سندرم بال پروانه‌ای Epidermolysis Bullosa (EB) Syndrome

سندرم بال پروانه‌ای

Epidermolysis Bullosa (EB) Syndrome

شاهین اسعدی (دانشجوی ژنتیک مولکولی)، مهسا جمالی (دانشجوی کارشناسی ارشد ژنتیک)، زهرا قلی‌زاده (دانشجوی کارشناسی ارشد ژنتیک)، دکتر روشنک سامبرانی (متخصص ژنتیک مولکولی)، دلشاد عبدالله‌نیا (کارشناس ارشد بیوتکنولوژی)، مسعود تبریزی (دانشجوی کارشناسی ارشد ژنتیک)، سودا عباسی (دانشجوی کارشناسی ارشد ژنتیک)

نگارنده مسئول: شاهین اسعدی (Molecular Geneticist)

اپیدرمولیزیس تاولی (EB)، یک اختلال ژنتیکی بافت همبند است که باعث تشکیل تاول در پوست انسان می‌شود. چهار نوع اصلی برای سندرم EB بر اساس درجه شدت بیماری وجود دارد که در هر نوع، به‌صورت خفیف تا شدید، بیماران را تحت‌تأثیر قرار می‌دهد. EB به‌صورت یک اختلال پوستی بیماران را رنج   می‌دهد و در برخی موارد نیز می‌تواند کشنده باشد. اصطکاک در پوست افراد مبتلا به سندرم EB باعث ایجاد زخم‌های تاولی در این افراد می‌شود. تاول در هر نقطه بر روی سطح پوست می‌تواند تشکیل شود، منجمله حفره دهان، در موارد شدیدتر سطح خارجی چشم و دستگاه ادراری تناسلی. در برخی از انواع این بیماری، زخم‌های بدشکل در ناحیه دست‌ها و پاها ایجاد می‌شود که منجر به مچاله شدن دست‌ها به شکل مشت شده، می‌شود.

علائم و نشانه‌های بالینی سندرم EB:

سندرم بال پروانه‌ای به چهار دسته تقسیم‌بندی می‌شود:

1) تاول اپیدرمولیزیس ساده (EBS)

تاول اپیدرمولیزیس ساده یا EBS که معمولاً به‌صورت غالب ژنتیکی به ارث می‌رسد و اختلال در ژن‌های کراتین 5 و 14 و پلاکتین، باعث بروز این نوع سندرم می‌شود. در این نوع سندرم، تاول‌ها در لایه بالایی پوست اپیدرم رخ می‌دهند. کسانی که به EBS مبتلا هستند، کف دست‌ها و پاهایشان به شکل پینه‌مانند دیده می‌شود و همچنین این افراد در دوران شیرخوارگی تاول‌های دهانی دارند. EBS معمولاً زخم در پوست ایجاد نمی‌کند و افراد مبتلا به EBS با جهش ژنتیکی در پروتئین پلکتین، ممکن است به دیستروفی عضلانی دچار شوند.

2) تاول اپیدرمولیزیس جانکشنال (JEB)

تاول اپیدرمولیزیس جانکشنال یا JEB به‌صورت مغلوب ژنتیکی به ارث می‌رسد و توسط جهش‌های ژنتیکی در محل اتصال بین اپیدرم و درم، مانند لامین 332 (که قبلاً به‌عنوان لامین 5 شناخته می‌شد)، پلکتین و ژن A6B4integrin ایجاد می‌شود. دو نوع عمده از JEB وجود دارد:

الف) تاول اپیدرمولیزیس جانکشنال هرلیتز (HERLITZ JEB)

ب) تاول اپیدرمولیزیس جانکشنال غیرهرلیتز (non-Herlitz JEB)

تاول اپیدرمولیزیس جانکشنال هرلیتز به دلیل جهش در هر یک از سه زنجیره لامین 332 رخ می‌دهد و می‌تواند یک فرم بسیار شدید در سندرم EB باشد. در این نوع از سندرم EB، مرگ اغلب در دوره شیرخوارگی به علت عفونت سپسیس، سوءتغذیه، کم‌آبی بدن، عدم تعادل الکترولیت و یا عوارض انسداد مجاری تنفسی رخ می‌دهد. یک نوع دیگر از سندرم JEB وجود دارد که به‌عنوان JEB-O شناخته می‌شود که در این نوع از سندرم، تاول‌های حفره دهان و حفره نامنظم از سطح دندان‌ها که در تمام زیرگروه سندرم JEB مشترک است، دخالت دارد. نوزادان مبتلا به این نوع سندرم EB دچار آترزی پیلور شده و به جراحی‌های اورژانسی نیاز خواهند داشت.

3) تاول اپیدرمولیزیس دیستروفی (DEB)

تاول اپیدرمولیزیس دیستروفی یا DEB می‌تواند به‌صورت غالب یا مغلوب ژنتیکی به ارث برسد و شامل نقص در پروتئین کلاژن نوع VII است. در این نوع از بیماری، تاول در لایه پایین‌تر از پوست درم ایجاد می‌شود. دو نوع عمده از بیماری تاول اپیدرمولیزیس دیستروفی وجود دارد:

الف) تاول اپیدرمولیزیس دیستروفی غالب یا DDEB

ب) تاول اپیدرمولیزیس دیستروفی مغلوب یا RDEB

دیستروفی غالب DDEB: در این نوع بیماری، EB معمولاً خفیف است. در این نوع بیماری، تاول ممکن است به دست‌ها، پاها، زانو و آرنج، تعمیم داده شود. علائم شایع در DDEB عبارتند از: زخم پوستی، وجود برجستگی‌های کوچک سفید بر روی پوست، ناخن غیرطبیعی یا عدم وجود ناخن در دست‌ها و پاها.

دیستروفی مغلوب RDEB: در این نوع بیماری، EB معمولاً شدیدتر و منتشرتر از DDEB است. علائم شایع در RDEB عبارتند از: زخم پوستی، برجستگی‌های کوچک سفید بر روی پوست، ناخن غیرطبیعی یا عدم وجود ناخن، سوءتغذیه، کم‌خونی، تنگی مری، عقب‌ماندگی رشد، چسبندگی انگشتان دست یا پا به همدیگر، ناهنجاری دندان، میکروستومیا و خراشیدگی قرنیه.

4) سندرم کایندلر (Kindler Syndrome):

این سندرم بسیار نادر است و تمام لایه‌های پوست را با شکنندگی بسیار شدید گرفتار می‌کند.

ژنتیک مولکولی سندرم EB:

سندرم EB با انواع متفاوت از الگوی توارثی اتوزومال غالب یا اتوزومال مغلوب پیروی می‌کند. در این نوع بیماری، حداقل 18 ژن درگیر هستند که در انسان 12 ژن از آن‌ها منجر به بیماری EB می‌شود. جهش در هرکدام از آن‌ها باعث ایجاد اختلال در سنتز کدکننده پروتئین در اپیدرم، درم و یا غشای پایه می‌شود که باعث شکنندگی پوست انسان می‌شود.

A) جهش در ژن KRT5 که در بازوی بلند کروموزوم شماره 12 به‌صورت 13 مستقر است

B) جهش در ژن COL7A1 که در بازوی کوتاه کروموزوم شماره 3 به‌صورت 1 مستقر است

C) جهش در ژن ITGB4 که در بازوی بلند کروموزوم شماره 17 به‌صورت 17q25 قرار دارد

 

D) جهش در ژن KRT14 که در بلند کروموزوم شماره 17 به‌صورت 2 مستقر است

E) جهش در ژن PLEC که در بازوی بلند کروموزوم شماره 8 به‌صورت 8q24 مستقر است

F) جهش در ژن EBM که در بازوی بلند کروموزوم جنسی X به‌صورت 3 مستقر است

G) جهش در ژن EBR3 که در بازوی بلند کروموزوم شماره 10 به‌صورت 2 مستقراست

H) جهش در ژن EBR4 که در بازوی بلند کروموزوم شماره 10 به‌صورت 13 مستقر است

I) جهش در ژن LAMC2 که در بازوی بلند کروموزوم شماره 1 به‌صورت 1q25-q31 مستقر است

J) جهش در ژن LAMA3 که در بازوی بلند کروموزوم شماره 18 به‌صورت 2 مستقر است

M) جهش در ژن LAMB3 که در بازوی بلند کروموزوم شماره 1 به‌صورت 1q32 مستقر است

N) جهش در ژن DSP که در بازوی کوتاه کروموزوم شماره 6 به‌صورت 3 مستقر است

فرکانس سندرم EB در جهان

حدوداً در هر 50 میلیون تولد زنده، 1 نفر با سندرم EB تشخیص داده می‌شود، اما میزان واقعی آن 1 نفر در هر 9 میلیون نفر در جهان است، از این موارد حدود 92%، تاول اپیدرمولیزیس ساده (EBS) و تقریباً 5% تاول اپیدرمولیزیس دیستروفی (DEB) و 1% تاول اپیدرمولیزیس جانکشنال (JEB) و 2% مبتلا به سندرم کایندلر (Kindler Syndrome) می‌باشند.

فرکانس ژن حامل برای JEB حدود 1 در هر 333 ژن جهش‌یافته و فرکانس ژن حامل برای DEB حدود 1 در هر 450 ژن جهش‌یافته و فرکانس ژن حامل برای EBS بسیار بالاتر از JEB و DEB است. سندرم EB در هر قوم و نژاد از انسان‌ها رخ می‌دهد و هر دو جنس XX و XY را به یک میزان دچار می‌کند.

 

تشخیص بالینی سندرم EB:

پس از تولد نوزاد، به‌محض مشاهده علائم EB مشکوک در پوست نوزاد، بایستی بیوپسی پوست صورت گیرد. جهت تأیید بیوپسی پوست مشکوک به EB می‌توان از میکروسکوپ الکترونی عبوری (TEM) و یا آنتی‌بادی ایمونوفلورسنت در نقشه‌برداری آنتی‌ژن استفاده کرد. آزمایش ژنتیک مولکولی برای انواع ژن‌های جهش‌یافته در EB، قاطع‌ترین تست برای تأیید EB است.

مسیرهای درمانی سندرم EB:

هیچ درمان قطعی برای سندرم EB وجود ندارد، اما با راهکارهایی می‌توان رنج بیماران EB را تخفیف داد که شامل موارد ذیل است:

الف) کاهش اصطکاک پوست: بایستی از پوست بیماران EB مراقبت شدید به‌عمل آورد تا از هرگونه ضربه یا فشار به پوست آن‌ها جلوگیری شود.

ب) استفاده از نوار بانداژ غیرچسب: در پانسمان زخم‌های پوستی بیماران EB نباید از بانداژ چسب‌دار استفاده کرد.

ج) نگه‌داشتن پوست در حالت سرد: هیچ چیز گرم حتی حوله نیمه‌گرم هم نباید به پوست بیماران EB برخورد کند. در هنگام استحمام نیز بیماران EB بایستی از آب ولرم مایل به سرد استفاده کنند. این بیماران باید از تماس طولانی‌مدت با حرارت و رطوبت محیط اجتناب کنند.

د) کنترل تاول‌های پوست: ازآنجاکه تاول‌ها در پوست بیماران EB به‌صورت نامحدود بروز پیدا می‌کند و بعضی از آن‌ها بزرگ بوده و پر از مایع می‌شود، در این صورت نیاز به شکافت استریل و بهداشتی تاول‌ها و تخلیه مایع درون تاول است.

ه) لباس: برای بیماران مبتلا به EB بایستی از لباس‌های گشاد و پارچه‌ای کتان نرم و پنبه‌ای استفاده کرد. جوراب‌های شیشه‌ای نرم و نازک و کفش‌های اسپورت نرم یا طبی با کف نرم نسبتاً مرتفع که در حین راه رفتن برروی سطح زمین سخت و چاله‌دار، کف پاهای بیمار دچار آسیب نشود.

و) کمبودهای تغذیه‌ای: بسیاری از بیماران EB به دلیل از دست دادن مزمن خون از طریق زخم‌ها، دچار کم‌خونی و کمبود آهن در خون می‌شوند. برای این بیماران بایستی رژیم تغذیه‌ای مناسب زیر نظر پزشک متخصص صورت گیرد. وجود سلنیوم، کارنیتین و ویتامین D در رژیم غذایی بیماران EB ضروری است.

ز) مانیتورینگ برای سرطان: سرطان سلول‌های سنگفرشی، علت اصلی مرگ‌ومیر در مبتلایان EB که معمولاً پس از دو دهه زندگی اتفاق می‌افتد، می‌باشد. بیماران مبتلا به RDEB در معرض خطر ابتلا به سرطان پوست در طول عمر خود هستند و مابقی از انواع مبتلایان EB استعداد کمتری برای ابتلا به سرطان پوست دارند. بسیار مهم است که تمام مبتلایان EB حداقل معاینه سالیانه از تمام مناطق پوست را داشته باشند.

References:

1. Koshida S، Tsukamura A، Yanagi T، Nakahara S، Takeuchi Y، Kato T، Tanaka T، Nakano H، Shimizu H (2013) Hallopeau-Siemens dystrophic epidermolysis bullosa due to homozygous 5818delC mutation in the COL7A gene. Pediatr Int 55(2):234-7. doi: 10.1111/j.1442-200X.2012.03638.x.
2. James، William; Berger، Timothy; Elston، Dirk (2005). Andrews’ Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. (10th ed.). Saunders.
3. Freedberg، et al. (2003). Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. (6th ed.). McGraw-Hill.
4. Fine، Jo-David; Manes، Becky; Frangoul، Haydar (July 2015). “Systemic granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) enhances wound healing in dystrophic epidermolysis bullosa (DEB): Results of a pilot trial”. Journal of the American Academy of Dermatology. 73 (1): 56–61.
5. Development، reliability، and validity of a novel Epidermolysis Bullosa Activity and Scarring index (EBDASI). 2014. Loh CH، Kim J، Su JC، Daniel BS، Venugopal SS، Rhodes LM، Intong LR، Law MG، Murrell DF. January 2014. JAAD، 70، 1pp.
6. Weston WL، Lane AT، Morelli JG، eds. Color Textbook of Pediatric Dermatology، 4th Edition Mosby/Elsevier، 2007: 348-354.
7. Fine JD، Hintner H.، eds. Life with Epidermolysis Bullosa (EB): Etiology، Diagnosis، Multidisciplinary Care and Therapy، New York: Springer Wien; 2009.
8. Murrell DF (ed.) (2010): Epidermolysis Bullosa: Part I – Pathogenesis and Clinical Features. Dermatologic Clinics، Vol 28/1. Philadelphia: W.B. Saunders Elsevier.
9. Pfendne EG، Bruckner A، Conget P، Mellerio J، Palisson F، Lucky AW. Basic science of epidermolysis bullosa and diagnostic and molecular characterization: Proceedings of the IInd International Symposium on Epidermolysis Bullosa. Santiago، Chile، 2005 International Journal of Dermatology. 2007; 46(8):781-794.
10. Azizkhan RG، Denyer JE، Mellerio JE، González R، Bacigalupo M، Kantor A، Passalacqua G، Palisson F، Lucky AW. Surgical management of epidermolysis bullosa: Proceedings of the IInd International Symposium on Epidermolysis Bullosa، Santiago، Chile، 2005. International Journal of Dermatology. 2007:46(8): 801-808.
11. Mellerio JE، Weiner M، Denyer JE، Pillay EI، Lucky AW، Bruckner A، Palisson F. Medical management of epidermolysis bullosa: Proceedings of the IInd International Symposium on Epidermolysis Bullosa، Santiago، Chile، 2005 International Journal of Dermatology 2007;46(8): 795- 800.
12. Lucky AW، Pfendner E، Pillay E، Paskel J، Weiner M، Palisson F. Psychosocial aspects of epidermolysis bullosa: Proceedings of the IInd International Symposium on Epidermolysis Bullosa، Santiago، Chile، 2005 International Journal of Dermatology. 2007;46(8): 809-814.
13. Debra International. Caring for Someone with EB. Available at: http://www.debra-international.org/patients/caring-for-someone-with-eb.html Accessed May 30، 2013.

برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید