کلسترول LDL

کلسترول LDL: زمانه در تغییر است![1]

دکتر زهرا لشکری، دکترای علوم آزمایشگاهی، دکترای تخصصی ژنتیک مولکولی

بیش از هر زمان دیگری غلظت   (LDL-C) به یک معیار کلیدی برای ارزیابی ریسک بیماری‌های قلبی عروقی در سراسر جهان تبدیل شده است و به همین ترتیب در مدیریت بالینی این ریسک اهمیت یافته است. این واقعه عمدتاً بازتابی از شناخت نقش قطعی ذرات LDL در پاتوفیزیولوژی بیماری قلبی عروقی (ASCVD) و قوی بودن شواهدی است که نشان ‌می‌دهند کاهش دادن مؤثر و مداوم غلظت LDL-C در طول زمان باعث کاهش چشمگیر ریسک ابتلای وقایع قلبی عروقی می‌شود. در نتیجه، بسیاری از دستورالعمل‌های ملی و بین‌المللی برای پیشگیری از ASCVD اکنون بر اهداف LDL-C به عنوان تابعی از میزان کلی خطر  در پیشگیری ثانویه بیماران متمرکز هستند.

LDL-C یکی از اجزای حیاتی پروفایل لیپیدهای پلاسما در آزمایشگاه بالینی را تشکیل می‌دهد و برای تعیین مقدار آن به روشی دقیق، قوی و قابل تکرار نیاز است. در واقع، پیامدهای مستقیم چنین تعیین مقداری چندگانه است، زیرا نه تنها می‌تواند در هدایت پزشک برای طبقه‌بندی بیمار در یک گروه خطر خاص راهگشا باشد، بلکه  تصمیم‌گیری راجع به استراتژی مداخله درمانی انفرادی را مشخص می‌کند.

بحث در مورد روش بهینه برای تعیین کمیت LDL-C در طیف گسترده‌ای از دیس‌لیپیدمی‌های آتروژنیک مرتبط با افزایش خطر ابتلا به ASCVD زودرس وجود دارد. در این رابطه، خواننده برای بررسی انتقادی روش‌های بالقوه و همچنین نقاط قوت و ضعف مربوط به آنها، به مقاله مروری اخیر Langlois و همکاران مراجعه کند.

معادله فریدوالد که اندازه‌گیری غیرمستقیم LDL-C را بر اساس اندازه‌گیری کلسترول کل پلاسما (TC)، تری‌گلیسیرید (TG) و   (HDL-C) ارائه می‌دهد،  در صورتیکه  تری‌گلیسرید بالاتر از mg/dL ۱۵۰ باشد از دقت معادله کاسته می‌شود.

در واقع، بسیاری از آزمایشگاه‌های بالینی، هنگامی که غلظت TG بالاتر از mg/dL ۳۵۰ باشد، این معادله را برای محاسبه LDL-C اعمال نمی‌کنند؛ علاوه بر این، بازسازی (remodeling) داخل عروقی LDL در غلظت‌های TG بالاتر از mg/dL ۱۵۰، ایجاد محدودیت‌های متابولیکی را مساعد ساخته که سبب  ظهور پروفایلی از LDL می‌شود که در آن ذرات LDL کوچک و با کلسترول کم غلبه دارد ، در نتیجه منجر به تخمین پایین‌تر آن می‌شود. مطلب اخیر به ویژه در مورد افرادی صادق است که دیابت نوع 2 یا سندرم متابولیک با هیپرتری‌گلیسیریدمی متوسط دارند. بعلاوه، با توجه به روند تأیید گسترده استفاده از نمونه‌های خون غیر ناشتا برای غربالگری لیپید، ممکن است محدودیت‌های معادله فریدوالد افزایش یابد.

در سال 2013، Martin و همکارانش، معادله‌ای را برای تخمین LDL-C پیشنهاد کردند که به جای   ۵/ TG در معادله فریدوالد از یک  فاکتور تجربی (شخصی‌سازی‌شده) استفاده شده است که از جداول فرموله شده مقادیر non-HDL-C و TG در یک کوهورت بزرگ (۹۰۰.۰۰۰ < n) به‌دست آمده است. این روش تخمین دقیق‌تری از غلظت   (VLDL-C) و در نهایت تخمین دقیق‌تری از LDL-C نسبت به فرمولاسیون فریدوالد، به ویژه در غلظت‌های کم LDL-C را ارائه می‌دهد. با این وجود، وقتی غلظت TG در محدوده mg/dL 200 تا 399 قرار داشت، این معادله نسبت قابل‌توجهی (59%) از بیماران را در گروهی قرار می‌داد که  LDL-C  آن‌ها کمتر از 70mg/dl نشان داده می‌شد در حالیکه غلظت واقعی  LDL-C در این بیماران بالاتر از 70میلی گرم در دسی‌لیتر بود  همچنین معادله «مارتین» با استفاده از نمونه‌های هیپرتری‌گلیسیریدمی عملکرد خوبی نداشت.

بدیهی است که تخمین VLDL-C عامل اصلی تعیین‌کننده دقت روش‌های فوق برای محاسبه LDL-C است. در واقع باید تأکید شود که این جزء نشان‌دهنده مجموع محتوای کلسترول در یک مخلوط بسیار ناهمگن از ذرات لیپوپروتئين با منشأ روده‌ای و کبدی، از جمله شیلومیکرون، VLDL و بقایای آنها است و محتوای نسبی کلسترول به تری‌گلیسیرید در هسته مرکزی ذرات به عنوان تابعی از چندین فاکتور متابولیکی با یکدیگر متفاوت است.

با توجه به چنین تنوع بیولوژیکی و تغییرپذیری بین فردی و درون فردی در جزئی که نشان‌دهنده «VLDL-C» است، گزارش اخیر سامپسون و همکاران، شایسته توجه کامل ماست. نسبت قابل‌توجهی (بیش از ۲۰%) از جمعیت بزرگسال در کشورهای نیمکره غربی با غلظت تری‌گلیسیرید غیرناشتا در حد بالای توزیع طبیعی
(mg/dL ۱۵۰) یا بالاتر از آن قرار دارند؛ بنابراین، این نویسندگان از یک مجموعه داده مشتق‌شده از جمعیت غالباً هیپرتری‌گلیسیریدمیک استفاده کرده‌اند که شامل پارامترهای لیپیدی کلیدی بارز در روش مرجع مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری‌ها برای تعیین LDL-C از طریق β- quantification است. این روش اخیر بر اساس حذف لیپوپروتئین‌های غنی از تری‌گلیسرید (TGRL) g/mL1/006 > d از پلاسما یا سرم با استفاده از اولتراسانتریفیوژ و سپس رسوب با هپارین/ Mn²⁺ برای تعیین HDL-C، است، سپس LDL-C به‌صورت کلسترول مایع زیری (infranatant) منهای کلسترول مایع رویی محاسبه می‌شود (یعنی HDL-C  سنجش به روش β- quantification برابر است).

اول، برآورد VLDL-C با یک معادله درجه دوم دومتغیری بهبود یافته است که به‌طور بااهمیتی برای افزایش شدید در TG ناشی از افزایش محتوای شیلومیکرون، تطابق یافته است. در مقایسه با مقادیر به‌دست‌آمده از β- quantification، این معادله (معادله 1) نسبت به فرمولاسیون فریدوالد یا مارتین و همکاران، برآورد دقیق‌تری از TG ارائه داد. متعاقباً، معادله دوم، «معادله 2» به دست آمد که کاملاً شبیه فرمولاسیون فریدوالد بود؛ اگرچه به‌طور بااهمیتی، معرفی یک نقطه تلاقی در مبدأ محورهای x و y و تنظیم دقیق ضرایب برای هر عبارت در این معادله، مقادیر LDL-C را با تناسب بهتری نسبت به داده‌های
β- quantification در مقایسه با یافته‌های سایر فرمولاسیون‌ها فراهم می‌کند. «معادله 2» با استفاده از دو مجموعه داده خارجی که مجدداً از β- quantification حاصل شده بودند، اعتبارسنجی شد، یکی از آنها دارای دیس‌لیپدمی‌های مکرر در جمعیت عمومی بود. مجدداً، «معادله ۲» مقادیر LDL-C را نسبت به مقادیر محاسبه‌شده با فرمولاسیون‌های فریدوالد و «مارتین» بهتر ارائه می‌دهد.

چندین مقایسه دیگر از این سه فرمولاسیون انجام شد؛ یکی از آنها شامل مقایسه با سنجش‌های LDL-C مستقیم بود. در این مورد، «معادله 2» کمترین فراوانی نتایج منفی (0/01%) LDL-C در مقایسه با 0/63% و 0/08% برای معادلات فریدوالد و «مارتین» را به ترتیب فراهم کرده است. سرانجام، میزان طبقه‌بندی نادرست برای بیماران تقسیم‌شده به گروه‌های مجزا با توجه به درمان LDL-C آینده‌نگر ارزیابی شد؛ این داده‌های کلیدی نشان داد که «معادله ۲» مقادیر LDL-C را به دست می‌دهد که قابل مقایسه با مقادیر β- quantification در تمام طیف گروه‌های خطر LDL-C است.

بدون تردید، قابلیت اجرایی این معادله تازه تنظیم‌شده در آزمایشگاه‌های بالینی، عامل اصلی «کاربرپسندی» آن است. در واقع، این معادله، مانند معادله فریدوالد، بر روی پنل لیپیدی کلاسیک بنا شده است و فاقد محدودیت‌های مالکیت معنوی است، علاوه بر این، این معادله برای استفاده در نمونه‌های نرمولیپیدمیک و نیز نمونه‌های دیس‌لیپیدمیک معتبر است. معادله مارتین و همکاران نیاز به انتخاب یک فاکتور بهینه برای نسبت TG / VLDL-C از یک جدول بر اساس غلظت TG و non- HDL-C شامل 180 خانه دارد؛ این روش ممکن است چالش‌هایی برای اجرائی شدن در آزمایشگاه‌های بالینی استفاده کننده از نرم افزار استاندارد ایجاد کند.

به همین ترتیب باید به این واقعیت توجه داشت که معادله «مارتین» بر اساس داده‌های به‌دست‌آمده برای غلظت‌های کلسترول لیپوپروتئین پس از جداسازی آنها توسط اولتراسانتریفیوژ گرادیان چگالی با چرخش عمودی (vertical spin density-gradient; VAP) به‌جای β- quantification است. روش VAP به دلیل چسبندگی TGRL به دیواره‌های لوله‌هادر اولتراسانتریفیوژ عمودی،   منجر به برآورد پایین‌تر   غلظت VLDL-C  در نمونه‌های هیپرتری‌گلیسیریدمی  شده، در نتیجه این روش از دست دادن نسبی لیپوپروتئین‌های غنی از TG رخ می‌دهد.

نقش عمده «معادله 2» ممکن است ناشی از دقت افزایش‌یافته آن در تعیین غلظت کم LDL-C باشد. نکته مهم اینکه هم‌اکنون با تحقیقات انجام‌شده در مورد غلظت کم LDL-C در گردش با منشأ ژنتیکی، اپیدمیولوژیکی یا دارویی، مشخص شده است که چنین غلظت‌های کم LDL با نرخ پایین‌تر خطر ابتلا به ASCVD همراه است. به‌علاوه، کاهش در رویدادهای ASCVD به‌طور معمول متناسب با کاهش مطلق LDL-C و مدت قرار گرفتن دیواره شریانی در غلظت‌های پایین‌تر LDL است. چنین یافته‌هایی تقویت کننده دستورالعمل توصیه‌ها، با هدف قرار دادن کاهش‌  LDL-C در  پیشگیری ثانویه بیماران می‌باشد. به عنوان مثال هدف mg/dL 55 برای بیماران بسیار پرخطر در گایدلاین‌های اخیر ۲۰۱۹ انجمن قلب و عروق اروپا/ انجمن آترواسکلروز اروپا برای مدیریت دیس‌لیپیدمی تعیین شده است.

با ظهور درمان‌های ترکیبی مانند مهارکننده‌های پروپروتئین کانورتاز subtilisin kexin 9 در پس‌زمینه استاتین‌ها به تنهایی یا همراه با ازتیماب، غلظت‌های بسیار کم LDL-C قابل دستیابی است و لذا این مقادیر کم  بیشتر توسط شیمی‌دانان بالینی و پزشکان مشاهده می‌شود. چنین استراتژی‌های درمانی نوآورانه به ویژه به خطر قلبی عروقی باقیمانده مربوط است که اغلب در مونوتراپی با استاتین مشاهده می‌شود، مانند بیماران مبتلا به آترومای کرونر که به استاتین‌ها پاسخ ضعیف نشان می‌دهند و بیماری آنها ممکن است به طرز غیرقابل برگشت پیشرفت کند.

آیا این روش مانند هر رویکرد متدلوژیک جدید، از سوی دیگر، محدودیت‌های خود را نشان می‌دهد و آیا این فرمولاسیون فرصت‌های بیشتری برای شناسایی اطلاعات بالینی افزون بر موارد ارائه شده توسط پروفایل لیپیدی کلاسیک فراهم می‌کند؟

اول آنکه مقایسه مقادیر به‌دست‌آمده برای LDL-C با استفاده از معادله 2 با مقدار به‌دست‌آمده از
TC — LDL-C — HDL-C جالب‌توجه است؛ مانند مثال زیر برای پروفایل هایپرتری‌گلیسیریدمی:

HDL-C, 35; TC, 259;TG 245 and non-HDL, 224 mg/dL

Equation 2: LDL-C, 177.3 and Equation 1: VLDL-C, 49.3 mg/dL

به‌طور جالب‌توجهی در این درجه متوسط از هایپرتری‌گلیسیریدمی، معادله فریدوالد مقدار VLDL-C را
mg/dL ۴۹ تعیین می‌کند.

با اعمال معادله کلاسیک برای محاسبه LDL-C:

LDL-C= TC- HDL-C –VLDL-C = 259-35-49.3= 174.7 mg/dL

تفاوت در مقادیر LDL-C کم است (mg/dL 2/6) و در این مثال 1/5% را نشان می‌دهد. انتظار نمی‌رود چنین اختلاف اندکی منجر به طبقه‌بندی نادرست قابل‌توجهی در خطر شود و علاوه بر این، می‌تواند به عنوان اعتبار بیشتر معادله 2 تفسیر شود. نکته اصلی که باید در این زمینه بیان شود این است که معادله 2 برخلاف هر دو فرمولاسیون فریدوالد و مارتین، محاسبه قابل اعتماد LDL-C را حتی در غلظت TG بالاتر از mg/dL ۳۵۰، ممکن می‌سازد.

یکی دیگر از نکات موردتوجه مربوط به تخمین LDL-C در زمانی است که پروفایل LDL تحت تأثیر ذرات کوچک و متراکم تهی از کلسترول با افزایش آتروژنیسیتی قرار دارد؛ مانند دیس‌لیپیدمی آتروژنیک در دیابت نوع 2 و سندرم متابولیک. این پرسش را می‌توان در ابتدا با آنالیز مقایسه‌ای LDL-C با استفاده از معادله 2 و معادله فوق به همراه non-HDL-C و آپولیپوپروتئین B، در دو گروه ارزیابی كرد؛ یك گروه مبتلا به دیس‌لیپیدمی و دیگری گروه نرمولیپیدمیک.

یک مسئله که معمولاً با مقادیر محاسبه‌شده LDL-C همراه است، گنجاندن کلسترول موجود در لیپوپروتئین (a) – یک ذره لیپوپروتئینی شبه LDL که اکنون نقش آن در پاتوفیزیولوژی ASCVD مشخص شده است- می‌باشد. در واقع، این نکته از اهمیت قابل‌توجهی برخوردار است چرا که اکنون غلظت کم LDL-C (< mg/dL ۵۰) با ارائه استراتژی‌های ترکیبی کاهش لیپید، به یک واقعیت بالینی تبدیل شده است.

تنها روش در این مورد سنجش مستقیم جرم Lp (a) پلاسما است. از آنجا که حدود 30% جرم Lp (a) مربوط به کلسترول است، محتوای کلسترول Lp (a) می‌تواند از مقدار کلسترول LDL محاسبه شود. این تعیین کمیت مستقیم Lp (a) مناسب به نظر می‌رسد، زیرا داروهای با هدف کاهش غلظت Lp (a) به‌طور خاص، اکنون در فاز 3 توسعه قرار دارند.

سرانجام و همانطور که توسط نویسندگان پیشنهاد شده است، ممکن است معادله 2 روشی برای تخمین دقیق‌تر کلسترول باقی‌مانده remnant ، نسبت به آنچه از فرمول ذیل  حاصل می‌شود، ارائه دهد:

remnant cholesterol = TC – LDL-c – HDL-c؛ این فرمول که محتوای کلسترول TGRL را تخمین می‌زند، شامل باقی‌مانده می‌شود؟ بنابراین، اگر non-HDL-C ،به کلسترول موجود در LDL  در مقابل TGRL متمایز شود، آنگاه تعیین نسبت TG (به عنوان کل) به کلسترول در این کسر ممکن است به عنوان راهنمایی برای بار کلسترول عمل کند، در این صورت پزشکان احتمالاً به پارامتری دسترسی پیدا می‌کنند که ممکن است یک پیش‌بینی‌کننده قوی بیماری‌های قلبی عروقی باشد. در حقیقت، توسعه مداوم چندین روش درمانی نوآورانه برای کاهش TGRL و غلظت‌های باقیمانده، از جمله آپولیپوپروتئین CIII و مهارکننده‌های پروتئین 3 شبه آنژیوپویتین و اسیدهای چرب امگا 3، این روش را از اهمیت بیشتری برای درمان انفرادی شده دیس‌لیپیدمی‌های آتروژنیک برخوردار می‌سازد.

نتیجه‌گیری

«معادله ۲» که توسط Sampson و همکاران پیشنهاد شده است، برای محاسبه LDL-C دارای دو نقطه قوت مهم است:

اول، امکان ارزیابی دقیق LDL-C را در محدوده غلظت TG تا تقریباً mg/dL ۸۰۰ فراهم می‌کند و دوم، تخمین قابل اطمینان LDL-C را در غلظت‌های زیر mg/dL ۵۰ ممکن می‌سازد. لذا، پروفایل لیپیدی آزمایشگاهی استاندارد، ارتباط خود را با تشخیص و مدیریت دیس‌لیپیدمی‌های آتروژنیک حفظ می‌کند. علاوه بر این، توسعه «معادله 2» پتانسیل این پروفایل ساده را برای یکپارچه‌ ساختن دیدگاه‌های نوظهور در آتروبیولوژی و بنابراین برای به‌کارگیری آنها در تخمین خطر قلبی عروقی، برجسته کرده است.

برگردان از:

LDL Cholesterol: ‘The Times They Are A-Changin

Clinical Chemistry 0:0

1–4 (2020)

[1]:the times they are a-changin: نام اثر مشهوری از باب دیلن خواننده آمریکایی

کلسترول بد، خوب است!

اهميت و اندازه‌گيري ليپيدهاي سرم

متابولیسم کلسترول و اختلالات آن

پیشرفت‌ها در اندازه‌گیری لیپید

https://www.webmd.com/heart-disease/ldl-cholesterol-the-bad-cholesterol

برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید