متفورمین و میکروبیوم روده
دکتر هادی محسنی
چکیده بگویم که متفورّمین
فزون بر خواصی که بُد پیش از این
به روده دگرگون کند باکتری
گذارد به جا نقش افزونتری*
دیابت یک اپیدمی جهانی است. طبق گزارش سازمان بهداشت جهانی شیوع دیابت در بزرگسالان طی 34 سال گذشته از 4/7 درصد به 8/5 درصد رسیده است.
دیابت یک بیماری مولتی فاکتوریال (دارای علل متعدد) می‌باشد و نتیجه‌ی اندرکنش عوامل ژنتیک، اپی‌ژنتیک و محیطی است. متفورمین به فراوانی در درمان دیابت نوع دو (T2DM) بکار رفته است و پرکاربردترین داروی ضددیابت در ایالات متحده می‌باشد.
متفورمین از مشتقات بی‌گوانید است و اثرات چندگانه دارد. ثابت شده است که این دارو تولید گلوکز در کبد را مهار می‌کند، برداشت گلوکز از خون را در عضلات اسکلتی و کبدی افزایش می‌دهد و حساسیت به انسولین را در بافت‌ها بالا می‌برد. علاوه بر اینها بیماران مبتلا به دیابت نوع دو که تحت درمان با متفورمین قرار می‌گیرند، در وضعیت لیپیدهایشان هم بهبودی نشان می‌دهند و در طولانی مدت نیز از کاهش عوارض میکرو و ماکرو واسکولار (که معمولاً در بیماران دیابتی مشاهده می‌شود) سود می‌برند.
بیشتر این اثرات چندگانه متفورمین به نقش آن در فعال‌سازی آنزیم پروتئین کیناز برانگیخته به‌وسیله‌ی آدنوزین مونوفسفات (AMPK) adenosine monophosphate_activated protein Kinase در عضلت اسکلتی و کبد نسبت داده می‌شود، اما باید توجه داشت که در جانوران آزمایشگاهی که آنزیم AMPK آنها از کار انداخته شده، نیز تأثیرات متفورمین همچنان مشاهده می‌شود. این یافته باعث ترغیب محققین به مطالعه‌ی مجدد فارماکولوژی روده‌ای متفورمین شده است.
حدود 51 تا 25 درصد بیماران دریافت‌کننده‌ی متفورمین دچار عوارض گوارشی آن می‌شوند و برخی از آنان نیز دچار اسیدوز لاکتیک شدید می‌گردند، بطوریکه ادامه مصرف آن برایشان غیر ممکن می‌شود.
متفورمین خوراکی به‌صورت ملح (نمک) هیدروکلراید تولید و عرضه می‌گردد و جذب آن عمدتاً در روده‌ی کوچک انجام می‌گیرد.
متفورمین همچنین باعث افزایش جذب و مصرف گلوکز در روده می‌شود و لذا باعث افزایش تولید اسید لاکتیک در آنتروسیت‌ها می‌گردد.
به‌علاوه، متفورمین در کبد جلوی تبدیل لاکتات به پیرووات را می‌گیرد و باعث ازدیاد لاکتات در جریان خون می‌شود. علاوه بر اینها متفورمین میزان ترشح GLP-1 از سلول‌های L در ایلِئوم را افزایش می‌دهد و بر اساس برخی یافته‌ها، تخریب آن توسط آنزیم DPP-4 را هم مهار می‌نماید. همچنین نشان داده شده که متفورمین باعث کاهش جذب اسیدهای صفراوی شده و به‌طور غیرمستقیم چربی خون را پایین می‌آورد (یعنی از طریق کاهش جذب چربی‌ها باعث افت میزان لیپیدهای خون می‌شود).
البته در برخی افراد افزایش غلظت اسیدهای صفراوی در روده اثر اسموزی دارد و می‌تواند اسهال ایجاد نماید که آن را اسهال وابسته به متفورمین می‌نامند.
علیرغم تأثیرات سوء یادشده از قبیل اسیدوز لاکتیک، اسهال، تهوع و استفراغ، منافع حاصل از متفورمین بارها و بارها بر آن زیان‌ها و عوارض برتری دارد.
مطالعات اخیر نشان داده است که متفورمین علاوه بر تنظیم گلوکونئوژنز در کبد و کاهش هیپرگلیسمی از طریق تأثیر بر آنزیم AMPK، از راه‌های دیگری هم باعث بهبود اختلالات متابولیک بیماران دیابتی و عوارض آن می‌شود.
بنظر می‌رسد این اثرات متفورمین از طریق تغییر در روش تغذیه و میکروبیوم وابسته به آن صورت می‌گیرد.
مقالات اخیر بر اهمیت نقش میکروب‌های روده در تنظیم انرژی از مواد مصرفی و تأثیرات میکروبیوم روده بر روی مدولاسیون ایمنی بدن تأکید دارند.
میکروبیوم دستگاه گوارش انسان از چندین تریلیون ارگانیسم از هزاران گونه‌ی متفاوت تشکیل می‌شود.
مطالعات مختلف نشان داده است که تغییر این میکروبیوم در حالات مقاومت به انسولین (در امراضی مانند دیابت و سندرم متابولیک) و در پاتوژنز آنها نقش د ارد.
موش‌های آزمایشگاهی که در شرایط عاری از میکروب نگهداری می‌شوند، دچار چاقی ناشی از رژیم غذایی نمی‌گردند و فعالیت آنزیم AMPK در کبد و عضلاتشان بالا می‌باشد. در حضور چاقی و رژیم غذایی پرچرب، افزایش قابل‌توجهی در فزونی نسبی برخی گونه‌های میکروبی مخصوصاً از فیلوم فیرمیکوت‌ها و کاهش همزمان میکروب‌های باکتروئیدتس مشاهده می‌شود.
مطالعات اساسی که طی آن میکروبیوم روده‌ی موش‌های چاق به موش‌های عاری از میکروب انتقال داده شده، ثابت کرده است که در مقایسه با همنوعان دست نخورده خود دچار افزایش قابل ملاحظه در توده‌ی چربی و افزایش مقاومت به انسولین می‌شوند. مطالعات پیشین نشان داده است که درمان با متفورمین مخصوصاً در شرایط رژیم غذایی پرچرب با تغییرات چشمگیری در میکروبیوم روده همراه است که این یافته بیانگر نوعی اندرکنش بین رژیم غذایی، متفورمین و ترکیب میکروبیوم روده می‌باشد. مخصوصاً اینکه درمان با متفورمین منتج به افزایش تعداد باکتری آکرمانسیا موسینی‌فیلا می‌شود که یک باکتری بیهوازی گرم منفی است که موسین را تخریب می‌نماید. به‌علاوه آکرمانسیا و متفورمین تولید اندوکانابینوئیدهای متنوعی مانند آسیل‌گلیسرول‌ها را افزایش داده و از این طریق باعث کاهش التهاب روده می‌شوند که این موضوع به‌نوبه خود باعث بهتر شدن اثر مسدودکننده روده‌ها شده و اختلال متابولیک ناشی از رژیم غذایی پرچرب را کاهش می‌دهد، البته این یافته در مقالات دیگر تأئید نشده است. در یک مطالعه همخوان سراسری متاژنوم (نوعی مطالعه سراسری یا چند کشوری برای بررسی متاژنوم در تنوع‌های ژنتیکی)، نمونه‌های گرفته شده از بیماران مبتلا به دیابت نوع دو، فزونی آکرمانسیا را نشان داد. شایان ذکر است که این یافته‌های متفاوت از مطالعات متفاوت، برخاسته از این واقعیت است که ترکیب میکروبی روده می‌تواند طی درمان با داروهای ضددیابتی مانند متفورمین به‌سرعت تغییر یابد، نکته‌ای که در بسیاری از مطالعات از نظر دور مانده است.
فورسلند و همکارانش اخیراً مطالعه‌ای بسیار جالب و جامع انجام داده‌اند که طی آن متانوژم 748 فرد از سه کشور مختلف (دانمارک سوئد و چین) را مورد تحلیل و بررسی قرار داده‌اند. این تحقیق 554 نفر فرد سالم غیردیابتی به‌عنوان کنترل، 106 نفر مبتلا به دیابت نوع دو که تحت درمان با متفورمین نبوده‌اند، 93 نفر مبتلا به دیابت نوع دو که تحت درمان با متفورمین بوده‌اند و 31 نفر مبتلا به دیابت نوع یک را دربر می‌گرفته است. نکته مهم این تحقیق آن بوده که داده‌های تمامی افراد شرکت‌کننده جمع آوری شده است. باکتری‌های روده‌ای دیابتی‌هایی که متفورمین دریافت نمی‌کردند از افراد غیردیابتی و دیابتی‌های تحت درمان با متفورمین متفاوت بود. این گروه از محققین با استفاده از یک روش کامپیوتری منحصربه‌فرد (موسوم به آموزش تحت نظارت ماشین) برای طبقه‌بندی، رگرسیون و تشخیص نمای کلی توانستند بیماران دیابتی را که فقط با متفورمین درمان می‌شدند، بر اساس ترکیب میکروبیوم روده‌ای آنها شناسایی نمایند. وقتی مجموعه داده‌ها پس از اعمال کنترل درمان با متفورمین مورد تحلیل قرار گرفت، یافته مشترک کاهش گروه‌های مولد بوتیرات (گونه‌های روزه‌بوریا و کلستریدیاسین) و پیروپیونات در داده‌های کل کشورها و افزایش اشرشیا در کوهورت‌های سوئد و دانمارک بود، در حالیکه در کوهورت‌های چین افزایش اشرشیا هم در دیابتی‌ها و هم در افراد گروه کنترل مشاهده می‌شد.
این تحقیقات به‌طور بارزی نشان داده‌اند که افراد دریافت‌کننده متفورمین فزونی بالاتری از اشرشیا کلی و مقادیر کمتری از اینتستینوباکتردارند. افزایش لاکتوباسیل در بیماران دیابتی با انجام کنترل درمان با متفورمین از بین می‌رفت، به‌علاوه در بیماران دیابت نوع دو که با متفورمین درمان نمی‌شدند ازدیاد ژن‌های اکسایش از قبیل کاتالاز و ریبوز به چشم می‌خورد. از گروه آمینواسیدها هم در بیماران دیابت نوع دو که متفورمین مصرف نمی‌کردند، مقادیر آمینواسیدهای تریپتوفان، گلیسین و تریونین که در متابولیسم گلوتاتیون اهمیت دارند افزایش نشان می‌داد ولی پیرووات سنتاز و ژن‌های تنظیم‌کننده تخریب آرژنین و تریونین کاهش پیدا می‌کرد. برای متمایز کردن اثرات دیس‌گلیسمی از اثرات میکروبیوم، فورسلوند و همکارانش داده‌های متاژنومی 31 بیمار مبتلا به دیابت نوع یک را نیز با افراد غیردیابتی مقایسه نمودند که این اقدام آنان را قادر ساخت تا اثرات گلیسمی را از اثرات میکروبیوم خاص بیماران مبتلا به دیابت نوع دو جدا نمایند. این محققین بعداً نشان دادند که تغییرات میکروبیوم در مبتلایان به دیابت نوع دو که متفورمین مصرف نمی‌نمایند آغازگر روند پیشرفت این بیماری است که نمی‌تواند منحصراً به تغییر در قند خون نسبت داده شود.
آنالیز متاژنومیک اخیر توسط فورسلوند و همکارانش بیانگر تأثیر نسبی میکروبیوم روده هم در اثرات درمانی و هم در اثرات جانبی متفورمین می‌باشد؛ بنابراین بنظر می‌رسد متفورمین اثرات مهمی بر میکروبیوم روده انسان دارد که به تأثیرات مطلوب ضددیابتی آن کمک می‌کند، اما قدرت تحمل متفورمین توسط افراد مصرف‌کننده نیز با میکروبیوم موجود در روده آنها مرتبط است، لذا وضعیت میکروبیوم توسط عوامل مختلفی تغییر می‌کند.
ما معتقدیم اطلاعات حاصل از بررسی‌های طولی چند کشوری، افراد در معرض خطر، افراد دیابتی با رژیم غذایی متنوع، وضعیت زندگی کم‌تحرک و درمان با متفورمین جمع‌آوری و مورد تحلیل قرار می‌گیرند به روشن شدن نقش میکروبیوم روده در تأثیرات دوگانه آن کمک می‌کند. رژیم‌های درمانی ضددیابت در آینده بایستی معطوف به ایجاد تغییر در گونه‌های باکتریایی باشند که باعث تغییر در متابولیسم اسیدهای آمینه، وضعیت اکسایش و التهاب می‌شوند. مطالعات آینده راه را برای رویکردهای طب‌محور دقیق و نوین به‌سوی درمان مؤثرتر دیابت و عوارض آن هموار خواهند نمود.
*ابیات مذکور از مترجم خوش ذوق می‌باشد که البته به ملاحظه وزن شعر حرف را در متفورمین باید مشدد تلفظ گردد.
این مقاله ترجمه‌ای است از:
Metformin and the Gut Microbiome in Diabetes
Clinical Chemistry 62:12
1554–1555 (2016
منابع:
- Lee H, Ko G. Effect of metformin on metabolic improvement and gut microbiota. Appl Environ Microbiol 2014;80:5935– 43.
- McCreight LJ, Bailey CJ, Pearson ER. Metformin and the gastrointestinal tract. Diabetologia 2016;59:426 –35.
- Krajmalnik-Brown R, Ilhan ZE, Kang DW, DiBaise JK. Effectsof gut microbes on nutrient absorption and energy regulation. Nutr Clin Pract 012;27:201–14.
- Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012;490:55– 60.
- Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, Falony G, Le Chatelier E, Sunagawa S, et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature 2015;528:262– 6.
دیابت؛ گذشته، حال و چالش‌های پیش رو
برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید
ورود / ثبت نام