دختری با ورم شدید دست‌ها و دل درد

مطالعه موردی

دختری با ورم شدید دست‌ها و دل درد

دکتر شاهرخ مستور تهرانی

شرح مورد

دختر 16 ساله‌ای با ورم شدید دست و ساعد راست به بخش اورژانس مراجعه نمود. علائم وی از 12 ساعت قبل شروع شده و ابتدا به‌صورت تورم در ساعد بوده که به انتهای انگشتان گسترش یافته است. احساس مورمور در انگشتان دست وجود دارد، اما حس در قسمت ساعد طبیعی است، ضمن آنکه به‌سختی می‌تواند انگشتانش را حرکت دهد. ضمناً از اول صبح کرامپ‌های دردناک شکمی را با شدت متوسط تجربه کرده است.

کهیر، راش، اشکال تنفسی و انسداد گلو ندارد. در هفته گذشته به علت شدت تکالیف درسی دچار استرس شد و نیز سردرد خفیف، آبریزش بینی و سرفه داشته است.

در گذشته هیچ سابقه ورم گزارش نمی‌کند. در افراد خانواده به‌طور مکرر سابقه ورم گزارش شده است. پدر و خواهر 15 ساله بیمار سوابق متعدد ورم دردناک و ادم لوکالیزه را از دوران کودکی تجربه کرده‌اند. مادربزرگ و پدربزرگ بیمار در اثر خفگی ناشی از آنژیوادم و تورم گلو فوت کرده‌اند. مادر و برادر 13 ساله‌اش سالم هستند. در معاینه وضعیت بیمار خوب بود و مشکل تنفسی نداشت. علائم حیاتی ثبات داشتند و هیچ راش پوستی دیده نمی‌شد. دست چپ سرد بود و جریان خون در مویرگ‌ها نسبتاً با تأخیر انجام می‌شد. وقتی که انگشتان دست چپ به‌طور سطحی لمس می‌شد، بیمار احساس مورمور می‌کرد. باز و بسته شدن انگشتان تا حد زیادی دچار مشکل شده بود. در معاینه شکم احساس درد منتشر در تمام شکم وجود داشت، اما سفتی دیده نمی‌شد و اندازه کبد و طحال نرمال بود. در هیچ قسمت دیگر بدن ورم مشهود نبود. سایر معاینات فیزیکی طبیعی بودند.

در آزمایش CBC، لکوسیتوز متوسط با اکثریت نوتروفیل مشاهده می‌شد. CRP افزایش یافته و C3  در محدوده مرجع بوده ولی C4 کاهش نشان می‌داد.

 

بحث

وجود آنژیوادم در فردی که سابقه خانوادگی دارد به همراه کاهش C4 نشان‌دهنده آنژیوادم ارثی (HAE) (2) است. HAE یک بیماری ژنتیک نادر است که به‌صورت اتوزومال غالب منتقل می‌شود و علت آن کاهش (C1-INH) C1 Inhibitor است. میزان وقوع HAE بین 1 در 10000 تا 1 در 150000 تخمین زده می‌شود که در زن و مرد و نیز نژادهای مختلف تفاوتی ندارد (1). تظاهر بیماری به‌صورت حملات مکرر ادم مخاطی یا زیرجلدی است که بیشتر دست و پاها را درگیر می‌سازد، اما ممکن است در نواحی دیگر همچون صورت، ناحیه تناسلی، زبان، لب و حلق نیز دیده شود. حملات جلدی ممکن است به‌طور موقت تغییراتی را در پوست ایجاد کنند، اما خطرناک نیستند. علاوه بر این، بیمار مبتلا به HAE به علت تورم در ناحیه شکم هم اغلب دچار درد شکمی می‌گردد. به‌ندرت ممکن است که این دردهای شکمی منجر به تشخیص اشتباه و جراحی بی‌مورد گردد. حملات HAE معمولاً همراه با کهیر و خارش نیست و لذا به این وسیله می‌توان آن را از آنژیوادم آلرژیک افتراق داد، گرچه در حدود یک‌سوم از مبتلایان HAE راش‌های غیربرجسته قبل از حمله آنژیوادم مشاهده می‌گردد. حملات آنژیوادم معمولاً به‌طور خودبخود بهبود می‌یابند و یک تا 5 روز دوام می‌آورند و در مجموع شروع و پایان آنها تدریجی است. اگر اِدم در حلق اتفاق بیفتد چنانچه اقدام درمانی به‌موقع انجام نشود، احتمال خفگی و مرگ وجود دارد. بیشتر حملات تک‌گیر هستند و عامل محرک شناخته‌شده‌ای برای آنها وجود ندارد. مع‌الوصف برخی بیماران فشار یا ترومای لوکالیزه و نیز استرس روانی را به‌عنوان پیش‌درآمد حمله ذکر می‌کنند. عواملی چون عفونت، کار دندانپزشکی، جراحی، قاعدگی، حاملگی، ضدحاملگی‌های خوراکی و مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین نیز به‌عنوان محرک حمله آنژیوادم گزارش شده‌اند (2). سن شروع حمله متغیر است ولی بیشتر بیماران در سن کودکی یا دوران بلوغ اولین حمله را تجربه می‌کنند. دفعات حمله نیز از هفته‌ای یک‌بار تا هرچند سال یک‌بار تغییر می‌کند.

HAE را گاهی به‌عنوان یک بیماری آلرژیک طبقه‌بندی می‌کنند، در صورتی که اینچنین نیست و هیستامین نقشی در ایجاد این بیماری ندارد (3). در سال 1963 دونالدسون و اوانز دریافتند که غلظت پروتئینی در سرم که اکنون موسوم به C1-INH است در بیشتر مبتلایان به HAE کاهش می‌یابـــــد (4). پس از آن در حدود 190 موتاسیــــــــــــــون مختلف ژن کد کننده C1-INH، Serpin Peptidase Inhibitor، C1-Inhibitor) Glade G ) و member 1 (SERPING 1) شناسایی شد (5).

حدود 25% از بیماران سابقه خانوادگی بیماری را ندارند که این مطلب بیان‌کننده این است که موتاسیون جدید می‌تواند مولد بیماری باشد.

دو واریته مختلف از HAE وجود دارد:

Type । که در آن کاهش C1-INH ناشی از موتاسیونی است که منجر به عدم سنتز یا اختلال ترشح این پروتئین می‌شود و این تایپ در 85% مبتلایان به HAE دیده می‌شود.

Type ॥ که 15% بقیه مبتلایان را شامل می‌گردد و C1-INH ترشح می‌شود، اما فاقد کارآیی است و لذا میزان آن در پلاسما طبیعی و یا حتی بالا است.

یک نوع سوم هم گزارش شده که بسیار نادر است و بیشتر در زنان دیده می‌شود. در این گروه مقــــدار C1-INH و فعالیت آن طبیعی است و اشکال احتمالاً در افزایش فعالیت فاکتور X॥ است (6).

C1-INH یک Serpin- Type Protein Inhibitor است که علیه پروتئازهای مختلف پلاسما وارد عمل می‌شود. این ماده مشابه سوبسترای پروتئازها بوده و به‌طور کووالانت به جایگاه فعال آنها متصل می‌شود. C1-INH بسیاری از آبشارهای میانجی را تنظیم می‌کند که مهم‌ترین آنها سیستم کمپلمان و سیستم تماسی (Contact System) هستند. سیستم کمپلمان دارای پروتئین‌هایی است که در دفاع ایمنی بدن شرکت می‌کنند. سه راه مختلف (کلاسیک، آلترناتیو و لکتین) جهت فعال شدن سیستم کمپلمان وجود دارد که مکانیسم فعالیت آنها متفاوت است. هر سه مسیر در نهایت به یک مسیر مشترک ختم می‌شوند که منجر به فعال شدن جزء C3 کمپلمان شده و اثرات بیولوژیک یکسانی همچون اپسونیزاسیون، لیز پاتوژن‌ها و یا سلول‌های تغییریافته خودی، التهاب و کموتاکسی ایجاد می‌کنند. C1-INH با مهار C1n و C1s اثرات تنظیمی خود را در مسیر کلاسیک اعمال می‌کند. همچنین بر روی

Manose- binding lectin- associated serine proteases 1 & 2 که دو آنزیم اولیه در مسیر لکتین هستند، اثر مهارکننده دارد (7). C1-INH همچنین در مسیر آلترناتیو با اتصال به C3b اثر مهاری خود را اعمال می‌کند (8). (شکل 1).

سیستم تماسی یا کالیکرین- کینین شبکه‌ای از پروتئین‌ها هستند که التهاب، فشارخون، انعقاد و درد را تنظیم می‌کنند. فاکتور X॥ فعال‌شده، پره‌کالیکرین را به کالیکرین تبدیل می‌کند و کالیکرین مولکول بزرگ کینیوژن را به برادی‌کینین مبدل می‌سازد که ماده اخیر منشأ اثرات بیولوژیک متعددی در این سیستم به‌حساب می‌آید. C1-INH مهارکننده اصلی کالیکرین و فاکتور X॥ است. (شکل 1)

از نظر پاتوفیزیولوژی آنژیوادم در اثر نشت سیاهرگ‌های پس از مویرگی و ایجاد اِدم در بافت‌های مخاطی نرم و زیرجلدی اتفاق می‌افتد. پس از سال‌ها بحث و مناقشه بر سر اینکه عامل آنژیوادم فعال شدن سیستم کمپلمان یا سیستم تماسی است، اینک عموماً این اتفاق‌نظر وجود دارد که برادی‌کینین احتمالاً تنها میانجی حملات آنژیوادم در HAE است (9)

 

تشخیص HAE

با سنجش C1-INH سرم تشخیص HAE مدلل می‌گردد. C1-INH را هم به روش کمی و هم به لحاظ عملکرد می‌توان آزمایش کرد که به تشخیص نوع 1 و 2ی HAE کمک می‌کند.

2C و C4 تقریباً همیشه در HAE کاهش می‌یابد و چون سنجش C4 در دسترس‌تر است، لذا در بررسی HAE بیشتر استفاده می‌شود. از آنجا که HAE اغلب به‌طور نامحسوس هم فعال شدن کمپلمان را تحت تأثیر قرار می‌دهد، لذا حتی در بیماران بدون علامت هم ممکن است مقدار C4 پایین باشد. میزان C₁q در HAE نرمال است، اما برای افتراق HAE از آنژیوادم اکتسابی سنجش C₁q مفید است چراکه در بیماری اخیر مقدار آن کاهش می‌یابد. آنژیوادم اکتسابی می‌تواند با اختلالات لنفوپرولیفراتیو یا ایجاد آنتی‌بادی علیه C1-INH همراه باشد و در بیمارانی که سابقه خانوادگی ندارند و یا شروع علائم بیماری در سنین بالاتر است باید مدنظر قرار گیرد.

آزمایش ژنتیک برای ژن SERPING-1 هم قابل انجام است، اما معمولاً نیازی به انجام آن وجود ندارد.

 

درمان HAE

درمان HAE می‌تواند پروفیلاکتیک و یا به هنگام حمله بیماری باشد. آندروژن‌های ضعیف را می‌توان جهت پروفیلاکسی بکار گرفت. اثرات جانبی این داروها استفاده آن‌ها را در بچه‌ها و زنان محدود کرده است. برای حمله آنژیوادم هیچ درمان تأییدشده‌ای در آمریکا وجود ندارد. C1-INH خالص و C1-INH نوترکیب سال‌هاست که در اروپا به‌طور مؤثر مورد استفاده قرار می‌گیرند. تأییدیه FDA برای هر دو داروی فوق در حال حاضر در آمریکا در حال پیگیری است. درمان‌های امیدوارکننده دیگری شامل مهارکننده کالیکرین و آنتاگونیست رسپتور برادی‌کینین در حال آزمایش هستند (10).

 

سرانجام بیمار

بیمار مذکور برای چند ساعت در بخش اورژانس تحت نظر بود که در طی این مدت ورم دست و درد شکم به‌تدریج کاهش یافت. آزمایش‌هایدیگری که انجام شد شامل C1-INH به مقدار 7mg/dl (reference interval 210-390 mg/dl) و عملکرد آن 38% (محدوده مرجع بیشتر از 68%) بود. تشخیص HAE نوع یک محرز گردید. توالی یابی SERPING-1 نشان‌دهنده موتاســیون nonsense (Arg 472 stop) بود. بعد از 48 ساعت، تورم دست بیمار کاملاً مرتفع شد و بیمار مرخص گردید. به بیمار آموزش داده شد که در صورت تورم و التهاب حلق به نزدیک‌ترین اورژانس مراجعه کند و در مراجعه به دندانپزشک سابقه بیماری خود را اطلاع دهد، همچنین به وی گفته شد که در مورد سفر به مناطق دوردست که فاقد امکانات پزشکی هستند محتاط باشد. در سال جاری بیمار دو حمله تورم دست دیگر هم داشت که احتمالاً به‌واسطه استرس و عفونت ویروسی تظاهر کرده بودند. به لحاظ پایین بودن تعداد دفعات حمله و نیز سن پایین بیمار از درمان پروفیلاکسی اجتناب شد.

نکاتی که باید به خاطر سپرد: 1-    HAE یک اختلال التهابی اپیزودیک است که از طریق اتوزمال غالب به ارث می‌رسد و در آن کمبود C1-INH وجود دارد. 2-    کمبود C1-INH موجب فعال شدن سیستم کمپلمان و سیستم تماسی می‌گردد. برادی‌کینین به احتمال زیاد مسئول آنژیوادم در این بیمار است. 3-    علائم بالینی به‌صورت تورم اپیزودیک دست و پا، درد شکم راجعه و حملات آنژیوادم نای و حلق بروز می‌نماید. 4-    با سنجش مقدار و نیز عملکرد  C1-INH تشخیص محرز می‌گردد. C4  هم یک تست غربالی است و معمولاً مقدار آن در بیماران HAE پایین است. 5-    در بیماران بزرگسال که سابقه خانوادگی ندارند باید علل اکتسابی آنژیوادم هم مدنظر باشد.

 

در طی دهه‌های اخیر، تحقیقات بالینی و آزمایشگاهی علت ژنتیکی این بیماری و نیز پاتوفیزیولوژی آن را روشن کرده‌اند و درنتیجه درمان‌های جدید که مکانیسم بیماری را نشانه رفته‌اند، در حال ظهور هستند. HAE یک نمونه واضح از این واقعیت است که چگونه علوم پایه می‌توانند به فهم مکانیسم‌های بیماری کمک کنند و منجر به درمان‌های اختصاصی مؤثر گردند.

این مقاله ترجمه‌ای است از :

A Girl with Severe Hand Swelling and

Abdominal Cramps

Arturo Borzutzky, Lynda C. Schneider, and Raif S. Geha

Clinical Chemistry 54:10

1733–1737 (2008)

منابع:

1. Nzeako UC, Frigas E, Tremaine WJ. Hereditary angioedema: a broad review for clinicians.

Arch Intern Med 2001;161:2417–29.

2. Bowen T, Cicardi M, Bork K, Zuraw B, Frank M,Ritchie B, et al. Hereditary angiodema: a current

state-of-the-art review, VII. Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema.

Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100:S30–40.

3. Brickman CM, Frank MM, Kaliner M. Urine-histamine levels in patients with hereditary angioedema(HAE).

J Allergy Clin Immunol 1988;82:403–6.

4. Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C’ 1-esterase.

Am J Med 1963;35:37–44.

5. Kalma´ r L, Hegeduˆ s T, Tordai A. HAEdb–C1 inhibitor gene mutation database.

Available from:http://hae.enzim.hu/. Accessed February 2008.

6. Cichon S, Martin L, Hennies HC, Mu¨ ller F, Van Driessche K, Karpushova A, et al. Increased activity of coagulation factor XII (Hageman factor) causes hereditary angioedema type III.

Am J Hum Genet 2006;79:1098 –104.

7. Matsushita M, Thiel S, Jensenius JC, Terai I, Fujita T. Proteolytic activities of two types of mannosebinding lectin-associated serine protease.

J Immunol 2000;165:2637– 42.

8. Jiang H, Wagner E, Zhang H, Frank MM. Complement 1 inhibitor is a regulator of the alternativecomplement pathway.

J Exp Med 2001;194:1609–16.

9. Davis AE 3rd. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, III: mechanisms of hereditary angioedema.

Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100:S7–12.

10. Frank MM, Jiang H. New therapies for hereditary angioedema: disease outlook changes dramatically.

J Allergy Clin Immunol 2008;121:272–80.

برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید