اسید اوریک به‌عنوان یک بیو مارکر برای پیش‌بینی وقوع پره اکلامپسی

نویسنده: محمدرضا یزدانی، کارشناس ارشد ایمنی‌شناسی دانشگاه علوم پزشکی شیراز

فشار خون ناشی از بارداری، معمولاً منجر به عوارض مادری و نوزادی می‌شود. حدود 10٪ از زنان باردار، فشار خون بارداری را در سراسر جهان تجربه می‌کنند، در حالی که این میزان در کشورهای جنوب صحرای آفریقا به 14٪ می‌رسد[1]. فشار خون بالا در بارداری به صورت فشار خون سیستولیک 140 میلی‌متر جیوه یا بیشتر و فشار خون دیاستولیک 90 میلی‌متر جیوه یا بیشتر بیان می‌شود. انواع مختلف این اختلال با توجه به معیارهای از پیش تعیین شده تعریف می‌شوند.

پره اکلامپسی یا اکلامپسی زمانی تأیید می‌شود که فشار خون بالا در زنان دارای فشار خون بالا (≥140 سیستولیک/ 90 میلی‌متر جیوه دیاستولیک) بعد از هفته 20 بارداری ظاهر شود و معمولاً با پروتئینوری (بیش از 300 میلی‌گرم در 24 ساعت) همراه باشد. پرفشاری خون مزمن زمانی در نظر گرفته می‌شود که فشار خون بالا قبل از بارداری یا قبل از هفته بیستم بارداری ظاهر شود.

پره اکلامپسی که بر فشار خون مزمن قرار می‌گیرد زمانی است که پروتئینوری de novo بعد از هفته بیستم بارداری ظاهر شود[2]. پره اکلامپسی همچنان یکی از شدیدترین علل عوارض و مرگ و میر مادری و پری‌ناتال است. پره اکلامپسی یک اختلال چند عضوی است که با عوارض شدید قلبی ریوی، کلیوی، کبدی و عصبی مشخص می‌شود. جنین نیز تحت تأثیر قرار می‌گیرد و پیامدهای نامطلوب پری ناتال شامل محدودیت رشد جنین، زایمان زودرس و مرگ داخل رحمی است. هر ساله بیش از 500000 زن به دلیل پیامدهای بارداری جان خود را از دست می‌دهند که 99 درصد آنها در کشورهای در حال توسعه (کشورهای با درآمد کم و متوسط) ساکن هستند.

در بین این مرگ و میرها، 10 تا 15 درصد مربوط به پره اکلامپسی و اکلامپسی است. فشار خون بالا به طور کلی در 10 درصد از زنان باردار دیده می‌شود که 2 تا 8 درصد با عوارض ناشی از پره اکلامپسی مواجه هستند[3]. اگرچه خاتمه بارداری درمان قطعی پره اکلامپسی است اما بسیاری از زنان باردار را می‌توان با پایش فشار خون، نظارت بر جنین و پیشگیری از تشنج، مدیریت کرد. بنابراین، پیش‌بینی پره اکلامپسی و عوارض آن برای جلوگیری از مرگ و میر و عوارض مادر و جنین بسیار مهم است.

ارتباط بین سطوح اسید اوریک و پره اکلامپسی توسط دانشمندان متعددی شرح داده شده است. صد سال پیش، اسلمونز و همکاران. اولین بار گزارش نمودند که بیماران اکلامپسی سطوح بالاتری از اسید اوریک سرم دارند. از آن زمان، اسید اوریک به عنوان یک عامل خطر برای پره اکلامپسی در نظر گرفته شد و این موضوع به‌طور وسیع مورد بررسی قرار گرفت. با این حال، داده‌ها متناقض هستند و مشخص نیست که آیا اسید اوریک نقشی سببی در پیشرفت بعدی پره اکلامپسی دارد یا خیر[4].

اسید اوریک محصول نهایی متابولیسم پورین است که از طریق عمل گزانتین اکسیداز تولید می‌شود و نقش مرکزی را در مهار رادیکال‌های آزاد بازی می‌کند و دارای خواص ضد اکسیدانی و آنتی‌اکسیدانی است. در حاملگی‌های بدون عارضه، غلظت اسید اوریک سرم به دلیل افزایش حجم خون ناشی از بارداری، افزایش جریان خون کلیوی، میزان فیلتراسیون گلومرولی و اثر اوریکوزوری استروژن، 25 تا 35 درصد کاهش می‌یابد.

در اوایل بارداری، سطح اسید اوریک سرم، اغلب به 3 میلی‌گرم در دسی لیتر یا کمتر کاهش می‌یابد و در سه ماهه سوم بارداری، سطح اسید اوریک سرم تا پایان بارداری افزایش می‌یابد و در هر ترم به سطح 5-4 میلی‌گرم در دسی‌لیتر می‌رسد که نتیجه آن افزایش تولید جنین، کاهش اتصال به آلبومین و کاهش کلیرانس کلیوی است[5]. اسید اوریک یک نشانگر زیستی شناسایی شده برای ایسکمی جفت، استرس اکسیداتیو و نارسایی کلیه است[6].

نکته مهم این است که بسیاری از فنوتیپ‌هایی که به واسطه سطوح بالای اسید اوریک ایجاد می‌شوند در پره اکلامپسی نیز مشاهده می‌شوند. مطالعات تجربی به طور مداوم نشان داده‌اند که افزایش اسید اوریک می‌تواند باعث اختلال عملکرد اندوتلیال، استرس اکسیداتیو و اختلال عملکرد میتوکندری شود[7]. در ایجاد پره اکلامپسی، یک مکانیسم بالقوه که توسط آن اسید اوریک می‌تواند درگیر شود، اختلال عملکرد اندوتلیال را تقویت می‌کند تا تشکیل شریان مارپیچی (spiral) را مختل کند و منجر به هیپوکسی در جفت شود.

ریزش تروفوبلاست نیز توسط اسید اوریک القا می‌شود و به ایجاد جفت غیرطبیعی کمک می‌کند. با توجه به این واقعیت‌ها، اسید اوریک می‌تواند در فرآیند پاتولوژیک در مرحله اولیه جفت‌گذاری نقش داشته باشد، در واقع، مطالعات اخیر نشان می‌دهد که سطوح اسید اوریک در سه ماهه اول و دوم احتمالاً پیشرفت بعدی پره اکلامپسی را پیش‌بینی می‌کند[8].

تاکنون، مشخص است که افراد مبتلا به پره اکلامپسی سطح اسید اوریک سرم کمی بالاتر را در طول سه ماهه اول همراه با کاهش نسبی دفع اورات از طریق ادرار نشان می‌دهند. در زمان مراجعه، افراد مبتلا به پره اکلامپسی اغلب سطح اسید اوریک سرم بالاتری دارند، و برخی مطالعات نشان می‌دهد که درجه افزایش با شدت سندرم مادر و عوارض جنینی از جمله نوزادان کوچک برای سن حاملگی (SGA) و مرگ جنین مرتبط است[9].

تحقیقات کاپلان-مایر نشان‌دهنده زایمان زودرس در کسانی است که سطح اسید اوریک سرمی بالاتر در هفته‌های 8 تا 12 بارداری داشتند. این داده‌ها نشان می‌دهد که افزایش اسید اوریک سرم (بیش از 240 یا 300 میکرومولار در لیتر، یا 5-4 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) در اوایل حاملگی می‌تواند در ایجاد پره اکلامپسی و زایمان زودرس دخیل باشد[10]. در نتیجه این مشاهدات، متخصصان زنان و زایمان به طور مکرر اسید اوریک سرم را اندازه‌گیری می‌کنند تا هم به تشخیص پره اکلامپسی و هم برای پیش‌بینی عوارض مادر و جنین کمک کنند.

با این حال، سودمندی بالینی چنین رویکردی به چالش کشیده شده است، زیرا مطالعات متعدد نشان داده‌اند که ارزش پیش‌بینی اسید اوریک سرم هم برای تشخیص و هم برای پیش‌آگهی، به ویژه برای تشخیص پره اکلامپسی از فشار خون بارداری نسبتاً ضعیف است. با این حال، یک مشکل کلاسیک در تشخیص آزمون‌ها به جمعیت مورد مطالعه مربوط می‌شود. با توجه به قضیه بیز، توانایی یک آزمون برای مفید بودن در تشخیص به فراوانی وضعیت نسبت به میزان مثبت کاذب مربوط می‌شود. بنابراین، اگر یک بیماری برای جمعیت خاص رایج باشد و میزان مثبت کاذب نسبتاً پایین باشد، آزمون ارزش اخباری بالایی دارد.

در حالی که در شرایطی که بیماری نادر است، نرخ مثبت کاذب بالاتر منجر به ارزش اخباری پایینی خواهد شد. بنابراین، یک مشکل عمده با اکثر مطالعات منفی این است که آنها شامل همه بیماران باردار می‌شوند که در آنها تنها درصد کمی در نهایت به پره اکلامپسی مبتلا می‌شوند، یا برعکس، افراد را در مدت کوتاهی یا زمانی که سطح اسید اوریک سرم در بارداری طبیعی افزایش می‌یابد، مطالعه می‌کنند که نرخ مثبت کاذب بالاتری را به همراه دارد[11, 12].

در مقاله بلومو و همکاران، نویسندگان با ارزیابی نقش اسید اوریک در بیماران پرخطر که پس از 20 هفته (که در با فشار خون بالا و در غیاب پروتئینوری) مراجعه می‌کنند، به این موضوع در پرتو قضیه بیز پرداخته‌اند. در یک جمعیت 163 نفری، میانگین زمان مراجعه تقریباً 34 هفته بود و درصد زیادی دچار پره اکلامپسی (45%) یا زایمان SGA (26%) شدند. جمع‌آوری داده‌ها به‌ویژه قوی بود و شامل روش‌هایی با دقت تعریف‌شده برای اندازه‌گیری فشار خون از جمله پایش 24 ساعته فشار خون سرپایی بود. نتایج قابل توجه بود. اسید اوریک خطر ابتلا به پره اکلامپسی 9-8 برابر و خطر 1.7-1.6 برابر برای نوزادان SGA ایجاد می‌کند.

تجزیه و تحلیل ROC نشان داد که اسید اوریک 5.2 میلی‌گرم در دسی لیتر (309 میکرومولار) حساسیت، ویژگی و نسبت احتمالی عالی را برای تشخیص و پیش‌آگهی ایجاد می‌کند. این مطالعات نشان می‌دهد که اندازه‌گیری اسید اوریک سرم از نظر بالینی مفید است و باید بخشی از ارزیابی بیمار باردار با فشار خون بالا باشد، اما به طور خاص در بیمار نخست‌زا که بعد از هفته 20 بارداری مراجعه می‌کند. شواهد فزاینده نشان می‌دهد که افزایش اسید اوریک سرم در بارداری نه تنها ممکن است نشانگر زیستی با ارزشی برای پره اکلامپسی باشد، بلکه ممکن است نقش مهمی در پاتوژنز تظاهرات مادر و جنین داشته باشد[6, 13, 14].

نتایج مطالعه Ryu و همکارانش نشان داد که هر چه سطح اسید اوریک و هموگلوبین بالاتر و سطح بیلی‌روبین کمتر باشد، احتمال تولد نوزاد کم‌وزن بیشتر است[15]. احتمالاً مکانیسم‌های مختلفی وجود دارد که باعث افزایش اسید اوریک سرم در پره اکلامپسی می‌شود، از جمله انقباض عروق کلیوی و آزاد شدن DNA جنین در گردش خون که در کبد تجزیه می‌شود و اسید اوریک تولید می‌کند[16]. با این حال، مکانیسم محتمل دیگر، به ویژه قبل از بروز پره اکلامپسی، ممکن است افزایش تولید اسید اوریک جفتی باشد.

جفت و جنین هر دو به طور درون‌زا در اوایل بارداری فروکتوز تولید می‌کنند که برای تولید اسید اوریک به عنوان یک محصول جانبی متابولیزه می‌شود. نکته مهم این است که این سیستم نه تنها در انسان بلکه در انواع مختلفی از گونه‌های پستانداران از جمله سگ، گربه و خوکچه هندی حفظ شده است که نشان می‌دهد فروکتوز ممکن است برای فرآیند فیزیولوژیکی در اوایل بارداری موردنیاز باشد[17] شکل 1.

شکل 1: اسید اوریک ممکن است در ایجاد پره اکلامپسی نقش داشته باشد. افزایش اسید اوریک به دلیل فروکتوز غذایی یا اختلال در پاکسازی اسید اوریک از کلیه، تشکیل شریان مارپیچی را مختل می‌کند و باعث ریزش تروفوبلاست می‌شود که منجر به جفت نابالغ و هیپوکسی متعاقب آن در جفت و جنین می‌شود. اکسیژن با درجه پایین باعث ایجاد پره اکلامپسی در بدن مادر و عقب‌ماندگی رشد داخل رحمی (IUGR) در جنین، همراه با تولید فروکتوز درون‌زا می‌شود که همچنین به چرخه معیوب می‌پیوندد تا هیپراوریسمی مادر را تسریع کند.

اسید اوریک یک مهارکننده قوی است. عملکرد اندوتلیال، فشار خون سیستمیک و گلومرولی را در حیوانات القا می‌کند و آزادانه به گردش خون جنین می‌رود[6]. اسید اوریک از تکثیر اندوتلیال ناشی از VEGF جلوگیری می‌کند و بنابراین ممکن است نقش مستقیمی در مسدود کردن رگ‌زایی جنینی که منجر به ایجاد SGA در نوزادان می‌شود، داشته باشد[18]. اسید اوریک همچنین می‌تواند از تهاجم تروفوبلاست در شرایط آزمایشگاهی جلوگیری کند. همچنین مشخص شده است که اسید اوریک میانجی مقاومت به انسولین در حیوانات است و سطوح آن با ایجاد مقاومت به انسولین در بیمار باردار مرتبط است[19]. اسید اوریک، هم در شکل‌های متبلور و هم به شکل محلولش، قادر به فعال‌سازی اینفلامازوم

NLRP3( nucleotide-binding oligomerization domain-, leucine-rich repeat-, and pyrin domain-containing protein 3)

است که منجر به افزایش بیان سیتوکین‌های پیش‌التهابی، به‌ویژه اینترلوکین-1β می‌شود. تعامل اسید اوریک با سیتوکین‌های پیش التهابی و افزایش سطح اسید اوریک در پلاسمای بیماران مبتلا به پره اکلامپسی ممکن است نشان‌دهنده مشارکت مستقیم اسید اوریک در پاتوفیزیولوژی این سندرم، به دلیل توانایی آن در افزایش التهاب باشد[20]. بنابراین، زمان آن فرا رسیده است که نقش اسید اوریک به عنوان یک عامل احتمالاً اصلاح‌کننده در پاتوژنز این بیماری مهم را به دقت بررسی کنیم.

شکل 2. کریستال‌های اسید اوریک می‌توانند التهاب NLRP3 را از طریق گیرنده‌های تشخیص الگو فعال کنند. این فرآیند یک آبشار التهابی را آغاز می‌کند و القای سیتوکین‌های التهابی را تحریک می‌کند و منجر به التهاب جفت و در نتیجه اختلال عملکرد اندوتلیال می‌شود.

منابع:

1. Niyonzima FN, Dusabimana A, Mutijima JB. Pregnancy Induced Hypertension and Uric Acid Levels among Pregnant Women Attending Ruhengeri Referral Hospital, in Rwanda. East Afr Health Res J. 2021;5(1):44-9.
2. Say L, Chou D, Gemmill A, Tunçalp Ö, Moller AB, Daniels J, et al. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis. Lancet Glob Health. 2014;2(6):e323-33.
3. Niraula A, Lamsal M, Majhi S, Khan SA, Basnet P. Significance of Serum Uric Acid in Pregnancy Induced Hypertension. J Natl Med Assoc. 2017;109(3):198-202.
4. Nakagawa T, Kang D-H, Johnson RJ. An elevation in serum uric acid precedes the development of preeclampsia. Hypertension Research. 2023;46(3):809-11.
5. Corominas AI, Medina Y, Balconi S, Casale R, Farina M, Martínez N, et al. Assessing the Role of Uric Acid as a Predictor of Preeclampsia. Frontiers in Physiology. 2022;12.
6. Kang DH, Finch J, Nakagawa T, Karumanchi SA, Kanellis J, Granger J, et al. Uric acid, endothelial dysfunction and pre-eclampsia: searching for a pathogenetic link. J Hypertens. 2004;22(2):229-35.
7. Sánchez-Lozada LG, Lanaspa MA, Cristóbal-García M, García-Arroyo F, Soto V, Cruz-Robles D, et al. Uric acid-induced endothelial dysfunction is associated with mitochondrial alterations and decreased intracellular ATP concentrations. Nephron Exp Nephrol. 2012;121(3-4):e71-8.
8. Rezk M, Gaber W, Shaheen A, Nofal A, Emara M, Gamal A, et al. First versus second trimester mean platelet volume and uric acid for prediction of preeclampsia in women at moderate and low risk. Hypertens Pregnancy. 2018;37(3):111-7.
9. Johnson RJ, Kanbay M, Kang DH, Sánchez-Lozada LG, Feig D. Uric acid: a clinically useful marker to distinguish preeclampsia from gestational hypertension. Hypertension. 2011;58(4):548-9.
10. Yue C, Ying C, Li X. Association of first trimester serum uric acid with preeclampsia: an observational cohort study with propensity score matching. Hypertens Res. 2023;46(2):377-85.
11. Thangaratinam S, Ismail KM, Sharp S, Coomarasamy A, Khan KS. Accuracy of serum uric acid in predicting complications of pre-eclampsia: a systematic review. Bjog. 2006;113(4):369-78.
12. Cnossen JS, de Ruyter-Hanhijärvi H, van der Post JA, Mol BW, Khan KS, ter Riet G. Accuracy of serum uric acid determination in predicting pre-eclampsia: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand. 2006;85(5):519-25.
13. Laughon SK, Catov J, Powers RW, Roberts JM, Gandley RE. First trimester uric acid and adverse pregnancy outcomes. Am J Hypertens. 2011;24(4):489-95.
14. Bainbridge SA, Roberts JM. Uric acid as a pathogenic factor in preeclampsia. Placenta. 2008;29 Suppl A(Suppl A):S67-72.
15. Ryu A, Cho NJ, Kim YS, Lee EY. Predictive value of serum uric acid levels for adverse perinatal outcomes in preeclampsia. Medicine. 2019;98(18):e15462.
16. Seval MM, Karabulut HG, Tükün A, Koç A. Cell free fetal DNA in the plasma of pregnant women with preeclampsia. Clin Exp Obstet Gynecol. 2015;42(6):787-91.
17. Nakagawa T, Ana A-H, Kosugi T, Sanchez-Lozada LG, Stenvinkel P, Kublickiene K, et al. Fructose might be a clue to the origin of preeclampsia insights from nature and evolution. Hypertens Res. 2023;46(3):646-53.
18. Feig DI, Nakagawa T, Karumanchi SA, Oliver WJ, Kang DH, Finch J, et al. Hypothesis: Uric acid, nephron number, and the pathogenesis of essential hypertension. Kidney Int. 2004;66(1):281-7.
19. Laughon SK, Catov J, Roberts JM. Uric acid concentrations are associated with insulin resistance and birthweight in normotensive pregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2009;201(6):582.e1-6.
20. Zhao X, Frempong ST, Duan T. Uric acid levels in gestational hypertensive women predict preeclampsia and outcome of small-for-gestational-age infants. J Matern Fetal Neonatal Med. 2021;34(17):2825-31.