هیپرکلسمی شدید

بررسی آزمایشگاهی هیپرکلسمی شدید

دکتر امیرهوشنگ نژاده

www. nejadehlab.com

سؤالاتی که باید مدنظر باشد: 1-    تشخیص افتراقی درخصوص افزایش غلظت کلسیم چیست و چه آزمایش‌های دیگری باید درنظر گرفته شوند؟ 2-    علائم بالینی هیپرکلسمی چیست؟ 3-    چه عوامل پره‌آنالیتیکال و آنالیتیکال می‌توانند در تعیین مقدار دقیق کلسیم ایجاد تداخل نمایند؟ 4-    در چه مواردی به‌منظور درمان، غلظت کلسیم بیمار را افزایش می‌دهیم؟

 

شرح مورد

بیمار خانمی است 68 ساله که 15 ساعت قبل در بخش اورژانس بستری شده است. کلسیم ســـرم او (10/3-8/4)  mg/dl16/8 بود که با تکرار آزمایش نتیجه تأیید شد. کلسیم آزاد  mmol/L (1/12-1/32) 2/25 بود. نتیجه آزمایش فسفر (4/5-2/7) 0.5mg/dl و  PTH، pg/ml (15-65) 6 گزارش گردید. سوابق بیمار حاکی از فشارخون، هیپرلیپیدمی و دیابت غیروابسته به انسولین می‌باشد. داروهای مصرفی شامل آسپیرین (mg/day81)، پاراواستاتین (80 میلی‌گرم در روز) و وراپامیل (120 میلی‌گرم در روز) می‌باشند.

 

بحث

کلسیم خون به سه حالت وجود دارد: حدود 50% به‌صورت یونیزه، 40% متصل به پروتئین (عمدتاً آلبومین) و 10% بقیه به‌صورت ترکیب با آنیون‌هایی نظیر سولفات و فسفات. توزیع کلسیم در این سه فرم بستگی به مقدار کلسیم توتال، غلظت آلبومین و PH پلاسما دارد. فرم فعال بیولوژیک که همان جزء یونیزه باشد به‌وسیله هورمون‌های PTH و 1,25 dihydroxy vitamin D کنترل می‌شود (1). PTH جذب کلسیم را از نفرون‌های دیستال با واسطه (Transient Receptor Potential Vanilloid 5)TRPV5 افزایش می‌دهد و همچنین باعث افزایش پروتئین‌های ناقل کلسیم می‌گردد. در پاسخ به افزایـــش PTH، آنزیم 1α-hydroxylase در کلیه سبب تبدیل 25-hydroxy vitaminD به فرم فعال بیــــــــولوژیک 1,25 dihydroxy vitamin D می‌شـــــود، سپـــــــــــــــــــس 1,25-diOHVD از طریق VDR-RXR (vitaminD receptor-retinoic acid x-receptor complex) موجب جذب کلسیم از روده می‌گردد. همچنین 1,25-diOHVD توسط رسپتورهایی در استئوبلاست شناسایی شده و باعث افزایش (Receptor Activator Of Nuclear Factor-KB Ligand)RANKL می‌شود که ماده اخیر موجب تبدیل پرواستئوکلاست‌ها به استئوکلاست و تحلیل استخوان می‌شود. وقتی که کلسیم آزاد خون به حد کفایت رسید، فیدبک منفی سبب کاهش PTH می‌گردد. همچنین کلسیتونین که توسط سلول‌های پارافولیکولار تیروئید ترشح می‌شود در تقابل با اثرPTH  موجب تنظیم تعادل کلسیم می‌شود.

طیف تظاهرات بالینی هیپرکلسمی وسیع است. در هیپرکلسمی خفیف ( mg/dl11-12) ممکن است علامتی دیده نشود و یا اینکه علائم غیراختصاصی مانند خستگی و یبوست بروز نماید. در هیپرکلسمی متوسط (mg/dl 12-14) وقوع پرنوشی، پرادراری، بی‌اشتهایی، دهیدراسیون، تهوع، ضعف عضلانی و تغییرات حسی مورد انتظار است. در هیپرکلسمی شدید (بیشتر از  mg/dl14) علائم شدت یافته و نهایتاً به سمت کوما پیش می‌روند (2).

هیپرکلسمی ممکن است ناشی از افزایش جذب (از استخوان یا روده) و یا کاهش دفع از کلیه باشد. هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه و سرطان عامل 90-80% موارد هیپرکلسمی بیماران سرپایی و 65% موارد هیپرکلسمی بیماران بستری به‌شمار می‌آیند (3). افتراق بین این دو بیماری کاملاً سرراست و راحت است؛ در بیماران سرطانی معمولاً هیپرکلسمی موقعی مورد توجه واقع می‌شود که علائم بیماری کاملاً در شخص مستقر شده و مقدار PTH هم کاهش یافته و در بیشتر موارد (PTH- related peptide) PTHrP افزایش یافته است، درحالی‌که در هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه مقدار PTH افزایش نشان می‌دهد. گرچه این دو بیماری علت شایع بیشتر موارد هیپرکلسمی هستند اما موارد دیگری هم وجود دارند که باید در تشخیص افتراقی مدنظر واقع شوند (2).

 

بررسی آزمایشگاهی

اولین گام در بررسی آزمایشگاهی هیپرکلسمی این است که مطمئن شویم مقدار کلسیم بطور واقعی افزایش یافته و خطایی در کار نیست. خطاهای پره‌آنالیتیکال شامل آماده‌سازی بیمار و روش نمونه‌گیری می‌باشند. یکی از دلایل عمده افزایش کاذب کلسیم بستن طولانی‌مدت گارو و انسداد وریدی به هنگام خونگیری می‌باشد. همچنین بستن مشت، استاز وریدی و تغییر قابل توجه وضعیت به هنگام نمونه‌گیری می‌توانند به افرایش کلسیم منجر شوند. همچنین لوله جمع‌آوری باید مورد توجه باشد چرا که موادی همچون سیترات، اگزالات و EDTA به کلسیم متصل شده و به‌طور کاذب غلظت آن را کاهش می‌دهند (4).

متداول‌ترین روش‌ها برای سنجش کلسیم آزاد، الکترودهای ویژه یونی و برای کلسیم توتال اسپکتروفتومتری می‌باشند. مقدار کلسیم آزاد بشدت تحت تأثیر PH قرار می‌گیرد به دلیل اینکه کلسیم یونیزه (⁺Ca²) برای اتصال به پروتئین‌ها و آنیون‌ها که بار منفی دارند با یون هیدروژن (⁺H) رقابت می‌کند.

وقتی که PH به خاطر شرایط اسیدی کاهش می‌یابد (⁺H) افزایش یافته و لذا (⁺Ca²) نیازمند رقابت بیشتری برای اتصال به این سایت‌ها بوده و   غلظت کلسیم آزاد در خون افزایش می‌یابد. به‌طور کلی به ازای هر یک‌دهم واحد PH مقدار کلسیم آزاد حدود  mmol/L0/2 تغییر می‌کند (4). اگر لوله آزمایش به‌طور کامل پر نشود یا درب لوله آزمایش بسته نشود به خاطر فرار دی‌اکسید کربن، PH نمونه افزایش یافته و لذا به طور کاذب کلسیم آزاد کاهش نشان می‌دهد.

مواردی همچون وجود همولیز، زردی، لیپمی، پاراپروتئین‌ها، منیزیم و گادولیتوم (که در مواد حاجب هست) با روش اسپکتروفتومتری سنجش کلسیم تداخل دارند (4). مقدار کلسیم توتال باید با توجه به مقدار کاهش یا افزایش آلبومین تصحیح گردد. معادلات متعددی جهت انجام این تصحیح پیشنهاد شده‌اند که برخی از آنها وابسته به روش اندازه‌گیری هستند، اما چارچوب کلی همه آنها فرمول ذیل است (4):

Corrected Calcium = Total Ca + 0.8 (4-albumin)

 

بررسی بیمار مورد مطالعه

تمامی منابع احتمالی خطا در مورد این بیمار بخصوص بررسی گردید و خطای خاصی کشف نشد. برای سنجش کلسیم آزاد نمونه بطور بی‌هوازی جمع‌آوری شد و تا زمان اندازه‌گیری در ظرف دربسته بود تا تغییرات PH موجب خطا نگردد. نمونه همولیز، زردی و لیپمی نداشت و لذا احتمال خطای سنجش اسپکتروفتومتری کلسیم توتال نیز منتفی می‌باشد. احتمال وجود خطای بعد از سنجش هم بررسی و رد شد.

بررسی داده‌های آزمایشگاهی بیمار مطابقت و همخوانی داده‌ها را با غلظت کلسیم نشان می‌داد (شکل 1). با افزایش کلسیم، هم PTH و هم فسفات کاهش نشان می‌دادند که این واقعه حاکی از سالم بودن سیستم بازخورد و تنظیم هموستاز کلسیم بوده و هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه را رد می‌کند. مقدار کلسیم آنقدر بالا بود که آزمایشگاه احتمال آلودگی داخل وریدی را مورد بررسی قرار داد و در اینجا متوجه شد که بیمار محلول داخل وریدی کلسیم کلراید دریافت کرده است.

 

بررسی‌های بیشتر نشان داد که بیمار پس از خوردن تصادفی حدود 10 قرص 120 میلی‌گرمی وراپامیل که یک داروی مسدودکننده کانال کلسیم (CCB) می‌باشد با اورژانس تماس گرفته است و به هنگام رسیدن به اورژانس سطح هوشیاری بیمار (برحسب رتبه‌بندی Glasgow) 3 بود. برای بیمار بطور اورژانس پیس میکر و پمپ بالن داخل آئورت قرار داده شد.

گلوکز بیمار  mg/dl376 و نتیجه آزمایش گازهای خون نشانگر اسیدوز متابولیک بود.

پس از آنکه وضعیت بیمار تثبیت شد، براساس راهکارهای موجود نسبت به درمان سوءمصرف وراپامیل و اسیدوز متابولیک اقدام گردید. برای بیمار محلول کلسیم‌کلراید تزریق گردید تا به مسدود شدن کانال‌های کلسیم توسط وراپامیل فائق آید. برای اجتناب از افزایش کاذب کلسیم سرم، نمونه‌گیری برای آزمایش 30 دقیقه پس از قطع تزریق کلرایدکلسیم انجام شد. همچنین برای درمان هیپرگلیسمی بیمار که ناشی از سوءمصرف CCB بود تزریق انسولین نیز انجام گردید. وضعیت بیمار در نهایت تثبیت شد و در شرایط خوب از بیمارستان مرخص گردید.

 

مصرف بیش از حد CCB (داروی بلوک‌کننده کانال کلسیم) و هیپرکلسمی درمانی

وراپامیل یک CCB است و در درمان آریتمی‌ها به‌ویژه تاکی‌آریتمی فوق‌بطنی کاربرد دارد (6 و 5). مسمومیت با داروهای CCB در ابتدا با علائم قلبی همچون برادی‌کاردی، اختلالات هدایتی، کاهش فشارخون و نهایتاً شوک خود را نشان می‌دهد (7). در افرادی که با دوز بالای داروهای CCB مسموم شده‌اند نیاز به عملیات احیاء ممکن است بسیار ضروری باشد. این بیماران دچار افت فعالیت عصبی و کاهش رفلکس‌های تنفسی شده و نهایتاً ممکن است محتاج به لوله‌گذاری و تنفس دستگاهی گردند. اختلال در انقباض قلب و افزایش مقاومت عروق محیطی ممکن است درمان با داروهای کاردیوتونیک و وازواکتیو را ضروری نماید.

در پاسخ به استرس، گلیکوژنولیز افزایش می‌یابد اما از آنجا که آزاد شدن انسولین از پانکراس با بلوک کردن کانال کلسیم توسط CCB مختل شده است، لذا گلوکز مصرف نمی‌شود و سطح آن در خون بالا باقی می‌ماند، بنابراین ممکن است تظاهرات اولیه مانند این بیمار به‌صورت کتواسیدوز دیابتی شامل هیپرگلیسمی، کاهش انسولین و اسیدوز لاکتیک بروز کند (7). این وضعیت را می‌توان با تجویز انسولین، استفاده مناسب از ونتیلاتور و تجویز بیکربنات اصلاح کرد.

پس از اقدامات اولیه احیاء و مراقبت‌های جانبی، تزریق کلسیم اولین اقدام در مقابله با مسمومیت با CCB می‌باشد. افزایش کلسیم خارج سلولی می‌تواند به مسدود شدن کانال‌های کلسیم فائق آمده و نهایتاً از طریق کانال‌های باز داخل سلول شود (8). توصیه می‌شود که برای پایش از سنجش کلسیم آزاد استفاده شود که نیازی هم به اصلاح مقدار آن برحسب میزان آلبومین وجود ندارد. جالب اینکه چون آلبومین بیمار پایین بود اصلاح شده کلسیم توتال mg/dl 18/6 بود که از مقدار کلسیم اندازه‌گیری شده یعنی mg/dl 16/9 هم بالاتر بود. در همین زمان کلسیم آزاد بیمار mmol/L 2/2 بود که دو برابر حد بالای مرجع می‌باشد.

به‌طور خلاصه موردی که شرح داده شد مربوط به بیماری بود که بعلت مصرف تصادفی بیش از حد وراپامیل دچار شوک کاردیوژنیک شده بود. بعد از احیاء اولیه، درمان بیمار با تزریق داخل وریدی کلریدکلسیم ادامه پیدا کرد.

افزایش قابل توجه کلسیم توتال و کلسیم آزاد که در گزارش اولیه آزمایشگاه دیده می‌شد، مشخص گردید که درست بوده و درواقع در نتیجه درمان بالا رفته است و نشانگر یک بیماری یا خطای آزمایشگاه نیست.

به خاطر بسپارید: هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه و سرطان علل عمده افزایش کلسیم در خون می‌باشند و با ا ندازه‌گیری PTH می‌توان به ارزیابی هیپرکلسمی مبادرت نمود. عوامل پره‌آنالیتیکال چندی وجود دارند که می‌توانند مقدار کلسیم آزاد را به‌طور کاذب تغییر دهند؛ از جمله این عوامل پر نکردن کامل لوله خونگیری یا نبستن کامل درب لوله است که موجب تغییر PH می‌گردند و در نتیجه کلسیم آزاد دچار نوسان می‌شود. مسمومیت با داروهای مسدودکننده کانال کلسیم می‌تواند منجر به شوک کاردیوژنیک و کتواسیدوز دیابتی شود. قدم اول در درمان مسمومیت با داروهای مسدودکننده کانال کلسیم تزریق کلسیم داخل ورید است تا بتواند حتی‌المقدور از طریق کانال‌های بازمانده وارد سلول شود. در پایش مسمومیت با داروهای مسدودکننده کانال کلسیم باید از سنجش کلسیم آزاد استفاده کرد که نیاز به زمان کمتری دارد و اصلاح نتیجه با توجه به آلبومین سرم ضرورتی ندارد.

 

این مقاله ترجمه‌ای است از:

Clinical Laboratory Investigation of a Patient with Extreme Hypercalcemia

Terra A. Cederroth, Gary L. Horowitz, and Nicole V. Tolan

 Clinical Chemistry 63:2

459–463 (2017)

منابع:

1. Holick, MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266 – 81.
2. Inzucchi SE. Understanding hypercalcemia. Its metabolic basis, signs, and symptoms.

Postgrad Med. 2004;115:69 –70, 73– 6.

3. Lafferty, FW. Differential diagnosis of hypercalcemia. J Bone Miner Res 1991;6;S51–9.
4. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE. Disorders of bone. In: Tietz Fundamentals of Clinical

Chemistry, 6th ed. Philadelphia: Elsevier/Saunders; 2008. Chapter 38.

5. Singh BN, Ellrodt G, Peter CT. Verapamil: a review of its pharmacological properties and

therapeutic use. Drugs 1978;15:169 –97.

6. Singh BN, Hecht HS, Nademanee K, Chew CY. Electrophysiologic and hemodyanic

effects of slow-channel blocking drugs. Prog Cardiovasc Dis 1982;25:103–32.

7. Kerns W 2nd, Kline J, Ford MD. Beta-blocker and calcium channel blocker toxicity.

Emerg Med Clin North Am 1994;12:365–90.

8. Hariman RJ, Mangiardi LM, McAllister RG Jr, Surawicz B, Shabetai R, Kishida H. Rever-

sal of the cardiovascular effects if verapamil by calcium and sodium: differences between

electrophysiologic and hemodynamic responses. Circulation 1979;59:797–804.

ترشح شیر مستمر و هیپرکلسمی عودکننده

سنجش نسبت کلسیم به کراتینین ادرار در پره‌اکلامپسی

برای دانلود فایل pdf  بر روی لینک زیر کلیک کنید