عفونت‌های قارچی در گیرندگان پیوند اعضاء جامد

عفونت‌های قارچی در گیرندگان پیوند اعضاء جامد

 دکتر محمد قهری – آزمایشگاه تشخیص طبی رسالت

 

عفونت‌های تهاجمی قارچی در بیماران دریافت کننده‌ی پیوند کلیه

از اواخر دهه‌ی 90 میلادی به مدد کاربرد عوامل ضد پس زدن پیوند (antirejection) نظیر آنتی‌بادی‌های رسپتور اینترلوکین 2، مایکوفنولات موفتیل، و تاکرولیموس، سیرولیموس و نیز افزایش استفاده از تایموگلوبولین، میزان بقاء بعد از پیوند بنحو چشمگیری بهبود یافته است. در حال حاضر نسبت بقاء پیوند افزون بر 90% گزارش می‌شود، اگرچه میزان عفونت‌های قارچی نیز در حال افزایش است. گزارش‌هائی از کلونیزاسیون با گونه‌های کاندیدا تا 45% در گیرندگان پیوند کلیه موجود است. میزان بروز عفونت‌های تهاجمی قارچی در گیرندگان پیوند کلیه به نسبت 3/5 درصد، 4% و بین 1/4 درصد تا 9/4% در کشورهای غربی گزارش می‌شود. عفونت‌های قارچی 5% کل عفونت‌ها در گیرندگان پیوند کلیه را شامل می‌شود.

عفونت‌های حاصله از قارچ‌های آندمیک مناطق محدود جغرافیائی ناشایع است. گونه‌های آسپرجیلوس، موکورال‌ها، کاندیدا و کریپتوکوکوس نئوفرمنس قارچ‌های فرصت طلبی هستند که عامل اکثر عفونت‌ها می‌باشند. شایع‌ترین عفونت قارچی یعنی کاندیدیازیس (47% موارد) سهمی معادل 1/5 درصد از میزان‌های مرگ و میر مربوط به عفونت‌ها را به خود اختصاص می‌دهد. آسپرجیلوزیس هم بصورت اولیه و هم بصورت ثانویه دیده می‌شود، شیوع آسپرجیلوزیس تهاجمی در گیرندگان پیوند کلیه بین نیم درصد تا 2/2 درصد متفاوت است و میزان مرگ و میر برابر 88% دارد. سومین عفونت قارچی شایع در گیرندگان پیوند عضو جامد، کریپتوکوکوزیس است. انسیدانس کلی کریپتوکوکوزیس در گیرندگان عضو جامد حدود 2/8 درصد و طیف آن بین 0/3 درصد تا 5 درصد فرق می‌کند. در بین فاکتورهای خطر برای موکورمایکوزیس، پیوند کلیه، نارسائی کلیوی، دیابت، و مصرف قبلی وریکونازول و کاسپوفونجین است. در گیرندگان پیوند آلوگرافت کلیه، کریپتوکوکوزیس نادر است و انسیدانس آن بین 0/2 تا 1/2 درصد اما با میزان مرگ و میر 72/7 درصد می‌باشد. آنالیز سوابق پزشکی مربوط به 850 گیرنده‌ی پیوند کلیه بین سال‌های 1977 و 2000 نشان داد که عفونت‌های سیستمیک قارچی ثابت شده در 83 بیمار (9/8 درصد) وجود داشته است. کاندیدیازیس در 25 بیمار (2/8 درصد)، آسپرجیلوزیس در 20 بیمار (2/3 درصد)، موکورمایکوزیس در 17 بیمار (2%)، کریپتوکوکوزیس در 16 بیمار (1/9 درصد) و عفونت‌های نادر قارچی شامل فئوهایفومیکوز در 3 بیمار و هیستوپلاسموزیس در 2 بیمار مشاهده شده بود. اکثر عفونت‌های قارچی بدلیل استفاده از ایمنوسوپرسیوهای متعدد در 6 ماه نخست بعد از پیوند رخ داده‌اند. زمان متوسط شروع عفونت قارچی با عامل قارچی مسبب ارتباط دارد. Pappas و همکاران زمان متوسط برای شروع کاندیدیازیس، آسپرجیلوزیس و کریپتوکوکوزیس را بعد از پیوند به ترتیب 103روز، 184 روز و 575 روز گزارش کرده‌اند.

عفونت‌های قارچی در گیرندگان کلیه براساس علائم و نشانه‌های کلینیکی و رادیولوژیکی تشخیص داده می‌شوند که شامل تهاجم بافتی، نتایج کشت مثبت از نمونه‌های بافت عمقی مثل خون، مایع مغزی نخاعی، مایع پریتوان، یا نمونه‌ی بیوپسی است. همچنین کشت‌های مثبت قارچی از بیش از 3 ناحیه (لاواژ برونکوآلوئلار، ادرار، زخم)، حداقل 3 اسمیر خلط که از نظر سودوهایفی و سلول‌های مخمری مثبت است یا کشت خلط که برای قارچ‌های رشته‌ای نتیجه‌ی مثبت داده باشد.

علائم و نشانه‌های عفونت‌های قارچی در گیرندگان پیوند کلیه

انسیدانس عفونت‌های قارچی در گیرندگان پیوند کلیه با طول مدت تجویز و نوع و دوزاژ عوامل ایمنوسوپرسیو ارتباط دارد. عفونت‌های قارچی در گیرندگان پیوند کلیه می‌توانند به 2 فرم جلدی یا زیرجلدی و سیستمیک دیده شوند. تعداد متنوعی از بیماری‌های پوستی بطور شایع در بیماران پیوند کلیه اتفاق می‌افتد که ممکن است بصورت یک مشکل مهم بروز نماید. عفونت‌های قارچی سطحی شامل پیتریازیس ورسیکالر، و عفونت‌های دیگر در کانال خارجی گوش (اتومایکوز) و عفونت قرنیه (کراتومایکوز) ایجاد می‌شوند. میکوزهای جلدی مثل درماتوفیتوز و کاندیدیازیس نیز می‌توانند در گیرندگان پیوند کلیه دیده شوند. در ایتالیا پیتریازیس ورسیکالر شایع‌ترین درماتومیکوز در گیرندگان پیوند کلیه گزارش شده و محققین دیگر کاندیدیازیس دهانی یا جلدی، درماتوفیتوز یا پیتریازیس ورسیکالر را در 63/7 درصد گیرندگان پیوند کلیه گزارش کرده‌اند. علائم عفونت‌های قارچی سیستمیک بویژه در مراحل اولیه‌ی آن غیر اختصاصی و بنابر این تشخیص بالینی و آزمایشگاهی آنها مشکل است و تب نیز ممکن است وجود نداشته باشد. اکثر عفونت‌ها در بیماران با عملکرد ضعیف کلیه که دوزهای بالائی از عوامل ایمنوسوپرسیو دریافت می‌کنند دیده می‌شود. گیرندگان پیوند کلیه یا توسط کلونیزاسیون گونه‌های کاندیدا و یا در اثر استنشاق اسپورهای قارچی درگیر می‌شوند و در مورد اخیر ریه‌ها محل اولیه‌ی عفونت هستند. عفونت‌های تهاجمی اکثراً با تهاجم عروقی، عفونت سینوس‌های پارانازال، درگیری حدقه‌ی چشم و مغز همراه می‌شوند. انواع عفونت‌های سیستمیک قارچی در گیرندگان پیوند کلیه شامل ازوفاژیت، پنومونی، عفونت سیستم اعصاب مرکزی، درگیری میوکارد و عفونت مجاری ادراری می‌باشند. کاندیدیازیس هپاتوسپلنیک می‌تواند با تب ماندگار، هپاتوسپلنومگالی، و افزایش آلکالین فسفاتاز همراه باشد. اندوفتالمیت قارچی می‌تواند با التهاب مشیمیه‌ی خلفی (uveitis) و نیز با انفیلتراسیون اجسام سفید ویتره ظاهر شود. ازوفاژیت قارچی اغلب توسط گونه‌های کاندیدا بویژه کاندیدا آلبیکنس پدید می‌آید. عوارض مربوط به عفونت‌های قارچی کلیه شامل عفونت‌های مجاری ادراری با علامت و یا بدون علامت، آبسه‌ی پیرامون کلیه، تشکیل توپ قارچی و التهاب شریانچه‌های کلیوی با تشکیل آنوریسم است. در صورتی که ریه‌ها محل ابتدائی عفونت باشند برونکوپنومونی نکروزدهنده‌ی پیشرونده با تب بالا، سرفه، دیس‌پنه و هموپتیزی رخ می‌دهد. علاوه بر این عفونت قارچی می‌تواند به تشکیل حفره، تهاجم عروقی و انفارکتوس هموراژیک منجر شود. بین علائم و نشانه‌های کلینیکی عفونت‌های قارچی با باکتریائی تفاوت چندانی وجود ندارد. تب علیرغم درمان با آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف برای بیش از 3 تا 6 روز، عود تب بعد از فروکش اولیه‌ی آن و وجود انفیلتراهای پولمونری در طول درمان با آنتی‌بیوتیک می‌توانند نشان دهنده‌ی عفونت قارچی باشند.

روش‌های تشخیصی

میزان‌های بالای مرگ و میر و مسئله‌ی از دست دادن بافت پیوندی مرتبط با عفونت‌های قارچی نیاز دارد که تشخیص هرچه زودتر صورت گرفته و درمان مناسب آغاز شود تا شانس زنده ماندن در بیمار ایمنوسوپرس افزایش یابد. روش‌های جاری برای تشخیص عفونت‌های قارچی سیستمیک شامل هوشیاری و آمادگی کلینیسین برای مشاهده‌ی علائم و نشانه‌های عفونت، استفاده از روش‌های تصویربرداری، روش‌های اندوسکوپی و بیوپسی، تکنیک‌های میکروسکپی و کشت، سرولوژی (بر اساس آنتی‌ژن‌های گالاکتومانان و مانان) و تکنیک‌های مبتنی بر PCR برای اسید دزوکسی ریبونوکلئیک قارچی در خون یا مایع لاواژ برونکوآلوئلار است. گیرندگان پیوند کلیه معمولاً تظاهرات بالینی کمتری را نشان می‌دهند و در رادیوگرافی معمولی علائمی وجود ندارد یا ناچیز است. آزمایش‌ها نیز نتایج غیرطبیعی را نشان نمی‌دهند، بجز افزایش سطح خونی کراتینین که هم مشخصه‌ی حالت رد مزمن پیوند و هم مشخصه‌ی عفونت فرصت طلب ممکن است باشد، بنابراین تکنیک‌های بسیار حساس‌تر تصویربرداری مانند اسکن‌های توموگرافی کامپیوتری و تصاویر MRI برای شناسائی عفونت‌ها در این بیماران اساسی هستند. تکنیک‌های تصویربرداری از طریق اسکن‌های توموگرافی کامپیوتری توراسیک، رادیوگرافی‌های سینه و اولتراسونوگرافی شکمی می‌توانند انفیلتراهای ریوی را آشکار کنند. شواهدی که در تصاویر رادیوگرافیک یافت می‌شود شامل کدورت و ابری شدن بدون سطوح مایع در سینوس‌های گرفتار است. تصاویر رادیولوژیک کلیه‌ها با اولتراسونوگرافی یا CT در بیماران با کاندیدوری ماندگار کمک کننده است. اسکن‌های CT شکمی یا اولتراسونوگرافی می‌تواند هیدرونفروزیس، توپ‌های قارچی، یا آبسه‌های پیرامون کلیه‌ها در عفونت بالارونده را آشکار کنند. اگرچه مطالعات تصویربرداری برای تشخیص عفونت‌های قارچی همیشه مفید نیستند، اما تصاویر CT ممکن است در داکومنته کردن آسپرجیلوزیس تهاجمی ریوی هنگامی که علائم halo را مورد توجه قرار می‌دهیم مفید و کمک کننده باشند. در صورتی که تهیه‌ی نمونه‌ی بیوپسی از نظر بالینی میسر باشد از هر ناحیه‌ی مشکوک که امکان داشته باشد برای بهبود شانس تشخیص باید انجام شود. نمونه‌های پوستی، بیوپسی‌های سوزنی از طریق پوست از کانون‌های محیطی پولمونری و بیوپسی کبدی با توجه به اینکه عوارض کمتری دارند در صورت امکان باید انجام شوند. تمام بافت‌های بدست آمده از بیماران مشکوک به عفونت‌های تهاجمی قارچی باید با روش‌های اختصاصی رنگ‌آمیزی قارچی آماده شوند. این رنگ‌آمیزی‌ها شامل آکریدین نارنجی، رنگ‌آمیزی PAS، رنگ‌آمیزی GMS، لکتین‌ها و کالکوفلور سفید است. اگر نمونه بقدر کافی در دسترس باشد گسترش مرطوب با پتاس ده درصد یک تست غربالگری ساده، عملی و حساس برای تجسس سریع عناصر قارچی است. اگر پتاس ده درصد با کالکوفلور سفید ترکیب شود و نمونه‌ها با میکروسکوپ فلئورسنس مورد آزمایش قرار گیرند تشخیص بسیار سریع‌تر حاصل می‌شود. نمونه‌های سیتولوژی ادرار با PAS یا رنگ‌های نقره می‌تواند سیلندرهای قارچی را نشان دهد و بنابراین می‌تواند در تعیین گرفتاری کلیه مفید باشد. تشخیص افتراقی میکروسکپی بین گونه‌های آسپرجیلوس و موکوراسه در بافت‌ها با کمک روش‌های ایمنوهیستوشیمی تسهیل می‌شود، هرچند که متأسفانه بصورت روتین در آزمایشگاه‌ها انجام نمی‌شود. معیار استاندارد برای تشخیص عفونت‌های سیستمیک شامل آنالیز هیستولوژیک بافتی و کشت مثبت از نواحی که بطور نرمال استریل هستند (خون، پلورال افیوژن، مایع مغزی نخاعی) و نمونه‌های بیوپسی است. کشت‌های خون روش انتخابی برای آشکار کردن فونژمی نیست زیرا تنها 45% تا 75% از مواردی که در اتوپسی کاندیدیازیس سیستمیک ثابت شده داشتند با این روش قابل تشخیص بوده‌اند و تقریباً هیچکدام از موارد آسپرجیلوزیس در طول دوره‌ی حیات بیمار کشت مثبت خون نداشته‌اند. با کمک سیستم BACTEC با محیط هوازی و نیز تکنیک لیز سانتریفیوژ می‌توان تشخیص گونه‌های کاندیدا در فونژمی را ارتقاء داد. رشد کپک در کشت‌های خلط باید بعنوان یک نشانگر از پنومونی احتمالی قارچی در نظر گرفته شود، اگرچه مخمرها بخشی از فلور نرمال مجاری گوارشی هستند و ممکن است آلوده کننده باشند مگر اینکه در سه کشت خالص از نمونه‌ی خلطی که اسمیر مثبت داشته‌اند (سودوهایفی در اسمیرهای خلط دیده شده باشد) رشد کرده یا اینکه بوسیله‌ی نتایج بیوپسی ریه ثابت شده باشند. فونگوری در بیماران بدون علامت بدون کاتتریزاسیون ادراری نیز ممکن است بعنوان یک نشانه از عفونت سیستمیک قارچی تلقی شود. روش‌های تشخیصی جدیدتر بر روی متدهای غیرمبتنی بر کشت بنا شده‌اند و شامل سنجش‌های آنتی‌ژن و آنتی‌بادی، نشان دادن متابولیت‌های قارچی و آشکار سازی ملکولی اسید نوکلئیک قارچی هستند. اندازه‌گیری میزان آنتی‌بادی در موارد آسپـرجیلوزیس تهاجمی بین حالات نرمال، احتمالی و یا تأئید شده‌ی بیماری تفاوت معنی داری نشان نمی‌دهند. روش‌های سنجش آنتی‌ژن (که شامل لاتکس آگلوتیناسیون، الایزا و RIA برای آشکار کردن عفونت‌های سیستمیک قارچی است) بسیار حساس و لاتکس آگلوتیناسیون در بین آنها از نظر انجام ساده‌ترین فرم است. تست‌های بر پایه‌ی آنتی‌ژن مانان کاندیدا (یک نوع پلی ساکارید مربوط به چندین گونه از کاندیدا) هنوز در حال تکمیل است. میزان ویژگی تست مانان در تشخیص کاندیدیازیس تهاجمی معمولاً 80% است. آزمایش گالاکتومانان (الایزا) از آنتی‌بادی منوکلونال خرگوشی برای شناسائی زنجیره‌های جانبی 1,3β-D-galactopyranoside از ملکول گالاکتومانان در دیواره سلولی قارچ استفاده می‌کند که بویژه در تشخیص آسپرجیلوزیس کاربرد دارد و حساسیت 50% و 90/6% در جمعیت‌های مختلف نشان داده است. Clancy و همکارانش گزارش کردند که نتایج آزمایش نمونه‌های BAL دارای حساست 100% و ویژگی 90/8%، ارزش پیشگوئی کننده‌ی مثبت 41/7% و ارزش پیشگوئی کننده‌ی منفی 100% با cutoff≥1 در گیرندگان پیوند عضو جامد می‌باشد. از این تست برای تشخیص آسپرجیلوزیس مهاجم ریوی چند روز تا 4 هفته قبل از آنکه از روش‌های دیگر بتوان استفاده کرد می‌توان سود برد. روش‌های شناسائی ملکولی که بر اساس هیبریدیزاسیون و آمپلیفیکاسیون اسیدهای نوکلئیک قارچی بکار می‌روند شامل panfungal-PCR (با استفاده از ساب‌یونیت 28s یا 18s ریبوزومی یا ژن‌های میتوکندری)، nested-PCR و real-time PCR می‌باشند. nested-PCR قادر به آشکار کردن سکانس‌های ژنی بسیار محافظت شده در بین گونه‌های آسپرجیلوس در خون مبتلایان به عفونت تهاجمی قارچی با حساسیت 92/8 درصد و ویژگی 94% است.

کاربرد داروهای ضد قارچی در بیمارانی که پیوند ارگان می‌گیرند

بیش از 40 سال تنها پیشرفت‌های محدودی در درمان عفونت‌های مهاجم قارچی وجود داشت اما امروزه برای انتخاب یک داروی مؤثر و مناسب ضد قارچی باید نکات ظریفی را مورد توجه قرار داد. پیشرفت‌های مهمی در فهم میزان بی‌خطری، قابلیت پذیرش و فارماکوکینتیک عوامل ضد قارچی حاصل شده است. یکی از مهم‌ترین جنبه‌های مدیریت موفق درمان عفونت‌های تهاجمی قارچی در اطفال درک اختلاف‌های موجود در فارماکوکینتیک این داروها در بالغین و اطفال است که راهبردهای مطلوبی را برای انتخاب دوز عرضه می‌دارند. متأسفانه مطالعات ضد قارچی کمی صرفاً در مورد کودکان صورت گرفته است و در نتیجه اکثر اطلاعات موجود برای متخصص بیماری‌های کودکان از روی شواهد و قرائن مربوط به بیماران بالغ بدست آمده است. مجموعه‌ی اطلاعات در مورد داروهای ضد قارچی در اطفال با مطالعات جدیدی که در جریان است در حال توسعه است.

عفونت‌های ناشی از پاتوژن‌های قارچی بعنوان پیامدهای نامطلوب در حال افزایش در پیوند اعضاء، بدخیمی‌های دوران کودکی، طب نوزادان و جراحی اطفال شناخته شده است. خوشبختانه داروهای ضد قارچی که در دسترس کلنیسین‌ها است در طی چند سال گذشته افزایش یافته که شامل فرمولاسیون‌های جدید آمفوتریسین B و تری‌آزول‌های ضد قارچی و اکینوکاندین‌ها است. گرچه عفونت با کاندیدا آلبیکنس در بین تمام گروه‌های سنی تقریباً شکل واحدی دارد اما عفونت با کاندیدا پاراپسیلوزیس در بیماران جوان‌تر بسیار شایع است در حالی که کاندیدا گلابراتا در بیماران مسن‌تر بسیار شایع دیده می‌شود. فلوکونازول در اطفال کوچک‌تر (بچه‌های کمتر از یکسال) بر علیه کاندیدا گلابراتا فعالیت کمتری دارد در حالی که این قارچ در اطفال بزرگ‌تر نسبت به دارو بسیار حساس‌تر می‌باشد. در اطفال کوچک‌تر ایزوله‌های کاندیدا گلابراتا بسیار مقاوم (MIC> 64g/ml) وجود نداشته اما 5 تا 9 درصد ایزوله‌ها در اطفال بزرگ‌تر بسیار مقاوم هستند. این مشاهده ممکن است مربوط به مواجهه‌ی بیشتر بچه‌های بزرگتر با فلوکونازول برای پروفیلاکسی یا مداخلات درمانی بوده باشد.

به نظر می‌رسد که کاندیدمی نمای کلینیکال متفاوتی در بچه‌ها در مقابل بالغین داشته باشد. در یک مطالعه‌ی آینده‌نگر انسیدانس شوک سپتیک با کاندیدمی در بچه‌ها بیشتر از بالغین بوده است (20 درصد در مقابل 10/8 درصد). بعلاوه، مننژیت در 11/4% بچه‌ها در مقابل فقط 0/8 درصد از بالغین دیده شده است. مطالعات بعدی گزارش‌های اپیدمیولوژیک قبلی را تأئید کرد و افزایش نسبت کاندیدا پاراپسیلوزیس و کاهش شیوع کاندیدا گلابراتا در مقایسه با بیماران بزرگسال را نشان داد. معلوم شده است که کاندیدمی در بچه‌ها در قیاس با بالغین مدت زمان طولانی‌تری برقرار می‌ماند. ریسک فاکتورهای کاندیدمی در نوزادان از بقیه‌ی اطفال متفاوت است و ریسک فاکتورها بصورت واضح با ترکیبی از جنبه‌های کلینیکال، شامل سن حاملگی، وزن هنگام تولد و … در ارتباط است.

وزن هنگام تولد بویژه با ایجاد بیماری ارتباط معنی‌داری دارد. در یک مطالعه اطفال با وزن 400 تا 750 گرم در مقایسه با نوزادانی که وزن آنها 751 تا 1000 گرم بوده است دارای نسبت شانس 3/22 برای کاندیدیازیس در روز سوم تولد خود بودند. ارگان‌های متعددی می‌توانند در کاندیدیازیس نوزادان درگیر شوند که شامل 49% تطبیق با ابتلای ادراری در کاندیدمی است که در یک متاآنالیز مورد بررسی قرار گرفته است. در یک مطالعه‌ی جدید بر روی 4579 نوزاد با وزن کمتر از 1000 گرم در 7 درصد آنها کاندیدمی ایجاد شد. تقریباً در 10% آنان مننژیت کاندیدائی واقع شد و با این حال نیمی از این بیماران که مننژیت داشتند کشت خون منفی نشان دادند.

آسپرجیلوز مهاجم در کودکان برخی تفاوت‌های کلینیکال را از بیماران بالغ نشان می‌دهند. گزارش‌های قبلی مطرح کرده‌اند که توزیع گونه‌های آسپرجیلوس در اطفال و بالغین متفاوت است. گروه مطالعات باکتریولوژی و مایکوزهای مؤسسه‌ی ملی آلرژی و بیماری‌های عفونی، 256 ایزوله از گونه‌های آسپرجیلوس را در بیمارانی که آسپرجیلوزیس مهاجم داشتند در 24 مرکز پزشکی مورد بررسی قرار دادند. در 67% موارد آسپرجیلوس فومیگاتوس (171 مورد از 256) شایع‌ترین ایزوله، و دومین ایزوله‌ی شایع با شیوع 16% (41 مورد از 256) مربوط به آسپرجیلوس فلاوس بوده است. این یافته با توزیع گونه‌ها در یک کارآزمائی بالینی تصادفی بزرگ مربوط به وریکونازول بصورت موازی مطابقت داشته است که در آن 77% (85 از 110) ایزوله‌ها آسپرجیلوس فومیگاتوس و 6% (7 از 110) آسپرجیلوس فلاوس بوده است. در دو مطالعه‌ی بزرگ در تورنتو و سنت جوده (st. jude) واقع در ممفیس و ایالت تنسی، بر روی اطفال، آسپرجیلوس فلاوس غالب‌ترین پاتوژن بوده است. در تورنتو 65% (17 از 26) ایزوله‌ها آسپرجیلوس فلاوس و 15% (4 از 26) آسپرجیلوس فومیگاتوس بوده است. در سنت جوده 72% (28 از 39) ایزوله آسپرجیلوس فلاوس و 38% (15 از 39) مربوط به آسپرجیلوس فومیگاتوس بوده است. این اختلاف ممکن است توزیع محیطی بیشتر آسپرجیلوس فلاوس در این مؤسسات را منعکس نماید.

به نظر می‌رسد که اشکال تشخیصی آسپرجیلوزیس مهاجم در اطفال متفاوت از بالغین باشد. در یک سری از موارد آسپرجیلوزیس ریوی در بالغین، تقریباً 50% موارد حفره و 40% هلال را نشان دادند. در یک مطالعه‌ی 10 ساله در 27 بیمار از اطفال با متوسط سن 5 سال، کاویتاسیون مرکزی از ندول‌های کوچک در 25% از اطفال دیده شد و هیچگونه شواهدی از تشکیل هلال در هیچکدام از نواحی سفت شدگی مشاهده نگردید. در یک گزارش دیگر مربوط به اطفال یک نسبت 22% (6 از 27) کاویتاسیون در رادیوگراف‌های سینه و در یک گزارش جداگانه یک نسبت 43% (6 از 14) کاویتاسیون در CT دیده شد. در این دو سری اخیر سن متوسط بیشتر از گزارش‌های مربوط به نسبت‌های پائین‌تر کاویتاسیون و عدم تشکیل هلال هوا بوده است و این مسئله را مطرح می‌کند که یک طیف از نمای رادیولوژیک بیماری وجود دارد که مستقیماً مربوط به سن است. شاید تشکیل کاویتاسیون و هلال هوا به احتمال بیشتر در بچه‌های بزرگ‌تر و افراد بالغ نسبت به بچه‌های کم‌سن‌تر بوده است. تشخیص آسپرجیلوز تهاجمی اطفال با روش الایزا برای گالاکتومانان که برای استفاده در بالغین تأئید شده است مشکل است زیرا مطالعات نشان داده‌اند که اختلافات تکراری در مقادیر بالغین و اطفال وجود دارد. در یک مطالعه‌ی آینده‌نگر از اروپا (1995 تا 1998) در 450 بیمار HSCT آلوژنیک بالغ (3883 نمونه) و 347 کودک با بدخیمی‌های هماتولوژیک (2376 نمونه) میزان مثبت کاذب در بیماران بالغ 2/5% (10 از 406) و در بچه‌ها 10/1% (34 از 338) بوده است. در یک مطالعه‌ی اروپائی دیگر از 797 رخداد شامل 48 بیمار کودک میزان مثبت کاذب در گروهی که تب با علت ناشناخته داشتند، 0/9 درصد در بالغین و 44% در بچه‌ها بوده است. علاوه بر این ویژگی تست در بچه‌ها پائین‌تر بوده است: 47/6 درصد در مقایسه با 98/2 درصد در بالغین. علت نتایج مثبت کاذب در این مطالعات روشن نشده است. آزمایش گالاکتومانان در اطفال با نتایج منفی کاذب در برخی بیماری‌های خاص در کودکان همراه است مانند آنهائی که بیماری گرانولوماتوز مزمن دارند. در یک گزارش جزئیات یک کودک 4 ساله که نوتروپنیک نبوده و بیماری گرانولوماتوز مزمن داشته و به آسپرجیلوز مهاجم گرفتار شده را مورد بررسی قرار داده که بوسیله بیوپسی ریه تشخیص داده شده و تست سرمی گالاکتومانان وی بطور ثابت منفی کاذب بوده است. در مطالعه‌ی دیگر بیمارانی را که CGD داشتند (10 مورد)، سندروم job (6 مورد) و آسپرجیلوز مهاجم را بررسی کردند و آنتی‌ژنمی گالاکتومانان در 4 مورد از 15 مورد مربوط به بیماری‌های فوق نشان داده شد در مقابل 24 از 30 مورد که مربوط به سایر وضعیت‌های اختلال سیستم ایمنی بوده است.

داروهای ضد قارچی برای بیماران نوزاد و کودک

در مورد فارماکولوژی داروهای ضد قارچی و دامنه‌ی فعالیت ضد قارچی آنها تعدادی مطالعه‌ی مروری وجود دارد. یکی از بزرگ‌ترین موارد کلینیکال، مراقبت‌های مربوط به کودکانی است که عفونت‌های قارچی مهاجم دارند و در طول 15 سال گذشته چندین مطالعه وجود داشته که بر روی فهم سیستماتیک ایمنی، قابلیت تحمل و فارماکولوژی عوامل ضد قارچی در اطفال تمرکز کرده‌اند. سوابق متعددی در طب وجود دارند که مطرح کنند که دوز مواد ضد قارچی در اطفال متفاوت از بالغین است. در این بخش برخی از تفکرات جاری روی فارماکولوژی ضد قارچی و دوز آنها در اطفال مطرح می‌شوند.

پلی‌ین‌ها

آمفوتریسین B

علیرغم دسترسی به آمفوتریسین B دزوکسی کولات معمولی برای بیش از نیم قرن مطالعاتی که دوزهای مختلف را برای درمان عفونت‌های ثابت شده نشان دهد مورد مقایسه قرار نگرفته است. دوزهای بالاتر احتمالاً بیشتر نفروتوکسیک هستند، این مسئله لزوماً به عنوان کارآمد بهبود یافته تلقی نمی‌شود. بدلیل ذخیره‌ی بزرگ‌تر نفرونی، اطفال بیمار تمایل دارند که سمیت گلومرولار را بهتر از بالغین تحمل کنند، اگر چه سمیت توبولار که بوسیله‌ی هیپوکالمی در بچه‌ها منعکس می‌شود در اطفال بیمار ممکن است شدیدتر باشد. داده‌های فارماکوکینتیک در دسترس در بیماران اطفال مطرح می‌کنند که دوزاژهای آمفوتریسین B دزوکسی کولات مواجهه‌ی مشابهی با بالغین داشته و نیاز به تنظیم دوز (adjustment) در اطفال ندارند. یک مطالعه‌ی چند مرکزی مربوط به ماکزیمم دوز تحمل شده آمفوتریسین B لیپوزومال (L-AmB) در بالغین با استفاده از دوز 7/5 تا 15 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم در روز انجام شد و مشاهده شد که یک پروفایل فارماکوکینتیک غیر خطی پلاسمائی با غلظت حداکثری 10mg/kg/d و هیچگونه نفروتوکسیسیته‌ی محدود کننده‌ی دوز مشاهده نشد و نیز سمیت مربوط به انفوزیون یا بهبود در کارآمدی دارو دیده نشد. یک کارآزمائی بالینی تصادفی جدید برای مقایسه‌ی آمفوتریسین B لیپوزومال در دوز استاندارد 3mg/kg/d در مقابل دوز بالاتر 10mg/kg/d در بالغین قادر به نشان دادن هرگونه بهبودی در تأثیر و کارآمدی نبود و تنها نفروتوکسیسیته‌ی بیشتری در دوز بالاتر نشان داده شد. در یک مطالعه‌ی فارماکوکینتیک آمفوتریسین B لیپوزومال در 39 کودک هیچگونه گرایش مرتبط با دوز در عوارض نامطلوب و ناسازگار مشاهده نشد و حداکثر دوز تحمل شده 10mg/kg/d بود که مشابه داده‌های مربوط به بالغین بوده است. در یک مطالعه‌ی آینده‌نگر با کمک 56 مرکز، ایمنی و کارآمدی آمفوتریسین B لیپوزومال بر روی 260 بیمار بالغ و 242 بیمار کودک کمتر از 15 ساله و 43 نوزاد کمتر از دو ماهگی مورد ارزیابی قرار گرفت. بطور کلی نوزادان و کودکان بیشترین دوزهای آمفوتریسین B لیپوزومال استعمال شده برای دوره‌ی طولانی‌تر زمانی را تحمل کردند (بطور متوسط 16 روز)، این یافته‌ها این تصور تاریخی را که اطفال قادر به تحمل چنین عامل ضد قارچی بالقوه سمی نیستند از ذهن دور می‌کنند.

مطالعات کنترل شده‌ی تصادفی بزرگی وجود ندارند که آمفوتریسین B دزوکسی کولات و آمفوتریسین B لیپوزومال را برای درمان میکوزهای مهاجم داکومنته شده مورد مقایسه قرار داده باشند. مطالعات تصادفی کمی هرچند غیر رسمی بوسیله‌ی یک جمعیت از بیماران غیرهمگن و در اندازه‌های کوچک نمونه محدود شده است (خطای بزرگ بتا). در یک بررسی دیگر با تعداد بیماران کمی، مرگ و میر در بیمارانی که با آمفوتریسین B لیپوزومال معالجه شده‌اند در مقایسه با آمفوتریسین B معمولی اندکی کمتر بوده است. مطالعه‌ی دیگری نشان داده که هیچ اختلافی در پاسخ به درمان در آسپرجیلوس تهاجمی داکومنته شده با آمفوتریسین B کولوئیدال (ABCD) و آمفوتریسین B دزوکسی کولات وجود نداشته است اگرچه آمفوتریسین B دزوکسی کولات اثرات نفروتوکسیسیته‌ی بیشتری دارد. نفروتوکسیسیته‌ی مربوط به آمفوتریسین B در بالغین با مرگ و میر زیاد همراه است و اثر آن در اطفال خوب مشخص نشده است. یک مطالعه روی 56 طفل که مبتلا به کاندیدیازیس بودند شامل 52 نوزاد preterm هیچگونه اختلافی در مرگ و میر یا زمان برطرف شدن کاندیدیازیس بین نوزادانی که آمفوتریسین B معمولی دریافت کرده بودند (34 مورد) و آمفوتریسین B لیپوزومال (6 نفر) و یا آمفوتریسین B کولوئیدال (16 نفر) دریافت کرده بودند نشان داده نشد، بنابراین تصمیم برای تجویز یک فرمولاسیون لیپیدی آمفوتریسین B باید بر اساس پتانسیل کاهش نفروتوکسیسیته یا سمیت مرتبط با انفوزیون بعوض سودمندی درمانی که جلو انداخته شده باشد بین 6 کودک مبتلا به کاندیدیازیس هپاتوسپلنیک که mg/kg/d 2/5 آمفوتریسین B ABLC)) برای 6 هفته با دوز کلی 105mg/kg دریافت می‌کردند، متوسط کراتینین سرم در حد پایه (0.12 ± 0.85mg/dl) در انتهای درمان در سطح 0.18 ± 0.85mg/dl پایدار بود و بعد از یک ماه پیگیری در سطح 0.12 ± 0.72mg/dl باقی مانده بود. فارماکوکینتیک‌های پلاسما نشان می‌دهند که حالت پایدار در روز هفتم درمان پدید می‌آید. 5 بیمار قابل ارزیابی با بهبود کامل یا نسبی یافته‌های فیزیکی و لزیون‌های کاندیدیازیس هپاتوسپلنیک به ABLC پاسخ دادند. در طول دوره‌ی انفوزیون‌های ABLC و پیگیری هیچگونه پیشرفتی در کاندیدیازیس هپاتوسپلنیک نفوذ یا پیشرفت فونژمی یا عود و برگشت بعد از درمان وجود نداشت. لزیون‌های کبدی بعد از کامل کردن درمان ABLC به بهبودی خود ادامه دادند. یک مطالعه‌ی جدیدتر بر روی فارماکوکینتیک ABLC در نوزادان که کاندیدیازیس مهاجم داشتند نشان داد که این ترکیب یک پروفایل فارماکوکینتیک مشابه با بالغین دارد. ABLC همچنین در درمان کاندیدمی در این نوزادان مؤثر بود. در مطالعات غیر مقایسه‌ای ABLC معلوم شد که یک عامل ضد قارچی مؤثر در بچه‌ها است. در یک کارآزمائی open-label مربوط به کودکان پاسخ کامل یا نسبی درمانی در 70% (38 از 54 مورد) از بیماران مشاهده شد؛ شامل 56% (14 از 25) از بیمارانی که آسپرجیلوز داشتند و 81% (22 از 27) از آنانی که کاندیدیازیس داشتند. یک مطالعه‌ی گذشته‌نگر از 46 کودک که با ABLC درمان شده بودند یک پاسخ کلی به میزان 83% (36 از 46) را گزارش کرده است که شامل 78% (18 از 23 مورد) بر ضد آسپرجیلوزیس و 89% (17 از 19) بر ضد کاندیدیازیس بوده است.

داده‌های منتشر شده‌ی کمی در مورد استفاده از فرمولاسیون‌های لیپیدی آمفوتریسین B در نوزادان وجود دارد. در یک مطالعه شامل 40 نوزاد preterm با وزن هنگام تولد بطور متوسط 1090 گرم و سن متوسط حاملگی 4/28 هفته مشاهده شد که آمفوتریسین B لیپوزومال در بیش از 70% بیمارانی که کاندیدیازیس داشتند منجر به بهبودی کلینیکی شده است.

مطالعات کنترل نشده‌ی دیگری نسبت‌های بالائی از پاسخ‌های درمانی را تأئید کرده‌اند، بعنوان مثال در سه مطالعه‌ی دیگر 83% تا 100% نوزادان مبتلا به کاندیدیازیس عفونت‌هایشان کاملاً پاک شد. نفروتوکسیسیته‌ی مربوط به آمفوتریسین B در نوزادان و کودکان عموماً شدت کمتری نسبت به بالغین دارد که احتمالاٌ بدلیل رزرو نفرونال بزرگ‌تر در کودکان است. گزارش‌های نفروتوکسیسیته‌ی کاهش یافته با یک فرمولاسیون لیپیدی در بالغین همچنین در اطفال و نوزادان مشاهده شده است.

تری‌آزول‌ها

فلوکونازول

فارماکوکینتیک فلوکونازول بین کودکان و بالغین تفاوت دارد. دریک مطالعه‌ی اولیه بر روی ایمنی و سلامت دارو، میزان تحمل و فارماکوکینتیک فلوکونازول در بچه‌هائی که بیماری نئوپلاستیک داشتند نیمه عمر پلاسمائی تقریباً یک دوم نیمه عمر پلاسمائی مربوط به بالغین بوده است و این نکته نشان می‌دهد که در کودکان به دوزاژ بالاتری از فلوکونازول نیاز است.

در 5 مطالعه ِفارماکوکینتیکی بر روی فلوکونازول بطور جداگانه، که شامل 101 کودک و در طیف سنی از 2 هفتگی تا 16 سالگی بودند نشان داده شد که کلیرانس فلوکونازول در بچه‌ها خیلی بیشتر از بالغین است. متوسط نیمه عمر پلاسمائی در بچه‌ها تقریباً 20 ساعت در مقایسه با 30 ساعت مربوط به بالغین بوده است، بنابر این برای بدست آوردن مواجهه‌ی داروئی قابل مقایسه دوزاژ روزانه‌ی فلوکونازول نیاز است که این میزان برای بچه‌های بزرگ‌تر از 3 ماه تقریباً دو برابر یعنی معادل 12-6 mg/kg/d می‌باشد.

حجم توزیع فلوکونازول در نوزادان نسبت به اطفال کمتر از 7 سال و کودکان بزرگ‌تر از 7 سال بزرگ‌تر بوده و پراکندگی بیشتری دارد. همچنین یک حذف آهسته‌ی فلوکونازول وجود دارد. نیمه عمر متوسط دارو در هنگام تولد 88/6 ساعت است که در دو هفتگی به 55 ساعت کاهش می‌یابد، بنابراین نوزادان با دوز بالاتری از فلوکونازول درمان می‌شوند تا حجم توزیع افزایش یافته جبران شود اما نیاز است که بعلت حذف آهسته‌ی دارو فرکانس دوز  کاهش داشته باشد. بطور اختصاصی در طول 2 هفته‌ی اول زندگی فاصله‌بندی بین دوزهای دریافتی فلوکونازول باید هر 72 ساعت باشد. این فاصله‌بندی می‌تواند به 48 ساعت در طول دو هفته‌ی بعدی کاهش داده شود. آثار و عواقب فارماکولوژیک یک چنین نیمه عمر طولانی این است که بیماران حداقل به 8 روز نیاز دارند تا به حالت پایدار (steady-state) برسند. عوارض جانبی فلوکونازول ناشایع هستند. در بین 26 بیمار کودک دچار مشکلات اونکولوژی دریافت کننده‌ی فلوکونازول تهوع و استفراغ مربوط به این دارو وجود نداشت در حالیکه در 3 بیمار یک افزایش بدون علامت در آمینوترانسفرازهای کبدی بعد از 4 تا 6 دوز مشاهده شد (یک بیمار در دوزاژ 2mg/kg/d و 2 بیمار در دوزاژ 8mg/kg/d) که در طول 2 هفته پس از قطع دارو به حالت نرمال بازگشتند. در یک مطالعه ی دیگر 24 کودک دچار اختلالات سیستم ایمنی، تنها در 2 نفر از آنها افزایش ترانس آمینازها دیده شد. در یک بررسی دیگر بر روی 562 کودک تأئید شد که نتایج مربوط به اطفال آئینه‌ی پروفایل ایمنی عالی در بالغین است.

شایع‌ترین عوارض جانبی مربوط به اختلالات دستگاه گوارشی به میزان 7/7 درصد ( استفراغ، تهوع، و اسهال) و یا راش‌های پوستی به میزان 1/2 درصد بوده است. پاسخ کلینیکی و مایکولوژیک در 97% از 40 نوزادان و کودکانی که کاندیدیازیس داشتند و با فلوکونازول درمان شده بودند مشاهده شد. این بچه‌ها نسبت به درمان ضد قارچی استاندارد بدون پاسخ بوده یا قادر به تحمل آن نبودند. در گزارش دیگری 80% از 40 نوزاد مبتلا به کاندیدیازیس مهاجم بصورت موفقیت آمیزی با 6mg/kg/d فلوکونازول درمان شدند هرچند که در 3 مورد از آنها عود عفونت دیده شد که با افزایش دوز فلوکونازول به میزان 10mg/kg/d درمان شدند. سرانجام در یک مطالعه‌ی آینده‌نگر تصادفی که فلوکونازول را با آمفوتریسین B مورد مقایسه قرار می‌داد در 24 کودک مبتلا به کاندیدیازیس میزان بقاء را در بین آنهائی که با فلوکونازول درمان شده بودند (67%) در مقایسه با آنهائی که آمفوتریسین B دریافت کرده بودند (55%) مورد توجه قرار داد. فلوکونازول همچنین برای پروفیلاکسی ضد قارچی نوزادان مورد ارزیابی قرار گرفته است. یک مطالعه‌ی دو سو کور تصادفی و کنترل شده با دارونما و آینده‌نگر برای ارزیابی اثرات پروفیلاکتیک فلوکونازول در 100 نوزاد با وزن کم هنگام تولد (کمتر از 1000 گرم) انجام شده است. 6 هفته درمان با فلوکونازول به کاهش معنی‌دار آماری در فراوانی کلونیزاسیون قارچی (22% در مقابل 60%) و یک کاهش در ایجاد عفونت قارچی مهاجم (صفر در مقابل 20%) منجرشد. خطر برای توسعه‌ی عفونت قارچی در اطفال پروفیلاکسی شده با فلوکونازول 0/2 بود اما مرگ و میر کلی تحت تأثیر قرار نگرفته بود. در بررسی دیگری پروفیلاکسی دو بار در هفته مورد ارزیابی قرار گرفت و مشاهده شد که فلوکونازول در یک دوز توتال پائین‌تر منجر به کلونیزاسیون پائین‌تر و بیماری کمتری در مقایسه با دارونما می‌شود و منجر به ظهور مقاومت نسبت به فلوکونازول نمی‌گردد. این مسئله که فلوکونازول باید در پروفیلاکسی در اطفال با وزن تولد پائین مورد استفاده قرار گیرد به فراوانی کاندیدیازیس تهاجمی در بخش NICU بستگی دارد.

ایتراکونازول

در یک مطالعه روی 26 بیمار بستری در بخش اونکولوژی کودکان (سن 6 ماه تا 12 سال) محلول خوراکی ایتراکونازول یک غلظت حداکثری کمتر از بالغین ایجاد کرد در حالیکه سایر خواص فارماکوکینتیک مثل نیمه عمر با آنچه که مربوط به بالغین است مشابه بود. در این مطالعه ایتراکونازول در دوز 5mg/kg یکبار در روز به غلضت‌های پلاسمائی پائین‌تر از آنچه در بالغین گزارش شده بود بویژه در بچه‌های کمتر از 2 سال منجر شد. دلیل این اختلاف ممکن است به اثرات شیمی‌درمانی بر روی انسجام مخاطی و فرآهمی زیستی (bioavailability) مربوط باشد.

مطالعه‌ی دیگر در بچه‌های 1/7 تا 14/3 ساله نشان داد که یک دوز 2/5mg/kg دو بار در روز پیک مناسبی فراهم می‌کند و غلظت‌های پلاسمائی مشابه بالغین است اما در بچه‌های کمتر از 5 سال مواجهه کمتر بود. سلامت دارو، فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک سوسپانسیون خوراکی ایتراکونازول سیکلودکسترین همچنین در یک مطالعه‌ی مربوط به “افزایش ترتیبی در دوز دارو” (open sequential dose- escalation) در 26 کودک HIV⁺ و در طیف سنی 5 تا 18 ساله با تعداد متوسط CD4⁺ معادل 128/µl با کاندیدیازیس اوروفارنژیال مورد بررسی قرار گرفت. بیماران 2.5mg/kg/d یا 2.5mg/kg دو بار در روز سیکلودکسترین ایتراکونازول برای مدت 15 روز دریافت کردند، صرف نظر از اختلالات گوارشی خفیف تا متوسط در 3 بیمار (11/5 درصد) این دارو بخوبی تحمل شد هرچند که دو بیمار (7/6درصد) درمان را بعلت حوادث جانبی مرتبط با دارو در این مطالعه (study-drug-related) قطع کردند. درصد بالای معنی‌داری (p<0/05) از بیماران در 2.5mg/kg دو بار در روز کوهورت به یک پاسخ کامل کلینیکی و مایکولوژیکی در پایان دوره‌ی درمان رسیدند که نشان دهنده‌ی کارآمدی ضد قارچی وابسته به دوز دارو است. مدل سازی فارماکوکینتیک ارتباطات معنی‌داری بین غلظت‌های پلاسمائی و کار آمدی ضد قارچی دارو را آشکار کرد. براین اساس یک دوز 2.5mg/kg دو بار در روز برای درمان کاندیدیازیس اوروفارنژیال در بیماران اطفال بزرگتر از 5 سال توصیه شده است.

یک کارآزمائی دوسوکور در تایلند روی 63 بیمار که عفونت HIV داشتند با ایتراکونازول در مقابل دارونما نشان دهنده‌ی کاهش بروز عفونت سیستمیک قارچی از 16/7% در بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند در مقابل 1/6% که ایتراکونازول گرفته بودند، یعنی تنها یک عفونت با پنی‌سیلیوم مارنفئی در گروهی که ایتراکونازول دریافت کرده بودند دیده شد.

وریکونازول

یک مطالعه‌ی چند مرکزی بر روی سلامت دارو، قابلیت تحمل و فارماکوکینتیک پلاسمائی فرمولاسیون‌های تزریقی وریکونازول در بیماران اطفال دچار اختلالات سیستم ایمنی (سن 2 تا 11 سال) نشان داد که بچه‌ها برای بدست آوردن غلظت‌های سرمی مشابه در زمان مشخص به دوزهای بالاتری نسبت به بالغین نیاز دارند زیرا دارو در بالغین فارماکوکینتیک غیرخطی را نشان می‌دهد اما در بچه‌ها در دوز بین 3 و 4 (mg/kg/d) خطی بودن را نشان می‌دهد. در تغییراتی که در فارماکوکینتیک وریکونازول دیده می‌شود وزن بدن نسبت به سن کودک تأثیر بیشتری را نشان می‌دهد. همانطور که در بالغین مشاهده شد ظرفیت جذب با ژنوتیپ CYP2C19 همبستگی دارد. این مطالعه نتیجه می‌گیرد که بیماران اطفال به ازای هر کیلوگرم وزن بدن ظرفیت حذف بالاتری نسبت به داوطلبین بالغ سالم برای وریکونازول دارند و اینکه ممکن است دوزهای 4mg/kg ضروری باشد تا بدست آید در مواجهه‌های ثابت با آنچه که در بالغین بدنبال 3mg/kg بدست می‌آید در حالیکه دوزهای ≥5mg/kg ضروری خواهد بود برای مواجهه‌های قابل مقایسه با 4mg/kg در بالغین.

یک مطالعه‌ی فارماکوکینتیک دیگری انجام شد تا دوزهای 4 تا 8 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن را ارزیابی کند. هرچند که یک اختلاف بزرگ در بین بیماران در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک فردی وجود داشت مدل فارماکوکینتیک مبتنی بر جمعیت از این داده‌ها از دوز 7mg/kg در بیماران اطفال حمایت می‌کند تا به سطحی برسد که در بالغین بوسیله‌ی 4mg/kg بدست می‌آید. بزرگ‌ترین گزارش مربوط به اطفال در مورد وریکونازول یک ارزیابی خارج از کارآزمـــــــــــائی بالینی (open-label, compassionate-use) از دارو در 58 کودک است که عفونت قارچی تهاجمی ثابت شده یا محتمل داشته و نسبت به درمان‌های معمول ضد قارچی مقاوم بوده و یا قادر به تحمل آن نبوده‌اند. وریکونازول در یک دوز لودینگ 6mg/kg هر 12 ساعت در روز اول درمان شروع شد و بدنبال آن هر 12 ساعت به میزان 4mg/kg در روزهای بعد ادامه یافت و هر زمان که ممکن بود به درمان خوراکی با دوز 100 یا 200 میلی‌گرم دو بار در روز برای اطفال با وزن کمتر از 40 کیلوگرم و بزرگ‌تر یا برابر 40 کیلوگرم به ترتیب تغییر یافت. تقریباً سه چهارم بیماران آسپرجیلوزیس مهاجم داشتند. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مرتبط با درمان افزایش بیلیروبین یا ترانس‌آمینازهای کبدی در 13/8 درصد بیماران و راش‌های پوستی در 8/13درصد، بینائی آبنرمال بصورت فتوفوبی یا تاری دید در 1/5 درصد و واکنش‌های حساسیت به نور در 1/5 درصد بیماران بود. تنها 3 بیمار وریکونازول را بخاطر سمیت آن ادامه ندادند. پاسخ کامل یا نسبی در 43% اطفالی که آسپرجیلوزیس داشتند، در 50% آنهائی که کاندیدمی داشتند و 63% آنهائی که سدوسپوریوزیس (scedosporiosis) داشتند مشاهده شد.

وریکونازول در نوزادان تازه متولد شده بدلیل گزارش‌های مربوط به عوارض بینائی در بالغین و اطفال بصورت رسمی تست نشده است و نیز در مورد واکنش‌های ناشناخته با رشد و توسعه‌ی شبکیه بحث‌هائی وجود دارد و کارآزمائی‌های بالینی برنامه ریزی شده و طراحی شده‌ای در این گروه سنی وجود ندارد.

پوساکونازول

پوساکونازول فارماکوکینتیک متناسب با دوز تا 800mg/kg با بزرگ‌ترین قابلیت فرآهمی زیستی هنگامی‌ که در دوزهای منقسم استعمال می‌شود دارد و یک حجم انتشار (توزیع) بزرگ آشکار با حذف آهسته که همگی مطرح کننده‌ی این است که انتشار زیادی به داخل بافت‌ها دارد. هر چند که استعمال این دارو در اتحادیه‌ی اروپا تأئید شده است اما در حال حاضر تنها بعنوان یک عامل compassionate release در ایالات متحده با فرمولاسیون خوراکی استفاده می‌شود و یک پیش دارو (pro drug) داخل وریدی نیز در حال تولید است. یک مطالعه‌ی گذشته‌نگر پروفایل فارماکوکینتیک پسوکونازول را برای 12 بیمار اطفال کمتر از 18 سال با عفونت‌های قارچی مهاجم و مقاوم یا صعب‌العلاج مورد تجزیه و تحلیل قرار داده است. این بیماران یک دوز نگهدارنده‌ی 800mg/d از سوسپانسیون خوراکی پسوکونازول را دریافت کردند که در یک دوز منقسم روزانه 2 یا 3 بار داده شده بود در مقایسه با بالغین (18 تا 64 ساله) که یک دوز نگهدارنده‌ی 800mg/d دریافت کرده بودند و بعنوان مقایسه مورد استفاده قرار گرفته بودند. میزان کلی موفقیت و پروفایل حوادث جانبی برای کودکان بیمار و بالغین مشابه بود. اگرچه تنها داده‌های اولیه این نتایج را مطرح می‌کنند که فارماکوکینتیک پسوکونازول در بالغین و بچه‌هائی که در این مطالعه آزمایش شدند مشابه است. تجربیات موجود در رابطه با پسوکونازول در بچه‌ها محدود است. یک مطالعه‌ی جدید open-label مربوط به 8 بیمار که بیماری گرانولوماتوز مزمن داشتند و عفونت مهاجم قارچی با پسوکونازول درمان شدند که شامل 7 کودک بود. تمام بیماران پروفیلاکسی ایتراکونازول گرفته بودند و درمان قبلی ضد قارچی با وریکونازول، کاسپوفونجین، یا یک فرمولاسیون لیپیدی آمفوتریسین B را داشتند. یک پاسخ کامل با پسوکونازول در 7 نفر از 8 بیمار وجود داشت که شامل 6 تا از 7 طفل بیمار بوده است. دو کودک بیمار دیگر در یک مطالعه‌ی open-label روی 23 بیماری که زایگومیکوز داشتند تحت مطالعه قرار گرفتند. میزان موفقیت کلی درمان در این مطالعه ثانوی 70% بود اما نتایج اختصاصی برای اطفال گزارش نگردید. پسوکونازول ممکن است رل مهمی در مدیریت درمان ضد قارچی در آینده داشته باشد هرچند که مطالعات بیشتر فارماکوکینتیک، سلامت دارو، و کارآمدی در بیماران اطفال باید انجام گیرد.

اکینوکاندین‌ها

کاسپوفونجین

کاسپوفونجین در یک مطالعه‌ی فارماکوکینتیک در 39 کودک بین 2 و 17 سال مورد ارزیابی قرار گرفت. داده‌ها بر اساس وزن (1mg/kg/d) و سطح بدن ( 50or 70mg/m²/d) مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. در مقایسه با غلظت‌های پلاسمائی که با mg/d 50 در بالغین بدست می‌آید دوزاژ 50mg/m²/day غلظت‌های مشابه پلاسمائی در اطفال را فراهم می‌کند. نیمه عمر کاسپوفونجین تقریباً یک سوم در بچه‌ها کمتر از بالغین است. علاوه بر این غلظت‌های دارو در اطفال بیمار بسیار سریع‌تر در مقایسه با بالغین کاهش می‌یابد. اختلاف مختصر در بچه ها ادامه می‌یابد اگرچه تعیین دوز در اطفال بعلت سطح بدن ثابت و پایدار است از نظر آماری کاهش معنی‌داری در غلظت‌های end-of-infusion از کاسپوفونجین با افزایش سن وجود دارد. بر اساس این مطالعه‌ی ابتدائی تعیین دوز در بچه‌ها شامل یک دوز لودینگ معادل 70mg/m² که به دنبال آن دوز نگهدارنده‌ی روزانه به میزان 50mg/m² می‌باشد.

یک مطالعه‌ی گذشته‌نگر چند مرکزی در آلمان 53 کودک بیمار دچار اختلالات سیستم ایمنی را مورد تجزیه و تحلیل قرار داد که به درمان با کاسپوفونجین نیاز داشتند. برای عفونت مقاوم (35 مورد)، عدم تحمل نسبت به داروهای استاندارد (7 مورد)، و یا بعنوان بهترین انتخاب درمانی (11 مورد) در نظر گرفته شده بود. در 13 بیمار قابل ارزیابی که عفونت ثابت شده داشتند پاسخ‌های کامل (4 از 13)، پاسخ‌های نسبی (6 از 13) یا پایدارسازی (2 از 13) مشاهده شد. این نتایج با 11 بیمار قابل ارزیابی که عفونت احتمالی داشتند مورد مقایسه قرار گرفت و در اینها تعداد پاسخ‌های کامل (3 از 11)، پاسخ‌های نسبی (1 از 11) و یا پایدارسازی (3 از 11) مشاهده شد. اکثر بیماران (11 از 13) درمان تجربی را بدون پیشرفت عفونت قارچی به اتمام رساندند. میزان بقاء کلی در پایان درمان 72% و 64% (44 بیمار قابل ارزیابی) نیز در 3 ماه بعد از اتمام درمان بود.

چندین مطالعه‌ی کلینیکی در اطفال با استفاده از کاسپوفونجین در حال حاضر در حال انجام است. اینها شامل یک مطالعه‌ی چند مرکزی مقایسه‌ای open label است که میزان ایمنی و بی‌خطری، قابلیت پذیرش و میزان سودمندی کاسپوفونجین در اطفال که عفونت‌های ثابت شده‌ی کاندیدا و آسپرجیلوس دارند و یک مطالعه‌ی فارماکوکینتیکی و بی‌خطر در اطفالی که بین 3 تا 24 ماه سن داشته و در ابتدای شروع تب و نوتروپنی هستند را بررسی می‌کند. هرچند که داده‌های فارماکوکینتیک خوبی وجود دارد که اهمیت افزایش دوز کاسپوفونجین در یک کودک در مقابل یک بالغ را نشان دهد، داده‌ها بر روی تأثیر و محدوده‌ی سودمندی دارو در بچه‌هائی که عفونت‌های قارچی تهاجمی داشتند بسیار محدود به گزارش‌های موردی و داده‌های مربوط به چندین مورد متعدد (case series) است. امید است که این مطالعات درحال پیشرفت و مداوم فاز IV به بینش بیشتری برای استفاده از کاسپوفونجین در امراض کودکان اجازه دهد. گزارش‌های محدودی از استفاده از کاسپوفونجین در نوزادان تازه متولد شده‌ای که مبتلا به کاندیدیازیس مهاجم شده‌اند وجود دارد. اولین سری‌های موردی کاسپوفونجین برای درمان رهائی بخش در معالجهِ کاندیدیازیس مهاجم مقاوم در نوزادان بوسیله‌ی odio و همکاران (2004) گزارش شده است. جمعیت مورد بررسی در این گزارش شامل یک نوزاد فول ترم و 9 نوزاد نارس مبتلا به کاندیدازیس مهاجم بودند که بوسیله‌ی کاندیدا آلبیکنس، کاندیدا پاراپسیلوزیس، کاندیدا تروپیکالیس و کاندیدا گلابراتا ایجاد شده بود و علیرغم درمان بدوی با آمفوتریسین B دزوکسی کولات کشت‌های خون در تمام این بیماران به مدت 13 تا 49 روز مثبت باقی ماند. در یکی از این بیماران کاندیدیازیس تهاجمی به سمت مننژیت و بزرگ شدن renal candida bezoars کلیه‌های وی پیشرفت کرد و در کودک دیگری موجب بزرگ شدن وژتاسیون دهلیزی گردید. یک دوز 1mg/kg/d کاسپوفونجین برای 2 روز و بدنبال آن 2mg/kg/d موجب شد که تمام کشت‌های خون مثبت بین 3 و 7 روز پاک شوند. وژتاسیون دهلیزی و renal candida bezoars نیز بدون عوارض جانبی کلینیکی رفع شدند. در بزرگترین گزارش، کاسپوفونجین به آمفوتریسین B، فلوکونازول، 5-فلوروسیتوزین برای 13 کودک با وزن متوسط 800 گرم در هنگام تولد که کاندیدیازیس پابرجائی داشتند (با اینکه درمان ضد قارچی معمولی گرفته بودند) بعد از اضافه کردن کاسپوفونجین، استریلیزاسیون خون بطور متوسط طی 3 روز رخ داد.

میکافونجین

چند مطالعه در امراض کودکان مربوط به میکافونجین انجام شده است. یک مطالعه‌ی فاز I، تک دوزی، چند مرکزی open label در نوزادان با 3 دوز 0.75mg/kg/d، 1.5mg/kg/d و 3mg/kg/d را در دو گروه وزنی نوزادان 500 تا 1000 گرمی و نوزادان با وزن هنگام تولد بیش از 1000 گرم مورد ارزیابی قرار داده است. متوسط غلظت سرمی میکافونجین در نوزادان کوچکتر پائین‌تر،  نیمه عمر سرمی کوتاه‌تر و کلیرانس بسیار سریع‌تر بود، بعنوان مثال در نوزادان با وزن 500 الی 1000 گرم، نیمه عمر سرمی 5/5 ساعت و کلیرانس 97.3mL/h/kg بوده است و در نوزادان با وزن بیش از 1000 گرم نیمه عمر سرمی دارو معادل 8 ساعت و کلیرانس برابر با 55.9mL/h/kg بوده است. این یافته‌ها با داده‌های مربوط به بچه‌های 2 تا 8 سال مقایسه شدند. در این گروه اخیر نیمه عمر دارو 12 ساعت و کلیرانس بسیار آهسته و برابر با 32.2mL/h/kg بوده است. یک مطالعه‌ی فاز I در بیماران اطفال نوتروپنیک با تب پایدار (2 تا 17 سال) انجام شد و معلوم گردید که دوزهای تا 4mg/kg/d بدون عوارض جانبی بخوبی تحمل شده‌اند. تعداد 78 کودک با متوسط سن 7/1 سال حداقل یک دوز میکافونجین بدون هیچ نشانه‌ای از مسمومیت کلیوی یا کبدی دریافت کردند. فارماکوکینتیک میکافونجین در محدوده‌ای که مورد آزمایش قرار گرفته متناسب با دوز است و نیمه عمر متوسط آن در روزهای 1 و 4 ثابت و پایدار باقی مانده است. تعیین دوز در بچه‌های کمتر از 8 سال بنظر می‌رسد که کلیرانس 1/3 تا 1/5 برابر بیشتر فراهم می‌کند در نتیجه احتمالاً نیاز به افزایش دوز در این گروه سنی خواهد بود. بطور کلی نیمه عمر نهائی میکافونجین در اطفال در مقابل بالغین تغییر نمی‌کند و حجم انتشار تنها اندکی در بچه‌ها بیشتر است، با وجود این مطالعات فارماکودینامیکی اولیه و تصویب و موافقت FDA دوز پذیرفته شده در بیماران اطفال مورد توافق نمی‌باشد.

یک مطالعه‌ی جدید میکافونجین در ترکیب با یک عامل ضد قارچی ثانوی در گیرندگان پیوند مغز استخوان در بالغین و اطفال که آسپرجیلوزیس مهاجم داشتند یک پاسخ کامل یا نسبی در 39/1 درصد بالغین و 37/5 درصد اطفال را نشان داد (تعداد بیماران 16 نفر بوده است). مطالعات دیگر تأثیر میکافونجین در درمان اولیه‌ی کاندیدیازیس ازوفاگال را نشان داده‌اند و بعنوان یک درمان رهائی بخش در آنهائی که به مواد ضد قارچی خط اول درمان شکست خورده بودند مطرح شده است. در یک مطالعه‌ی open label غیر مقایسه‌ای کاندیدمی جدید و یا سرکش که شامل 15/1 درصد (18 از 119 مورد) بیمار کودک بود پاسخ کامل یا نسبی به میزان 85/1 درصد در بالغین وجود داشت (86 از 101 مورد) اما در کودکان بیمار این میزان برابر 72/2 درصد (13 از 18 بیمار) بود که احتمالاً بعلت مصرف دوز ناکافی در اطفال بوده است.

یک مطالعه که پروفیلاکسی در 882 گیرنده‌ی پیوند سلول بنیادی را مورد مقایسه قرار می‌داد به این نکته رسید که میکافونجین (80%) نسبت به فلوکونازول (73/5%)در پیشگیری از عفونت‌های ناشی از مخمرها و کپک‌ها بیشتر مؤثر بوده است. این مطالعه شامل 84 بیمار کمتر از 16 سال بود و میزان موفقیت در این گروه سنی از بیماران معادل 69/2% (27 از 39 مورد) در دسته‌ای که از میکافونجین استفاده کرده بودند و 53/3% (24 از 45 مورد) در گروهی که از فلوکونازول استفاده کرده بودند، بوده است. این مقادیر پائین‌تر از نتایجی بود که در بیماران 16 تا64 ساله بدست آمد که در آنها میکافونجین 81/1% مؤثر بود و تأثیر فلوکونازول برابر 75/5% بوده است. این مطالعات اندک کلینیکی که اثرات میکافونجین را در بالغین و کودکان مورد مقایسه قرار می‌دهد تحقیق و تجسس بیشتری را مطرح می‌کنند تا نکات دقیق و ظریف مربوط به تأثیر دارو در امراض کودکان را نشان دهند. در حال حاضر گزارش‌هائی در مورد میکافونجین در نوزادان وجود ندارد اما یک کارآزمائی بزرگ فاز III برای بررسی اثرات میکافونجین در مقابل آمفوتریسین B دزوکسی کولات برای کاندیدیازیس نوزادان در حال انجام است.

آنیدولافونجین

یک مطالعه‌ی فاز I/II مربوط به افزایش دوز آنیدولافونجین که 5 مرکز مربوط به کودکان را در بر می‌گیرد بچه‌هائی را که نوتروپنی ماندگار داشتند و در معرض خطر عفونت‌های قارچی مهاجم بودند مورد بررسی قرار داد و داده‌ها در 12 بیمار با دوز (0.75mg/kg/d) و 7 بیمار با دوز (1.5mg/kg/d) بعد از دوز اول و پنجم مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند. هیچگونه عوارض جانبی مربوط به دارو مشاهده نگردید. یک بیمار تب داشت و یک بیمار دیگر راش‌های قرمز رنگ در صورت که با آهسته کردن سرعت انفوزیون برطرف شد. آنیدولافونجین در بیماران اطفال بخوبی تحمل شد و دوز آن می‌تواند براساس وزن بدن مشخص شود. بیماران اطفالی که دوز 0.75mg/kg/d و یا 1.5mg/kg/d دریافت می‌کنند فارماکوکینتیک مشابهی با بالغینی دارند که به ترتیب از دوزهای 50 یا 100 میلی‌گرم در روز استفاده می‌کنند. این حقیقت مهم آنیدولافونجین را از مقادیر فارماکودینامیکی مربوط به کاسپوفونجین جدا می‌کند به اینصورت که بر اساس سطح بدن دوز بیشتری داده می‌شود.

منابع مورد استفاده:

• Steinbach WJ, Walsh TJ. Mycoses in Pediatric Patients. Infect Dis Clin N Am 2006 20: 663-678
• Anaissie EJ, McGinnis MR, Pfaller MA. Clinical Mycology. 2009 CHURCHILL LIVINGSTONE 2^nd ed Ch 21: 473-480
• Olczak-Kowalczyk D, pawlowska J, Garczewska B, Smirska E, Grenda R, Syczewska M, et al. Oral candidiasis in immunosuppressed children and young adults after liver or kidney transplantation. 2010 Pediatr Dent. 32(3): 189-94.
• Al-Mohaya MA, darwazeh A, Al-Khudair W. Oral fungal colonization and oral candidiasis in renal transplant patients: the relationship to Miswak use. 2002 Oral Surg Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 93(4): 455-60.
• Valera B, Gentil MA, Cabello V, Fijo J, Cordero E, Cisneros JM. Epidemiology of urinary infections in renal transplant recipients. 2006 Transplant Proc. 38(8): 2414-5
• Steinbach WJ. Epidemiology of invasive fungal infections in neonates and children 2010 Clin Microbiol Infect 16: 1321-1327
• Badiee P, Alborzi A. Invasive Fungal Infections in Renal Transplant Recipients. 2011 Experiment Clin transplant; 6: 355-362
• http://pfn.pediatrics.duke.edu

عفونت‌های قارچی در گیرندگان پیوند اعضاء جامد(2)

عفونت‌های قارچی در گیرندگان پیوند اعضاء جامد

برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید