فیبروز و سیروز کبدی

فیبروز و سیروز کبدی
فیبروز و سیروز کبدی

فیبروز و سیروز کبدی

دکتر ابوالفضل گلستاني1، امیرحسین دوستی مطلق2، فرهاد نظری ناسی3

دانشیار گروه بیوشیمی بالینی دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی تهران1،

دانشجوی دکتری تخصصی بیوشیمی بالینی دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی تهران2،

دانشجوی کارشناسی ارشد بیوشیمی بالینی دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی تهران3

 فیبروز

فیبروز کبدی پاسخ ژنتیکی به عوامل گوناگونی است که درنهایت به سیروز منتهی می‌شود و عوارض بالینی آن نقص کلیوی، افزایش فشارخون و سرطان سلول‌های کبدی است [1]. تجمع بیش از اندازه پروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی مثل کلاژن را که در اکثر بیماری‌های کبدی مزمن اتفاق می‌افتد، فیبروز می‌گویند. عوامل اصلی فیبروز کبدی در کشورهای صنعتی عفونت HCV مزمن، مصرف الکل و بیماری کبد چرب غیرالکلی [1](NASH) است. اخیراً، عامل اصلی فیبروز کبدی NASH تشخیص داده شده است، این بیماری جزء بیماری‌های کبد چرب غیرالکلی است که می‌تواند باعث سیروز و درنهایت سرطان سلول‌های کبد شود. NASH سندرمی متابولیک است که مشخصه آن چاقی، دیابت شیرین نوع 2، اختلالات لیپیدی و مقاومت به انسولین است.

فیبروز کبدی پیشرفته باعث سیروز، آسیب کبدی و افزایش فشارخون ورید باب می‌شود. تجمع پروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی [2](ECM) در کبد با ایجاد زخم‌های فیبروزی و متعاقب آن افزایش ندول‌های احیاکننده سلول‌های کبدی، باعث بهم ریختن [3]ساختار کبد و نهایتاً سیروز می‌شود. سیروز نیز به‌نوبه خود باعث تولید سلول‌های کبدی فاقد عملکرد، افزایش مقاومت کبد به جریان خون و در نهایت افزایش فشارخون می‌گردد [2]. روش استاندارد برای ارزیابی فیبروز کبدی، بیوپسی است و آزمایش‌های هیستولوژیک در تشخیص علت اصلی بیماری فیبروز و درجه بیماری مفید است.

بیوپسی کبد یک روش تهاجمی است که درد و عوارض آن در 40% از بیماران اتفاق می‌افتد [3]، با این وجود نیاز به یک روش غیرتهاجمی، ساده و قابل‌اعتماد برای تشخیص سیروز وجود دارد؛ تست‌های روتین آزمایشگاهی مثل شمارش پلاکت، سطح سرمی آمینوترانسفرازها، زمان پروترومبین و سطح سرمی پروتئین‌های فاز حاد معیارهای پیشنهادی هستند [4].

سیروز

آسیب مزمن کبدی، بدون توجه به علت آن، معمولاً با تجمع پروتئین‌های ماتریکس همراه است، به این فرایند فیبروز می‌گویند. هم‌زمان با این فرایند، محرک مداومی برای آسيب بيشتر وجود دارد که منجر به اختلال بیشتر ساختمان کبد و ساختار رگ‌ها می‌شود، این فرایند سیروز نامیده می‌شود [5]. سیروز (Sih-ROW-sis) به معنی زخم شدن بافت کبد است. در این بیماری بافت کبد توسط بافت فیبروزه، ندول‌های تجدیدشونده [4]و بافت زخمی جایگزین شده است. کبد اندام بزرگی است که در قسمت بالای شکم واقع شده است و چندین عمل حیاتی از جمله سم‌زدایی، تصفیه خون و ساختن مواد مغذی حیاتی را انجام می‌دهد. در اثر آسیب مزمن به بافت کبد، سیروز ایجاد می‌شود.

در سیروز خفیف، کبد می‌تواند خود را ترمیم کرده واعمالش را انجام دهد اما در سیروز پیشرفته زخم‌های کبدی بیشتری تشکیل می‌شود و کبد نمی‌تواند اعمال خود را به‌درستی انجام دهد. تعدادی از بیماری‌ها و برخی شرایط می‌توانند سبب آسیب مزمن کبدی و درنهایت سیروز شوند [6]. عوارض اصلی سیروز شامل آسیت، خونریزی[5]، آنسفالوپاتی کبدی[6]، سندرم کبدی-کلیوی[7] و پریتونيت باکتریایی خودبخودی[8] می‌باشند. شایع‌ترین عارضه سیروز، آسیت[9] (تجمع مایعات در حفره شکمی) است که با کیفیت پایین زندگی، ریسک بالای عفونت و درآمد پایین در ارتباط است. سیروز عموماً برگشت‌ناپذیر است و درمان آن معمولاً بر رفع عوارض و موانع پیشرفت بیماری متمرکز می‌باشد. در مراحل پیشرفته سیروز تنها درمان انتخابی، پیوند کبد است [7].

اپیدمیولوژی سیروز

بعد از بیماری‌های قلبی و سرطان، سیروز سومین عامل شایع مرگ‌ومیر در افراد 65-45 سال است [2]. سرطان سلول‌های کبد (HCC)[10] پنجمین سرطان رایج و عامل اصلی مرگ بیماران سیروزی می‌باشد [8, 9]. فاکتورهای اصلی خطر HCC، سیروز، سن وHbsAg  می‌باشد که سیروز شایع‌ترین آن‌ها است و در 80٪ بیماران مشاهده شده است. در نواحیی که عفونت ویروس هپاتیت B شیوع کمتری دارد، شایع‌ترین فاکتور خطر برای HCC، سیروز است [10]. در سال 2004 در آمریکا سیروز و بیماری‌هاي مزمن کبدی دوازدهمین عامل مرگ‌ومیر معرفی شدند [11].

در مطالعه‌ای در دانمارک، میزان مرگ‌ومیر افراد سیروزی در طی 10 سال، 36-34% گزارش شده است كه البته این امر به نوع سیروز بستگی دارد. سیروز الکلی نسبت به سیروز صفراوی اولیه (PBC) و سیروز ناشی از هپاتیت پیش‌آگهی بدتری دارد. اگر سیروز به هر علتی، متعاقب بیماری‌های کبدی اتفاق بیفتد، ریسک مرگ 12 برابر افزایش می‌یابد [12]. علاوه بر بیماری‌هایی که عامل آسیب کبدی می‌باشند، تعداد کمی از عوامل تعدیل‌کننده سیروز نیز شناخته شده‌اند؛ مطالعات اخیر نشان می‌دهد که مصرف قهوه، به‌خصوص در افراد الکلی، احتمالاً آن‌ها را در مقابل سیروز محافظت می‌کند [13].

علل بروز سیروز

سیروز علت‌های گوناگونی دارد؛ در آمریکا مصرف زیاد الکل و هپاتیت C مزمن رایج‌ترین دلایل سیروز می‌باشند. اخیراً چاقی به‌تنهایی، همراه با مصرف الکل یا هپاتیت C، یا همراه با هر دو به‌عنوان عوامل رایج سیروز شناخته شده‌اند. سیروز به‌وسیله تروما و عوامل حاد آسیب‌رسان کبدی ایجاد نمی‌شود، عوامل ایجاد سیروز معمولاً آسیب‌های مزمن می‌باشند. به‌طور خلاصه عوامل مهمی را که می‌توانند منجر به سیروز گردند به شرح ذیل دسته‌بندی می‌کنند:

  • بیماری‌های کبدی وابسته به الکل، هپاتیت C مزمن، هپاتیت B و D مزمن، بیماری‌های کبد چرب غیرالکلی (NAFLD) و هپاتیت‌های اتوایمیون
  • بیماری‌هایی که سبب تخریب یا آسیب مجاری صفراوی می‌شوند؛ سیروز صفراوی اولیه[11]، سیروز صفراوی ثانویه[12] و کلانژیت اسکلروزه‌ی اولیه[13]
  • بیماری‌های ارثی؛ سیستیک فیبروزیس، کمبود α1-antitrypsin، هموکروماتوز، بیماری ویلسون، گالاکتوزومیا، بیماری‌های ذخیره گلیکوژن و عفونت‌ها، سموم و داروها [14].

تظاهرات بالینی سیروز

در کشورهای غربی که مصرف الکل به‌عنوان علت اصلی سیروز به‌حساب می‌آید، آنژیوم عنکبوتی[14] (نوعی تلانژکتازی[15] که در زیر پوست مشاهده می‌شود) رایج است. البته نقش اتانول در بیماری‌زایی آنژیوم عنکبوتی، در افراد سیروزی به‌خوبی بررسی نشده است [15]. بیشتر افراد مبتلا به سیروز در مراحل اولیه بیماری هیچ علائمی ندارند، با این وجود، هم‌زمان با پیشرفت بیماری ممکن است علائم ضعف، خستگی، کاهش اشتها، تهوع و استفراغ، کاهش وزن، دردهای شکمی و نفخ، وقتی‌که مایعات در شکم تجمع می‌یابند، خارش و رگ‌های خونی شبه عنکبوتی (spiderlike) در پوست ظاهر شود.

تشخیص سیروز

استاندارد طلایی تشخیص سیروز، بیوپسی کبد است که از طریق روش fine-needle انجام می‌شود. اگر داده‌های رادیولوژیک، آزمایشگاهی و بالینی وجود سیروز را تأیید نماید، نیازی به بیوپسی کبد نیست [16]. یافته‌های آزمایشگاهی که در تشخیص سیروز رایج می‌باشند عبارتند از؛

  • آمینوترانسفرازها؛ AST و ALT به‌طور متوسط افزایش می‌یابند،
  • آلکالن فسفاتاز؛ معمولاً کمی افزایش می‌یابد،
  • گاماگلوتامیل ترانسفراز؛ همراه با آلکالن فسفاتاز افزایش می‌یابد،
  • بیلی‌روبین؛ احتمالاً در سیروز پیشرفته زیاد می‌شود،
  • آلبومین؛ از آنجا که آلبومین انحصاراً توسط کبد ساخته می‌شود، در سیروز مقدار آلبومین کاهش می‌یابد.
  • زمان پروترومبین؛ از آن جا که فاکتورهای انعقادی خون توسط کبد ساخته می‌شوند، در سیروز زمان پروترومبین افزایش می‌یابد.

ترکیبی قوی و معتبر از 6 تست، به‌عنوان بیومارکرهای غیرتهاجمی فیبروز (همچنین سیروز) وجود دارد که به Fibro Test معروف است. FibroTest شامل آلفا2-ماکروگلوبولین[16]، هاپتوگلوبین[17]، آپولیپوپروتئینA1، گاماگلوتامیل­ترانس‌پپتیداز[18]، بیلی‌روبین توتال و آلانین آمینوترانسفراز (ALT) است [17]. همچنین ممکن است پزشک از یافته‌های رادیولوژی مانند اولتراسونوگرافی، آندوسکوپی، CT و MRI نیز کمک بگیرد؛ البته این روش‌ها برای تشخیص سیروز حساسیت لازم را ندارند و همچنان تشخیص نهایی با بررسی هیستولوژیک انجام می‌شود.

تشخیص قطعی فیبروز یا نکروز و التهاب کبد به‌وسیله بیوپسی کبد حاصل می‌شود. روش‌های تشخیص و پیگیری غیرتهاجمی این بیماری‌ها با استفاده از مقادیر سرمی آنالیت‌ها که عملکرد کبد را ارزیابی می‌کنند شامل موارد زیر می‌باشد:

1-         شاخص PGA که از طریق آزمایش‌های PT، مقادیر سرمی GGT و Apo-AІ محاسبه می‌شود. برای هرکدام از این آنالیت‌ها محدوده‌ی نمره‌ای از شماره 4-0 در جهت افزایش شدت بیماری تقسیم‌بندی می‌شود؛ برای مثال مقادیر GGT بین 49-20 با نمره‌ی یک و بین 99-50 با نمره‌ی 2 امتیازبندی می‌شود. در مورد Apo-AІ افزایش شدت بیماری مرتبط با کاهش غلظت این پروتئین در سرم می‌باشد. زمان پروترومبین با شدت بیماری افزایش می‌یابد، زیرا کبد تنها محل سنتز فاکتورهای انعقادی می‌باشد. درنهایت نمرات این مارکرها برای بدست آوردن شاخص PGA با هم جمع می‌شوند. نمرات بالاتر با میزان فیبروز کبدی و شدت سیروز ارتباط دارند.

2-         شاخص Fibroblast and the actitest index که در آن مقدار 6 آنالیت شامل Apo-AІ، GGT، هاپتوگلوبین، بیلی‌روبین تام، ɑ-2-ماکروگلوبولین و ALT با در نظر گرفتن سن و جنس بیمار می‌باشد. ارتباط این شاخص با نتایج حاصل از بیوپسی کبدی  بر اساس یک الگوریتم هوشمند مصنوعی مشاهده می‌شود که حاصل آن معادله‌ای است که نمره را در مقیاس صفر تا یک محاسبه می‌کند.

در مورد مؤثر بودن این شاخص‌ها در تشخیص و پیگیری فیبروز و سیروز کبدی اختلاف‌نظرهایی وجود دارد، به‌طور مثال در یک بررسی بر روی 125 بیمار مبتلا به هپاتیت C، نمونه سرمی برای 6 آنالیت موجود در Fibroblast and the actitest index آزمایش گردید. حد کمتر از 0/6 برای نشان دادن فیبروز خفیف و بیشتر از 0/6 برای نشان دادن فیبروز شدید به کار رفت. مشاهده شد که در 33 بیمار با نمره کمتر از 0/1، 6 بیمار (18%) در بیوپسی کبد دارای فیبروز مشخصی بودند و از 24 بیمار با نمره‌ی بیشتر از 0/6، 5 بیمار (21%) فیبروز خفیفی را در بیوپسی نشان می‌داد‌ند. به‌طورکلی حساسیت Fibroblast and the actitest index 90% می‌باشد [18].

آیا فیبروز و سیروز قابل برگشت است؟

برعکس دیدگاه سنتی که سیروز را یک بیماری غیرقابل برگشت می‌دانست، مطالعات اخیر نشان می‌دهد که حتی فیبروز پیشرفته نیز برگشت‌پذیر است. در فیبروز القاشده تجربی، با سرکوب عامل آسیب کبدی، پیشرفت فیبروز مهار می‌شود. در انسان رفع خودبخودی فیبروز کبدی پس از درمان موفق بیماری زمینه‌ای امکان‌پذیر است. این امر در بیماری‌های آسیب کبدی القاشده با الکل، مصرف زیاد آهن و مس، هپاتیت B، C و D مزمن، هموکروماتوز، سیروز صفراوی ثانویه، بیماری کبد چرب غیرالکلی (NASH) و هپاتیت اتوایمیون نیز مشاهده شده است [19]. ناراحت‌کننده‌ترین علامت یرقان انسدادی خارش است و درمان آن داروی Hitherto است که خیلی رضایت‌بخش نیست. مصرف داروی متیل تستوسترون در دو نفر بیماری که از سیروز صفراوی اولیه رنج می‌بردند، برای درمان علامت خارش رضایت‌بخش بوده است [20].

 روش‌های درمان فیبروز کبدی

با وجود اینکه مطالعات تجربی در جوندگان، درمان‌هایی برای جلوگیری از فیبروز کبدی پیشنهاد کرده‌اند، ولی درمان استانداردی برای فیبروز کبدی وجود ندارد. به خاطر اینکه انجام بیوپسی‌های مکرر کبدی، به‌منظور صحت ارزیابی تغییرات در فیبروز کبدی لازم بوده و همچنین حساسیت انسان به داروهای ضد فیبروزی[19] نسبت به جوندگان احتمالاً کمتر است، تأثیر بیشتر این داروها در انسان اثبات نشده است. حذف عامل ایجادکننده بیماری فیبروز کبدی، مؤثرترین درمان محسوب می‌شود و این استراتژی در درمان اکثر بیماری‌های کبدی مزمن مؤثر بوده است [21]. از داروهای ضدالتهابی برای ممانعت از التهاب و بهبود فیبروز کبدی استفاده می‌شود.

کورتیکواستروئیدها تنها برای درمان فیبروز کبدی در بیماران هپاتیت اتوایمیون و هپاتیت الکلی حاد کاربرد دارند. آنتی‌اکسیدان‌هایی مثل ویتامین E، سیلیمارین، فسفاتیدیل‌ کولین و S-آدنوزیل‌ متیونین مانع فعال شدن HSCs[20]، حفاظت سلول‌های کبدی از آپوپتوز و بهبود فیبروز کبدی تجربی می‌شوند [19]. پیوند کبد تنها درمان انتخابی بیماران سیروز کبدی پیشرفته هست، اما پیوند کبد محدودیت‌هایی از جمله؛ نبود دهنده پیوند، هزینه بالا و احتمال رد پیوند را در پی دارد [22]. پیوند کبد برای درمان مرحله نهایی سیروز بسیار کارآمد است. معمولاً زمانی که عوارض بیماری از جمله آنسفالوپاتی، آسیت و واریس‌های خونریزی‌دهنده غیرقابل کنترل شوند یا اینکه عملکرد بیوشیمیایی به طرز شدیدی سرکوب شود، پیوند کبد موردنیاز است.

References:

  1. Ramachandran, P.a.J.I. Liver fibrosis: a bidirectional model of fibrogenesis and resolution. QJM, 2012.
  2. Bataller Ramon and D.A. Brenner, l.f.J.C.I. 2005. 115: p. 209-218.
  3. Thampanitchawong, P. and Piratvisuth, T, Liver biopsy: complications and risk factors. World J. Gastroenterol, 1999. 5: p. 301-304.
  4. mbert-Bismut, F. et al, Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet, 2001. 357: p. 1069-1075.
  5. Wallace, K. A. Burt, and M. Wright, Liver fibrosis. Biochem. J, 2008. 411: p. 1-18.
  6. http://www.mayoclinic.com/health/cirrhosis/DS00373.
  7. Ariel Roguin, M. PhD, Rene Theophile Hyacinthe Laënnec (1781–1826): The Man Behind the Stethoscope. Clinical Medicine & Research, 2006. 4(3): p. 230-235.
  8. El-Serag HB and Rudolph KL, H.c.e.a.m.c.G.p.
  9. Thampanitchawong, P. and Piratvisuth, T, Liver biopsy: complications and risk factors. World J. Gastroenterol, 1999. 5: p. 301-304.
  10. Simonetti RG, et al. Hepatocellular carcinoma. A worldwide problem and the major risk factors. Dig Dis Sci 1991. 36: p. 962-72.
  11. mbert-Bismut, F. et al, Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet, 2001. 357: p. 1069-1075.
  12. Wallace, K. A. Burt, and M. Wright, Liver fibrosis. Biochem. J, 2008. 411: p. 1-18.
  13. Ariel Roguin, M. PhD, Rene Theophile Hyacinthe Laënnec (1781–1826): The Man Behind the Stethoscope. Clinical Medicine & Research, 2006. 4(3): p. 230-235.
  14. Http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/cirrhosis.
  15. Li, C. et al. Spider angiomas in patients with liver cirrhosis: role of alcoholism and impaired liver function. Scandinavian journal of gastroenterology, 1999. 34(5): p. 520-523.
  16. Grant, A. and N. J, Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice. Gut, 1999. 45(4): p. 1-11.
  17. Halfon, P. M. Munteanu, and T. Poynard, FibroTest-ActiTest as a non-invasive marker of liver fibrosis. Gastroentérologie Clinique et Biologique, 2008. 32(6, Supplement 1): p. 22-39.
  18. McPherson, R.A. and M.R. Pincus, Henry’s clinical diagnosis and management by laboratory methods. 2011: Elsevier Health Sciences.
  19. Bataller, R. and D.A. Brenner, Liver fibrosis. J Clin Invest, 2005. 115(2): p. 209-218.
  20. Lloyd-Thomas, H. and S. Sherlock, Testosterone therapy for the pruritus of obstructive jaundice. British medical journal, 1952. 2(4797): p. 1289.
  21. Hammel, P. et al. Regression of liver fibrosis after biliary drainage in patients with chronic pancreatitis and stenosis of the common bile duct. New England Journal of Medicine, 2001. 344(6): p. 418-423.
  22. Yi, X. et al. Hepatic Stimulator Substance Alleviates Toxin-Induced and Immune-Mediated Liver Injury and Fibrosis in Rats. Digestive Diseases and Sciences, 2012: p. 1-9.

[1]– Non-alcoholic steatohepatitis

[2]– Extracellular Matrix

[3]– Distort

[4]– Regenerative

[5]– Esophageal visceral

[6]– Hepatic encephalopathy

[7]– Hepatorenal syndrome

[8]– Spontaneous bacterial peritonitis

[9]– Ascites

[10]– Hepatocellular carcinoma

[11]– Primary Biliary Cirrhosis

[12]– Secondary Biliary Cirrhosis

[13]– Primary Sclerosing Cholangitis

[14]– Spider angioma

[15]– Angioectasias are small dilated blood vessels near the surface of the skin

[16]– Alpha-2-macroglobulin

[17]– Haptoglobin

[18]– Gamma-glutamyl transpeptidase

[19]– Antifibrotic drugs

[20]–Hepatic stellate cells

سرطان کبد

اختلالات کبدی و بررسی‌های آزمایشگاهی آنها

بررسی تیتر آنتی‌بادی ضد ویروس هپاتیت B

شاخص PGA Index) PGA)

برای دانلود فایل pdf  بر روی لینک زیر کلیک کنید

خواندن تمام مطلب
پاسخی قرار دهید

ایمیل شما هنوز ثبت نشده است.

rtp gacor