مطالعه موردي

مطالعه موردي:

علت غیرمنتظرهکم‍خونی در یک بیمار 45 ساله مبتلا به لوسمی حاد لنفوبلاستیک

مترجمين:

مراد رستمي- كارشناس ارشد بيوشيمي باليني- دانشگاه علوم پزشكي جنديشاپور اهواز

معصومه جرفي- كارشناس ارشد ميكروب‍شناسي- دانشگاه علوم پزشكي جنديشاپور اهواز

سابقه كلينيكي

بيمار: یک خانم 45 ساله سفيدپوست

شكايت اصلي: بیمار احساس سرگیجه، خستگی و تنگي نفس كوششي را گزارش مي‍كند.

سابقه بيمار مذكور:اين بیمار، اخيرا با لوسمی حاد لنفوبلاستیک سلول‍هاي پيشساز B(ALL)تشخیص داده شد و اكنوندر چهارمين هفته پس ازانجام شیمی درمانی قرار دارد. دوره درمانی او شامل پردنیزون، آسپاراژیناز، وین کریستین و دانوروبيسين است. او برای بررسي مغز استخوان قبل از انجام انجماد (Consolidation therapy) (اين اصطلاح به خصوص در مورد بافت پارانشيم ريوي كه در پنوموني از اگزودا پر مي‍شود، به كار مي‍رود) مراجعه كرده بود.قبل از ترخیص بیمار، براي پيشگيري از پنوموني ناشي از پنوموسیستیس کارینی(PCP)، براي وي كه قبلا عدم تحمل به اثر پيشگيرانه درمان با تری متوپریم–سولفامتوکسازول نشان داده بود، داپسون تجویز شد. سطح گلوکز-6- فسفات دهیدروژناز (G6PD) وي قبل از شروع شیمی درمانی،طبيعي بود. چند روز قبل از این ويزيت، بیمار، احساس سرگیجه، خستگی و تنگي نفس پيشرونده در هنگام فعاليت را ذكر مي‍كرد. متعاقب آن، شمارش كامل سلول‍هاي خوني (CBC) وي در اولين ويزيــــــت، هموگلوبين (Hb)8.5 g/dl (نرمال: 12-16 g/dl) را نشان داد و به وي، 2 واحد گلبول قرمز متراكم تزريق شد. وي وجود تب، لرز و تعریق شبانه را رد مي‍نمايد.

سابقه پزشكي قبلي: بجز مواردي كه در بالا ذكر شد، مورد کمک کننده‍ي ديگري نیست.

سابقه خانوادگي: کمک کننده نیست.

معاينه فيزيكي

علائم حياتي: دما 37.7 درجه سانتی‍گراد، فشار خون 103/68میلیمتر جیوه، ضربان قلب 106 ضربه در دقیقه. بیمار، فاقد زردي در ناحيه صلبيه چشم و يا ساير شواهد وجود يرقان بود. وجود راش، اكيموز و پتشي تشخيص داده نشد. بیمار، لنفادنوپاتی در ناحيه گردن، بالاي ترقوه یا زیر بغل نداشت.شکم وي نرم، غيرحساس، غيرمتسع، بدون شواهدي دال بر هپاتواسپلنومگالی یا توده قابل لمس بود.

ساير تست‍هاي آزمايشگاهي: گستره خون محيطي (Peripheral blood smear) (تصوير 1).

يافته‍هاي آزمايشگاهي اصلي: جدول 1.

كلمات كليدي: داپسون، هموليز، لوسمي حاد لنفوبلاستيك (ALL)، هماتولوژي، مغز استخوان، آنمي.

پرسش‍ها

• چه يافته‍هايي برجسته‍ترين یافته‍های بالینی و آزمایشگاهی بیمار هستند؟
• چه چيزي محتمل‍ترین علت یافته‍های آزمایشگاهی و پاتوفیزیولوژی وضعیت این بیمار است؟
• چه روش تشخیصی اضافه‍ای ممکن است به روشن شدن بيشتر این یافته‍ها کمک نمايد؟
• محتمل‍ترین تشخیص اين بیمار چيست؟
• این بیمار چگونه بايد درمان شود؟

پاسخ‍هاي احتمالي

• از نظر كلينيكي، برجسته‍ترين یافته در اين بیمار كه بيماري‍اش اخيرا لوسمی حاد لنفوبلاستیک سلول‍هاي پيشساز B(ALL) تشخیص داده شده است، وجود آنمي بوده كه با علامت‍هاي سرگيجه، خستگي و تنگي نفس كوششي در ارتباط مي‍باشد. یافته‍های آزمایشگاهی مهم شامل کاهش هموگلوبين، هماتوكريت و هاپتوگلوبين و افزايش بيليروبين توتال و لاكتات دهيدروژناز مي‍باشند (جدول 1). لام خون محیطی وي، آنيزوپوئيكيلوسيتوزيس شديد (RDW 21.6%) و ساير تغييرات قابل توجه گلبول‍هاي قرمز شامل اجسام پاپن هايمر، اجسام هاول- ژولي، شيستوسيت‍ها/قطعات گلبول‍هاي قرمز و همچنين بازوفيليك استيپلينگ نشان داد (تصوير 1).
• یافته‍های كلينيكي، مرفولوژيكي و آزمایشگاهی،بسيار با کم‍خونی همولیتیک حاد مطابقت دارند. علي‍رغم غير اختصاصي بودن، وجود اجسام پاپنهايمر، نشان دهنده تجمع آهن در سيتوپلاسم گلبول‍هاي قرمز، و اجسام هاول- ژولي، نشان دهنده باقيمانده هسته بازوفيليك (تصوير 1)، اين تشخيص را محتمل‌تر جلوه مي‍دهد. کاهش ظرفیت حمل اکسیژن خون در نتيجه کاهش توده گلبول‍هاي قرمز در این بیمار می‍تواند مسئول علائم و نشانه‍های سرگيجه، خستگي و تنگي نفس كوششي باشد.

صرف نظر از علت بيماري، همولیز داخل عروقی منجر به آزاد شدن هموگلوبين آزاد به درون گردش خون مي‍شود. هاپتوگلوبين، پروتئيني كه در كبد ساخته مي‍شود، با ميل تركيبي بالا به هموگلوبين آزاد متصل شده و اين كمپلكستوسط سلول‍هاي رتيكولواندوتليال طحال از گردش خون پاك مي‍شود. بنابراین، کاهش سطح هاپتوگلوبين پلاسما، نشان دهنده همولیز داخل عروقی است.گروه هِم ملكول هموگلوبين، سرانجام به بيليروبين غير كنژوگه (غير مستقيم) تبديل مي‍شود. در شرایط فیزیولوژیک، کبد، بيلیروبین غیر مستقیم را با اسید گلوکورونیک، كنژوگه نموده كه به آن اجازه مي‍دهد به عنوان بيليروبين كنژوگه‍ي (مستقيم) محلول در آب، به درون مدفوع رها شود.با اين حال، كبد نمي‍تواند به طور موثري افزايش بيليروبين غير كنژوگه را از طريق تبديل آن به بيليروبين كنژوگه، كاملا كنترل نمايد.بنابراين، سطح بیلیروبین تام (هم بيليروبين كنژوگه و هم غير كنژوگه) افزایش می‍یابد.

کم‍خونی همولیتیک می‍توانداز نظر مفهومی به 2 دسته تقسیم شود. كم‍خوني هموليتيك داخلي (Intrinsic) يا درون سلولي (Intracorpuscular) در نتيجه اختلالات گلبول‍هاي قرمز از قبيل نقايص غشايي، هموگلوبينوپاتي‍ها و كمبود آنزيم‍ها رخ مي‍دهد. همچنين وجود اختلال در محيط گلبول‍هاي قرمز (RBC environment) مي‍تواند منجر به كم‍خوني هموليتيك خارجي (Extrinsic) يا خارج سلولي (Extracorpuscular) شود كه در موارد كم‍خوني هموليتيك ايميون، هموليز ناشي از قطعه قطعه شدن گلبول‍هاي قرمز (Fragmentation hemolysis)، بزرگي طحال و هموليز ناشي از سموم و يا داروها مشهود است.

همولیز ناشي از نقايص دروني  گلبول‍هاي قرمز در نتيجه القاي استرس فيزيولوژيك، منجر به افزايش توليد گونه‍هاي اكسيژن فعال مي‍شود. شايع‍ترين نقايص دروني  گلبول‍هاي قرمز كه منجر به كم‍خوني مي‍شوند شامل كمبود آنزيم‍هاي G6PD، هگزوكيناز، پيروات كيناز و گلوتاتيون ردوكتاز مي‍باشد. این آنزیم‍ها در واکنش‍هاي تولید آدنوزین تری فسفات (ATP) در گلبول‍هاي قرمز و یا در از بين بردن گونه‍های اکسیژن فعال، بسیار حياتي هستند.كاهش كارآيي هر كدام از اين پروسه‍ها مي‍تواند گلبول‍هاي قرمز را مستعد ليز شدن نمايد.  بیمار حاضر در اين مطالعه، سابقه قبلي كم‍خوني مرتبط با بيماري (illness-related anemia) را ندارد. همچنين، وي قبل از شروع درمان با داپسون، از نظر كمبود G6PD مورد آزمايش قرار گرفت.کم‍خونی همولیتیک اتوايميون نیز یک تشخيص افتراقي مهم در این بیمار است، كه البته وجود آزمايش كومبس منفي، اين تشخيص را غير محتمل مي‍نمايد. برخي از داروها نيز با هموليز در ارتباط مي‍باشند. برخي از شايع‍ترين اين داروهاي منجر به كم خوني هموليتيك،به همراه مكانيسم عمل آن‍ها در جدول 2 آورده شده‍ اند.

تصوير 1- گستره خون محيطي. يافته‍هاي اصلي لام خون محيطي در اسميرهاي رنگ‍آمیزی رایت گیمسا نشان داده شده‍اند. علاوه بر آنيزوپوئيكيلوسيتوزيس و پلي كرومازي كه غير اختصاصي هستند، لام خون محيطي با ويژگي‍هاي (A) قطعات گلبول‍هاي قرمز/ شيستوسيت‍ها (فلش‍هاي سياه)، (B) اسفروسيت‍ها (فلش‍هاي زرد)، (C) بازوفيلينگ استيپلينگ (فلش آبي) و سلول‍هاي هدف (فلش قرمز) و (D) اجسام هاول- ژولي (فلش سبز) مشخص شد. سلول‍هاي هدف داراي تراكم مركزي بوده كه توسط یک هاله روشن احاطه شده‍اند و با افزایش نسبت سطح به حجم مشخص مي‍شوند.این فرم‍ها در بیماری کبدی، برخی از هموگلوبینوپاتی، و بزرگي طحال نيز يافت مي‍شوند. گرانول‍هاي آبي رنگ بازوفيليك استيپلينگ، نشان دهنده رسوب ريبوزومي بوده، در حالي كه اجسام هاول- ژولي، بقایای هسته‍ای گلبول‍های قرمز بوده كه به طور طبيعي توسط طحال برداشته شده و می‍توانند در کم‍خونی مگالوبلاستیک يافت شوند.اجسام پاپن هايمر، همان طور كه در اين بيمار يافت مي‍شوند (در اينجا نشان داده نشده‍اند)، گرانول‍هاي آبي تيره‍ي حاوي آهن هستند كه در بيماران مبتلا به آنمي سيدروبلاستيك يافت مي‍شوند.

• بیوپسی مغز استخوان اغلب به منظور تشخيص پاسخ به شیمی درمانی انجام می‍شود. علاوه بر این، تغییرات بالینی غیر قابل توضیح/قابل توضيح،توسط یک ارزیابی کامل مغز استخوان، بيشتر روشن و مشخص مي‍شوند. آسپيره مغز استخوان این بیمار، نشان دهنده ذرات مغز استخوان هيپرسلولار به همراه مگاكاريوسيت‍هاي كافي، افزايش اريتروپوئز (67% توسط شمارش دستي آسپيره مغز استخوان؛ تصوير 2) و كاهش نسبي گرانولوپوئز به همراه انحراف به چپ آن‍ها بود.بلاست‍ها به ندرت حضور داشتند، با اين حال، ميلوبلاست‍ها و پيشسازهاي اوليه لنفوئيد، كمتر از 5% سلول‍هاي مغز استخوان را تشكيل مي‍دادند.بررسي بيشتر رده گلبول‍هاي قرمز، نشان دهنده تغييرات مرفولوژيك قابل توجهي بودكه با حاشيه‍هاي نامنظم هسته، وجود وزيكول‍ها/لوبول‍ها در هسته و ناهماهنگي در بلوغ هسته و سيتوپلاسم مشخص بودند (تصوير 2).باتوجه به يافته‍هاي باليني و نتايج‍ آزمايشگاهي، الگوي اين مرفولوژي‍ها احتمالا بيانگر يك جبران فيزيولوژيك قوي نسبت به هموليز شديد و سريع مي‍باشد. نکته مهم اين كه، یافته‍های مولکولی و سیتوژنتیک تشخيص داده شده در نمونه لوكميك اوليه اين بيمار، در ارزیابی كنوني، تشخيص داده نشدند.در حالی که بقايايALL هنوز هم ممکن است وجود داشته باشد، يافته‍هاي مورفولوژیک، سیتوژنتیک و مولکولی، نشان دهنده هيپرسلولاريتي بوده كه دلالت بر عود ALL ندارند.

تصوير 2- بيوپسي مغز استخوان پس از پذيرش بيمار. آسپيره مغز استخوان، هيپرپلازي نسبي رده اريتروئيد به همراه تغييرات اريتروپوئيتك غيرطبيعي قابل توجهي شامل ايجاد لوبول‍ها در هسته (فلش سبز)، دو هسته‍اي شدن (فلش‍هاي آبي) و تغييرات مگالوبلاستيك (فلش قرمز) نشان داد.

• محتمل‍ترين تشخيص: آنمي هموليتيك غير اتوايميون ناشي از داپسون. علت اصلي سيتوپني در اين بيمار، عود ALL و يا خود بيماري ALL مي‍باشد كه به درمان پاسخ نداده است و جايگزيني عناصر خون‍ساز، صورت نگرفته است. خوشبختانه، بیوپسی مغز استخوان نشان دهنده هماتوپوئزيس گلبول‍هاي قرمز، لنفوسيت‍ها و ميلوسيت‍ها بوده و فقدان ALLمشهود مي‍باشد. با توجه به بررسي سابقه كلينيكي و يافته‍هاي آزمايشگاهي، علل خارجي ايجاد كننده آنمي، احتمالا بتوانند تظاهرات اين بيمار را توضيح دهند.

همولیز ناشی از دارو، يك عامل مهم ايجاد کم‍خونی همولیتیک خارجيمي‍باشد. تعدادي از داروها كه در جدول 2 نشان داده شده‍اند، می‍توانند از طريق تشديد استرس اکسیداتيو در مسيرهاي متابوليك گلبول‍هاي قرمز تداخل نمايند. داپسون به عنوان يك عامل ايجاد آنمي هموليتيك و متهموگلوبينمي شناخته شده است كه با تبديل -Nهيدروكسيلاسيون به مشتقات هيدروكسيل آمين، مستقيما براي گلبول‍هاي قرمز سمي مي‍باشد. متهموگلوبین،يك محصول اکسیدانهموگلوبين بوده كه در آن، آهن فرو (2 ظرفيتي) به آهن فريك (3 ظرفيتي) اكسيد شده که قادر به انتقال اکسیژن نبوده و در نتيجه اکسیژن رساني به بافت‍ها را کاهش می‍دهد.

داپسون که در درمان اختلالاتي از قبيلجذام و درماتیت هرپتیفرم استفاده می‍شود، از گذشته به عنوان يك علت نادر ايجاد كننده آنمي هموليتيك محسوب مي‍شده است.با این حال، این دارو به طور فزاینده‍ای برای پروفیلاکسی یا درمان عفونت ناشی از پنوموسیستیس کارینی در بیماران مبتلا به HIV یا سایر بيماران داراي سيستم ایمنی سركوب شده، استفاده می‍شود.در حالی که همولیز ناشی از داپسون بسيار بیشتر در افراد مبتلا به کمبود آنزیم G6PD رخ می‍دهد، اما افراد با سطح طبيعي از آنزیم G6PD نيز، نسبت به تظاهرات اين دارو، همانند بيمار حاضر، ايمن نيستند.

• اولین گام در درمان کم خونی همولیتیک ناشی از دارو، قطع آن دارو مي‍باشد. پس از قطع دارو، ممکن استدرمان بيشتراز طريق ترانسفوزيون يا تعويض خون، در بیماران مبتلا به همولیز شدید ضروری باشد. همچنين در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، ممكن است كه دیالیز نیز لازم باشد. با این حال، در بسیاری از موارد، مراقبت‍های حمایتی و قطع داروها ممکن است برایبهبودي علائم و جلوگيري از همولیز بیشتر، كافي باشد. متهموگلوبينميناشی از داپسوناز طريق تجويز داخل وريدي متيلن بلو با دوز 2-1 ميلي گرم به ازاي هر كيلوگرم وزن بدن به مدت بيش از 5 دقيقه در يك محلول 1 گرم در دسي‌ليتر درمان مي‍شود. متيلن بلو به برگشت متهموگلوبين به هموگلوبين از طريق مسير شانت هگزوز مونوفسفات وابسته به NADPH كمك مي‍نمايد.درمان می‍تواند بسته به میزان بهبودي در علائم بیمار، تکرار شود. متیلن بلو در بیماران مبتلا به کمبودG6PD، منع مصرف دارد.در موارد کمبودG6PD، درمان با اسید اسکوربیک را می‍توان جایگزین نمود.جالب توجه است كه سایمتیدین،آنتاگونیست رسپتور هیستیدین،كه عمدتا در درمان ریفلاکس معده به مری استفاده می‍شود، موجب مهار اثر اکسیداسیون داپسون شده و در نتيجه، تشکیل متهموگلوبین را محدود مي‍نمايد.کلمان و همکارانش، موثر بودن سایمتیدین را در كاهش متهموگلوبينمي ناشي از داپسون در بيماران مبتلا به درماتیت هرپتیفرم نشان دادند. همچنين درمان حمایتی با آهن خوراکی، فولات و ویتامین B12 می‍تواند به منظور جایگزینی گلبول‍هاي قرمز از دست رفته، برقرار شود. پروسيك و همكارانش نشان دادند که مکمل ویتامین E با پيشگيري از هموليز ناشي از درمان با داپسون، دارای اثر محافظتی روی گلبول‍هاي قرمز مي‍باشد.

 

پيگيري بيمار

پس از قطع درمان با داپسون، یافته‍های خون محیطی بيماربه طور چشمگیري ناپديد شدند. درمان استاندارد بيمار براي ALL  وي ادامه يافتو بررسي بيشتر مغز استخوان وي،نشان دهنده جمعیت گلبول‍هاي قرمز طبيعي بود و هیچ شواهدی از لوسمی حاد مغز استخوان وجود نداشت.

رفرانس:

Unexpected Cause of Anemia in a 45-Year-Old Patient With Acute Lymphoblastic Leukemia

1. AvaniPendse, MBBS,
2. Yuri Fedoriw, MD and
3. Monte S. Willis, MD, PhD

(2010) LabMedicine, 41, 645-648.