دیابت زودگذر نوزادان مرتبط با 6q24
6q24-Related Transient Neonatal Diabetes Mellitus
شاهین اسعدی (دانشجوی دکتری تخصصی ژنتیک پزشکی)
کلیاتی از دیابت زودگذر نوزادان مرتبط با 6q24
دیابت زودگذر نوزادان مربوط به 6q24 نوعی از دیابت است که در نوزادان رخ می‌دهد. این شکل از دیابت با سطح قند خون بالا (هایپرگلیسمی) ناشی از کمبود هورمون انسولین مشخص می‌شود. انسولین میزان ورود گلوکز از خون به سلول را برای تبدیل به انرژی کنترل می‌کند.
علائم و نشانه‌های بالینی دیابت زودگذر نوزادان مرتبط با 6q24
افراد مبتلا به دیابت زودگذر نوزادان مربوط به 6q24، رشد بسیار کُند را قبل از تولد تجربه می‌کنند (عقب‌ماندگی شدید رشد داخل رحمی). نوزادان مبتلا، قند خون بالا و اُفت بیش از حد مایعات (کم‌آبی) دارند که معمولاً در هفته اول زندگی آغاز می‌شود. علائم و نشانه‌های این شکل از دیابت گذرا است؛ به این معنی که به مرور زمان، به‌تدریج کاهش می‌یابند و عموماً بین سنین 3 تا 18 ماه از بین می‌روند. با این حال، دیابت ممکن است عود کند، به‌ویژه در دوران کودکی یا بارداری. نیمی از افراد مبتلا به دیابت زودگذر نوزادان مربوط به 6q24، بعدها دچار دیابت دائمی می‌شوند.
سایر ویژگی‌های دیابت زودگذر نوزادان مربوط به 6q24 که در برخی از افراد مبتلا رخ می‌دهد شامل زبان غیرمعمول بزرگ (ماکروگلوزیا) است. علاوه بر این، فتق شکم، ناهنجاری‌های مغز، قلب یا کلیه، تون عضلانی ضعیف (هایپوتونی)، ناشنوایی و تأخیر در رشد نیز از سایر علائم دیابت زودگذر نوزادان مرتبط با 6q24 هستند.
علت‌شناسی دیابت زودگذر نوزادان مرتبط با 6q24
دیابت زودگذر نوزادان مربوط به 6q24 به دلیل بیش‌فعال بودن (بیان بیش از حد) ژن‌های خاص در منطقه‌ای از بازوی بلند (q) کروموزوم شماره 6 به نام 6q24 ایجاد می‌شود. انسان‌ها دو نسخه از ژن‌های خود را یکی از مادر و دیگری از پدر به ارث می‌برند. معمولاً هر دو نسخه از هر ژن در سلول فعال یا روشن می‌شوند، با این وجود، در برخی موارد، فقط یکی از این دو نسخه روشن است. اینکه کدام نسخه فعال است به والدین منشأ بستگی دارد: بعضی از ژن‌ها معمولاً تنها هنگامی که از پدر شخص به ارث می‌رسند، فعال هستند. بعضی دیگر فقط هنگامی که از مادر شخص به ارث برده شوند فعال هستند. این پدیده به عنوان نشانه‌گذاری ژنومیک شناخته می‌شود.
شکل 1: نمای شماتیک از کروموزوم شماره 6 که ژن PLAGL1 در بازوی بلند این کروموزوم به‌صورت 6q24 مستقر است
ژن‌های ساخته‌شده در منطقه 6q24 توسط الگوی ارثی پدرانه است؛ بدین معنی که معمولاً فقط کپی هر ژن که از طرف پدر حاصل می‌شود، فعال است. کپی هر ژن که از مادر حاصل می‌شود توسط مکانیسمی به نام متیلاسیون غیرفعال می‌شود (خاموش).
بیش‌فعال بودن یکی از ژن‌های ساخته‌شده با الگوی ارثی پدرانه بیان‌‌شده در این منطقه، ژن PLAGL1 نام دارد و اعتقاد بر این است که باعث دیابت زودگذر نوزادان مربوط به 6q24 می‌شود. سایر ژن‌های ساخته‌شده با الگوی ارثی پدرانه در این منطقه که برخی از آنها مشخص نشده‌اند، نیز ممکن است در این اختلال نقش داشته باشند.
سه روش وجود دارد که بیان بیش از حد ژن‌های دست‌نخورده در منطقه 6q24 ممکن است رخ دهد. حدود 40 درصد از موارد ابتلا به دیابت زودگذر نوزادی مربوط به 6q24 ناشی از تغییر ژنتیکی است که به نام دیزومی تک والدی پدری (UPD) از کروموزوم شماره 6 شناخته می‌شود. از هر والدین، UPD پدرانه باعث می‌شود افراد به‌جای یک نسخه فعال از پدر و یک نسخه غیرفعال از مادر، دو نسخه فعال از ژن‌های ساخته‌شده توسط الگوی ارثی پدرانه داشته باشند.
شکل 2: شماتیکی از عملکرد غیرطبیعی متیلاسیون مادری در بازوی بلند کروموزوم شماره 6 مادری منطقه 6q24
40 درصد دیگر موارد ابتلا به دیابت زودگذر نوزادی مربوط به 6q24 هنگامی اتفاق می‌افتد که نسخه کروموزوم 6 که از طرف پدر حاصل می‌شود دارای تکثیر مواد ژنتیکی از جمله ژن‌های ساخته‌شده با الگوی ارثی پدرانه در منطقه 6q24 است.
مکانیسم سوم که بیانگر بیان بیش از حد ژن‌ها در منطقه 6q24 است با اختلال در خاموش شدن نسخه مادری از ژن‌ها (هایپومتیلاسیون مادری) است. تقریباً 20 درصد موارد دیابت زودگذر نوزادی مربوط به 6q24 در اثر هایپومتیلاسیون مادری ایجاد می‌شود. برخی از مبتلایان به این عارضه، تغییر ژنتیکی در نسخه مادری منطقه 6q24 دارند که از خاموش شدن ژن‌های آن منطقه جلوگیری می‌کند. سایر افراد مبتلا دارای اختلال در نحوه بیان ژن هستند که در بسیاری از مناطق تحت نشانه‌گذاری (نفوذ) قرار دارد، به نام هایپومتیلاسیون محل نافذ یا هایپومتیلاسیون مکان نشانه‌گذاری (HIL) شناخته می‌شود.
شکل 3: شماتیکی از دیزومی تک والدی (پدری)
حدود نیمی از موارد هایپومتیلاسیون مکان نشانه گذاری (HIL)، توسط جهش در ژن ZFP57 که در بازوی کوتاه کروموزوم شماره 6 به‌صورت 6p22.1 مستقر است، ایجاد می‌شود. مطالعات نشان می‌دهد که پروتئین تولیدشده از این ژن در ایجاد و حفظ خاموش کردن ژن مهم است. علل دیگر HIL ناشناخته است. از آنجا که HIL می‌تواند باعث بیان بیش از حد بسیاری از ژن‌ها شود، این مکانیسم ممکن است مشکلات سلامتی دیگری را که در برخی از افراد مبتلا به دیابت زودگذر نوزادی مربوط به 6q24 ایجاد می‌شود، تشکیل دهد.
شکل 4: نمای شماتیک از کروموزوم شماره 6 که ژن ZFP57 در بازوی کوتاه این کروموزوم به‌صورت 6p22.1 مستقر است
هنوز به‌خوبی درک نشده است که چگونه بیان بیش از حد ژن PLAGL1 و سایر ژن‌ها در منطقه 6q24 باعث دیابت زودگذر نوزادی مربوط به 6q24 می‌شوند و چرا این بیماری بعد از شیرخوارگی بهبود می‌یابد. پروتئین تولیدشده از ژن PLAGL1 به کنترل پروتئین دیگری به نام گیرنده پلی‌پپتیدی فعال‌کننده آدنیلات سیکلاز غده هیپوفیز (PACAP1) کمک می‌کند و یکی از کارکردهای این پروتئین تحریک ترشح انسولین توسط سلول‌های بتا در لوزالمعده است. علاوه بر این، بیان بیش از حد پروتئین PLAGL1 نشان داده است که چرخه تقسیم سلولی را متوقف کرده و منجر به خودتخریبی سلول‌ها (آپوپتوز) می‌شود. محققان پیشنهاد می‌کنند که بیان بیش از حد ژن PLAGL1 ممکن است تعداد سلول‌های بتای ترشح‌کننده انسولین را کاهش داده یا عملکرد آنها را در افراد مبتلا مختل کند.
کمبود انسولین کافی منجر به علائم و نشانه‌های دیابت می‌شود. در افراد مبتلا به دیابت زودگذر نوزادی مربوط به 6q24، این علائم و نشانه‌ها به احتمال زیاد در مواقع استرس فیزیولوژیکی، از جمله رشد سریع شیرخوارگی، بیماری‌های کودکی و بارداری بروز می‌کند. از آنجا که انسولین به عنوان یک عامل رشد در مراحل اولیه رشد عمل می‌کند، کمبود این هورمون ممکن است عقب‌ماندگی رشد داخل رحمی را در دیابت زودگذر نوزادی مربوط به 6q24 ایجاد کند.
بیشتر موارد دیابت زودگذر نوزادی مربوط به 6q24 ارثی نیست؛ به‌ویژه مواردی که ناشی از دیزومی پدری و مادری است. در این موارد، تغییرات ژنتیکی به عنوان وقایع تصادفی در هنگام تشکیل سلول‌های تولیدمثل (تخمک و اسپرم) یا در مراحل اولیه رشد جنینی اتفاق می‌افتد. افراد مبتلا معمولاً در خانواده خود سابقه این اختلال را ندارند.
شکل 5: شماتیکی از مکانیسم عملکرد دیزومی تک والدی پدری (سمت چپ) و مادری (سمت راست)
گاهی اوقات، تغییر ژنتیکی که مربوط به 6q24 در دیابت زودگذر نوزادی است، به ارث می‌رسد. به عنوان مثال، تکثیر مواد ژنتیکی روی کروموزوم شماره 6 پدری می‌تواند از نسلی به نسل دیگر منتقل شود.
هنگامی که دیابت زودگذر نوزادی مربوط به 6q24 ناشی از جهش‌های ژن ZFP57 است، در الگوی مغلوب اتوزومال به ارث می‌رسد؛ بنابراین برای ایجاد این بیماری، دو نسخه از ژن جهش‌یافته ZFP57 (یکی از پدر و دیگری از مادر) موردنیاز است و شانس داشتن فرزند مبتلا به این بیماری در حالت اتوزومال مغلوب برای هر بارداری احتمالی به میزان 25% است. والدین یک فرد مبتلا به بیماری اتوزومی مغلوب هر کدام یک نسخه از ژن جهش‌یافته را حمل می‌کنند، اما به‌طور معمول علائم و نشانه‌هایی از این بیماری را آشکار نمی‌کنند.
فراوانی دیابت زودگذر نوزادان مرتبط با 6q24
بین 1 در 215000 و 1 از 400000 نوزاد با دیابت متولد می‌شوند. در حدود نیمی از این نوزادان، دیابت زودگذر است. محققان تخمین می‌زنند که تقریباً 70 درصد دیابت گذرا در نوزادان ناشی از تغییرات ژنتیکی در 6q24 است.
شکل 6: شماتیکی از مکانیسم بیوشیمیایی مرگ فیزیولوژیک سلول (آپوپتوز)
تشخیص دیابت زودگذر نوزادان مرتبط با 6q24
دیابت زودگذر نوزادان مرتبط با 6q24 بر اساس یافته‌های بالینی و کلینیکی مبتلایان و برخی آزمایش‌های پاتولوژیکی، قابل تشخیص است. دقیق‌ترین روش تشخیص این نوع از دیابت، آزمایش ژنتیک مولکولی برای ژن‌های هدف در بازوی بلند کروموزوم شماره 6 به‌صورت 6q24، به منظور بررسی وجود تغییرات احتمالی است.
شکل 7: شماتیکی از الگوی توارثی اتوزومال مغلوب که دیابت زودگذر نوزادان مرتبط با 6q24 از این الگو تبعیت می‌کند
مسیرهای درمانی دیابت زودگذر نوزادان مرتبط با 6q24
استراتژی درمان و مدیریت دیابت زودگذر نوزادان مرتبط با 6q24 به‌صورت علامتی و حمایتی است. درمان با تلاش و هماهنگی تیمی از متخصصان منجمله متخصص نوزادان، متخصص تغذیه نوزادان، متخصص غدد و گوارش و سایر متخصصان مراقبت‌های بهداشتی انجام می‌پذیرد. مشاوره ژنتیک نیز برای داشتن فرزندی سالم، از اهمیت بسزایی برخوردار است.
منبع:
کیانی امیرحسین، امیری مرضیه، طاهری صفورا، غباری بابک، حبشی‌زاده مونا، اسعدی شاهین، کتاب بیماری‌های کریپتوژنیک انسان، صفحات 310-301، انتشارات کتب دانشگاهی عمیدی، زمستان 1399.
بررسی علل کمبود قند خون در نوزادان متولدشده در بیمارستان بوعلی تهران از فروردین 1393 تا فروردین 1395
برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید
ورود / ثبت نام