیمی بوده و در شکل‌گیری پاسخ‌های ضدالتهابی مهم می‌باشد (3, 4). ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک (DC) و لنفوسیت‌های B و T دارای سیستم سنتز ویتامین D و آنزیم 1α- هیدروکسیلاز هستند و جالب توجه اینکه این آنزیم تحت تأثیر فاکتورهای متعددی از جمله IFN-γ قرار گرفته و در طی بلوغ سلول‌های دندریتیک میزان بیان آن کاهش می‌یابد. این یافته‌ها نشان می‌دهد که ویتامین D دارای نقش‌های تنظیمی اندوکرین و پاراکرین و اتوکرین در سیستم‌های ایمنی ذاتی و اکتسابی می‌باشد (5, 6). VDR یکی از اعضای خانواده فاکتورهای رونویسی بوده و دارای دو دومین اتصالی به  DNA(DBD) و دومین اتصالی به لیگاند (LBD) بسیار حفاظت‌شده است و به‌عنوان یک تنظیم‌گر رونویسی از ژن‌ها عمل می‌کند. اتصال لیگاند (ویتامین D) به VDR سبب تغییرات کانفورماسیونی در آن شده و سبب افزایش میل VDR به رسپتور رتینوئید X (RXR) می‌شود. متعاقب اتصال کمپلکس VDR-D3 به RXR این مجموعه به عناصر پاسخ به ویتامین D متصل شده و در نهایت منجر به تأثیر روی طیف وسیعی از کواکتیواتورها و کورپرسورها می‌شود (7). در انسان نزدیک به 200، SNP در ژن‌های VDR شناسایی شده که چهار مورد از آنها شامل FOK1، ApaI، BsmI و TaqI به میزان زیادی به علت ارتباط آنها با ریسک بیماری‌های اتوایمیون مورد مطالعه قرار گرفته‌اند (7). مطالعات متعددی نقش کلسیتریول را در افزایش پاسخ‌های ایمنی ذاتی و مهار پاسخ‌های ایمنی اکتسابی نشان داده‌اند. این ویتامین میانکنش بین لنفوسیت‌ها را با سلول‌های عرضه‌کننده آنتی‌ژن (APC) تنظیم می‌کند. ویتامین D سبب مهار تکثیر نوع 1 لنفوسیت‌های T کمکی (Th1) و افزایش تعداد Th2 شده و همچنین سبب مهار تکثیر لنفوسیت‌های B، تمایز بیشتر به سمت تولید سلول‌های B خاطره و تولید ایمونوگلوبولین می‌شود (8).

ویتامین D و بیماری‌های اتوایمیون:

VDR فعال شدن و تمایز لنفوسیت‌های T را تنظیم کرده و این نقش را هم به‌صورت مستقیم و هم به‌صورت غیرمستقیم از طریق تنظیم عملکرد سلول‌های دندریتیک انجام می‌دهد. سلول‌های دندریتیک نقش مرکزی را در سیستم ایمنی و تحمل خودی دارند. کاملاً مشخص شده است که کمبود ویتامین D سبب اختلال در تمایز و عملکرد این سلول‌ها شده و متعاقباً خطر پیشرفت به سمت بیماری‌های اتوایمیون را افزایش می‌دهد. شیوع بالای بیماری‌های اتوایمیون در مناطقی که به دلیل شرایط جغرافیایی یا ملاحظات فرهنگی کمبود ویتامین D دارند (9) و در عین حال استفاده از دزهای بالای ویتامین D که نقش پیشگیری در بیماری‌های اتوایمیون دارد بر نقش ویتامین D در بیماری‌های اتوایمیون صحه می‌گذارد (10). بیماری‌های اتوایمیون که با اختلال در هومئوستاز سیستم ایمنی مشخص می شوند در نتیجه تغییر در شناسایی آنتی‌ژن‌های خودی و تخریب بافت‌های مختلف بدن ایجاد می‌شوند. عوامل متعددی از جمله استعداد ژنتیکی و فاکتور اپیدمیولوژیک و عوامل محیطی در ایجاد بیماری‌های اتوایمیون دخالت دارند. سطوح پایین ویتامین D در بیماری‌های مختلف اتوایمیون سیستمیک و محدود به بافت خاص از جمله در آرتریت روماتوئید، لوپوس اریتماتوز سیستمیک، دیابت نوع 1، بیماری‌های التهابی روده و اخیراً در گاستریت اتوایمیون نشان داده شده است (8-10).

ویتامین D و بیماری‌های اتوایمیون تیروئید:

بیماری‌های تیروئید از رایج‌ترین اختلالات اندوکرین هستند. در بین اختلالات تیروئید نیز بیماری‌های اتوایمیون تیروئید از جمله تیروئیدیت هاشیموتو (HT) و بیماری گریوز (GD) حدود 5 تا 8% اختلالات را به خود اختصاص می‌دهند. بیماری‌های اتوایمیون تیروئید با ارتشاح لنفوسیت‌های B و T در غده تیروئید و در ادامه موجب تولید آنتی‌بادی‌های اختصاصی علیه آنتی‌ژن‌های تیروئید از جمله آنتی‌بادی‌های ضد تیروگلوبین
(Anti-Tg)، آنتی‌بادی‌های ضد تیروپراکسیداز (Anti-TPO) و آنتی‌بادی علیه رسپتورهای TSH (TRAb) می‌شود. عوامل زیادی بر میزان شیوع بیماری‌های تیروئید مؤثرند که از آن جمله می‌توان به فاکتورهای ژنتیکی (ژن‌های اختصاصی تیروئید و ژن‌های تنظیم‌کننده ایمنی)، عوامل غیرژنتیکی و محیطی از جمله جنسیت، تعداد زایمان، مصرف سیگار، الکل، سلنیم، ید، استرس و ویتامین D اشاره کرد (11, 12).

مطالعات متعددی ارتباط پلی‌مرفیسم‌های خاص در VDR، DBP، آنزیم‌های 25- هیدروکسیلاز و 1- هیدروکسیلاز با بیماری‌های اتوایمیون نشان داده‌اند (13, 14). در مدل‌های حیوانی، تجویز ویتامین D به‌طور مؤثری از القای تجربی تیروئیدیت اتوایمیون جلوگیری می‌کند (15). در مطالعات انسانی نیز که طی سال‌های اخیر انجام شده، ارتباط بین سطوح پایین ویتامین D و بیماری‌های اتوایمیون تیروئید نشان داده شده است (16). این ارتباط در سطوح بسیار پایین ویتامین D (Vit.D < 10 ng/ml) مشخص‌تر است (17). مطالعات انجام شده بر روی کودکان مبتلا به تیروئیدیت هاشیموتو (HT) وجود ارتباط معنی‌دار معکوس را بین میزان Anti-TPO و میزان سرمی ویتامین D نشان می‌دهد (18). مطالعات kivity و همکارانش وجود ارتباط معنی‌دار بین میزان کمبود شدید ویتامین D (Vit.D < 10 ng/ml) و بیماری گریوز را نشان دادند، هرچند در موارد کمبود نسبی ویتامین D این ارتباط معنی‌دار نبود (19). مطالعات انجام‌شده دیگری نیز بر نقش کمبود ویتامین D به‌عنوان ریسک فاکتور در بروز بیماری‌های اتوایمیون تیروئید تأکید دارند (20). تعدادی از مطالعات با توجه به شیوع بالای کمبود ویتامین D در بیماری‌های غیراتوایمیون تیروئید و عدم وجود اختلاف معنی‌دار بین میزان کمبود ویتامین D در اشکال مختلف تیروئیدیت هاشیموتو (از جمله هیپوتیروئیدی آشکار، ساب‌کلینیکال و یوتیروئید) بر نبود ارتباط بین کمبود ویتامین D و پیشرفت آسیب تیروئیدی تأکید دارند (12). در نهایت به‌نظر می‌رسد نیاز به مطالعات آتی با جامعه آماری بالا و استاندارد و در عین حال پیگیری طولانی مدت جامعه آماری برای اثبات ارتباط بین تأثیر ویتامین D بر پیشگیری یا بهبود بیماری‌های اتوایمیون تیروئید باید انجام گیرد.

آیا تجویز ویتامین D در بیماران مبتلا به تیروئیدیت اتوایمیون توصیه می‌شود؟

مزایای تجویز ویتامین D در پیشگیری و درمان تعدادی از بیماری‌های اتوایمیون اثبات شده است (21). این موضوع در رابطه با بیماری‌های اتوایمیون تیروئید در مدل‌های حیوانی نیز نشان داده شده است (22). در بررسی مروری چندین کارآزمایی بالینی که نتایج آن در سال 2018 به چاپ رسیده، استفاده 6 ماهه از مکمل‌های ویتامین D سبب کاهش معنی‌دار در تیتر Anti-TPO و Anti-Tg در بیماران مبتلا به تیروئیدیت اتوایمیون می‌شود (23). با توجه به مطالعات انجام‌گرفته در رابطه با ارتباط پاتوژنز ویتامین D و بیماری‌های اتوایمیون تیروئید و هزینه پایین پایش میزان ویتامین D و تجویز مکمل‌های دارای ویتامین D، می‌توان در روند درمان بیماری‌های اتوایمیون تیروئید، تجویز دقیق ویتامین D و پایش منظم آن را در نظر داشت.

1. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011;96:1911-30.
2. Gröber U, Spitz J, Reichrath J, Kisters K, Holick MF. Vitamin D: update 2013: from rickets prophylaxis to general preventive healthcare. Dermato-endocrinology. 2013;5(3):331-47.
3. Prietl B, Treiber G, Pieber TR, Amrein K. Vitamin D and immune function. Nutrients. 2013;5(7):2502-21.
4. Antico A, Tampoia M, Tozzoli R, Bizzaro N. Can supplementation with vitamin D reduce the risk or modify the course of autoimmune diseases? A systematic review of the literature. Autoimmunity reviews. 2012;12:127-36.
5. Arnson Y, Amital H, Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations. Annals of the rheumatic diseases. 2007;66(9):1137-42.
6. Hewison M. An update on vitamin D and human immunity. Clinical endocrinology. 2012;76(3):315-25.
7. Yang CY, Leung PS, Adamopoulos IE, Gershwin ME. The implication of vitamin D and autoimmunity: a comprehensive review. Clinical reviews in allergy & immunology. 2013;45(2):217-26.
8. Antico A, Tozzoli R, Giavarina D, Tonutti E, Bizzaro N. Hypovitaminosis D as predisposing factor for atrophic type A gastritis: a case–control study and review of the literature on the interaction of vitamin D with the immune system. Clinical reviews in allergy & immunology. 2012;42(3):355-64.
9. Kriegel MA, Manson JE, Costenbader KH, editors. Does vitamin D affect risk of developing autoimmune disease?: a systematic review. Seminars in arthritis and rheumatism; 2011: Elsevier.
10. Schwalfenberg GK. Solar radiation and vitamin D: mitigating environmental factors in autoimmune disease. Journal of environmental and public health. 2012;2012:619381.
11. Effraimidis G, Wiersinga WM. Autoimmune thyroid disease: old and new players. European journal of endocrinology. 2014:EJE-14-0047.
12. Tomer Y. Mechanisms of autoimmune thyroid diseases: from genetics to epigenetics. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. 2014;9:147-56.
13. Mazokopakis EE, Kotsiris DA. Hashimoto’s autoimmune thyroiditis and vitamin D deficiency. Current aspects. Hellenic journal of nuclear medicine. 2014;17(1):37-40.
14. Muscogiuri G, Mitri J, Mathieu C, Badenhoop K, Tamer G, Orio F, et al. Mechanisms in endocrinology: vitamin D as a potential contributor in endocrine health and disease. Eur J Endocrinol. 2014;171(3):R101-10.
15. Chen W, Lin H, Wang M. Immune intervention effects on the induction of experimental autoimmune thyroiditis. Journal of Huazhong University of Science and Technology [Medical Sciences]. 2002;22(4):343-5.
16. Orbach H, Shoenfeld Y. Vaccination infection and autoimmunity: myth and reality VIAMR 2005-10-26-28, Beau-Rivage Palace Hotel, Lausanne, Switzerland. Autoimmunity reviews. 2007;5(6):261-6.
17. Goswami R, Marwaha RK, Gupta N, Tandon N, Sreenivas V, Tomar N, et al. Prevalence of vitamin D deficiency and its relationship with thyroid autoimmunity in Asian Indians: a community-based survey. British Journal of Nutrition. 2009;102(3):382-6.
18. Camurdan OM, Doger E, Bideci A, Celik N, Cinaz P. Vitamin D status in children with Hashimoto thyroiditis. Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. 2012;25(5-6):467-70.
19. Kivity S, Agmon-Levin N, Zisappl M, Shapira Y, Nagy EV, Dankó K, et al. Vitamin D and autoimmune thyroid diseases. Cellular & molecular immunology. 2011;8(3):243.
20. Maciejewski A, Wojcicka M, Roszak M, Losy J, Lacka K. Assessment of Vitamin D Level in Autoimmune Thyroiditis Patients and a Control Group in the Polish Population. Advances in clinical and experimental medicine: official organ Wroclaw Medical University. 2015;24(5):801-6
21. Agmon-Levin N, Theodor E, Segal RM, Shoenfeld Y. Vitamin D in systemic and organ-specific autoimmune diseases. Clinical reviews in allergy & immunology. 2013;45(2):256-66.
22. Fournier C, Gepner P, Sadouk MB, Charreire J. In vivo beneficial effects of cyclosporin A and 1, 25-dihydroxyvitamin D3 on the induction of experimental autoimmune thyroiditis. Clinical immunology and immunopathology. 1990;54(1):53-63.
23. Wang S, Wu Y, Zuo Z, Zhao Y, Wang K. The effect of vitamin D supplementation on thyroid autoantibody levels in the treatment of autoimmune thyroiditis: a systematic review and a meta-analysis. Endocrine. 2018;59(3):499-505.

در مورد ویتامین D چه می‌دانیم

ارتباط ویتامین D با تحرک اسپرم و هورمون‌های تولیدمثل

روش‌های اندازه‌گیری ویتامین D

مروری بر ویتامین‌ها و اختلالات ناشی از کمبود و یا افزایش آنها

برای دانلود پی دی اف برروی لینک زیر کلیک کنید