پریا فرزانه خلیفه لو: دانش‌آموخته کارشناسی ارشد فیزیولوژی ورزشی، دانشکده علوم ورزشی- دانشگاه ارومیه
Pariafarzaneh72@gmail.com
مقدمه
سلنيوم خواص فيزيكي و شيميايي حد واسط بين فلز و غيرفلز دارد و مشابه با گوگرد، آرسنيك و تلوريم است كه در گروه VI جدول تناوبي عناصر قرار دارند. سلنيوم مثل گوگرد در حالت اكسيداسيون +4، 0،-2 و +6 به صورت سلنيد، سلنيوم، سلنيت و سلنات در تركيبات و طبيعت ظاهر می‌شود (1).
گونه‌های مختلف سلنيوم جذب بيولوژيكي دارند و هيچ مكانيزم کنترل‌کننده براي جذب متعادل آنها وجود ندارد. جذب سلنيوم زياد است ولي حضور گوگرد و مس در رژيم غذايي انسان‌ها و حيوانات از جذب سلنيوم جلوگيري می‌کند و جذب آن، تابعي از غلظت اين عناصر است.
عنصر سلنيوم در بدن يك بيوانباره است؛ بدين معني كه در گياهان و حيوانات به صورت بيولوژيكي تا 200 الي 6000 برابر تغليظ می‌شود (2). ميانگين غلظت سلنيوم در بدن انسان‌ها، حيوانات و گياهان به‌طور مشخص در اطراف جهان بر اساس شرايط زمین‌شناسی مختلف تغيير می‌کند و سلامتي آنها به كاهش يا افزايش سلنيوم در جيره غذايي وابسته است.
جذب سلنيوم در حيوانات و انسان با مقدار سلنيوم خاك و گياهاني كه روي خاك رشد کرده‌اند، متناسب است و به عنوان سلنيوم در دسترس حيواني مشخص می‌شود. (3). غلظت‌های بالاي سلنيوم در خاك با برخي سنگ‌های فسفاته، پوسته‌های سياه غني از مواد آلي، زغال‌سنگ‌ها و معدن‌های سولفيد تجمع می‌یابد، در حالي كه اغلب انواع سنگ‌های ديگر غلظت خيلي كم سلنيوم را دارا هستند.
در سطح جهان نمک‌های فاقد سلنيوم بسيار گسترده‌تر از سنگ معدن‌های حاوي سلنیوم هستند. در مقابل، محیط‌های فاقد كشت و زرع با خاک‌های قليايي در زمان‌های خشكسالي يا زمین‌های كمتر آبياري شده داراي سطح زيادتري از سلنيوم در خاك هستند و در نتيجه جذب سلنيوم به وسيله گياه در آنها بيشتر است.
چنين شرايطي در راجستان و قسمت‌های جنوبي ايالت هارياناي هند كه سطح سلنيوم بيشتر از حد طبيعي دارند، مشاهده شده است (4). تبخير سلنيوم از آتشفشان‌ها، خاك، رسوب‌ها، اقیانوس‌ها، میکروارگانیسم‌ها، گياهان، حيوانات و فعالیت‌های صنعتي، همه در افزايش سلنيوم اتمسفر سهم دارند. زغال‌سنگ، نفت و فلزات استخراج شده از طبقات مختلف زمين شامل سنگ‌های سلنوآهن اغلب مقدار اضافي سلنيوم دارند.
در نتيجه، فرآيندهاي صنعتي و پساب‌های حاصل از استخراج معادن، تصفیه‌خانه‌های نفت و نیروگاه‌های زغال‌سنگ به‌طور معمول شامل غلظت‌های بسيار بالاي سلنيوم به صورت سلنيد و سلنيت هستند كه براي تخليه اين پساب‌ها بايد محدوديت زيادي اعمال شود، زيرا فناوري محدودي براي تصفيه سلنيت وجود دارد و فقط رآكتورهاي بيولوژيكي غيرهوازي براي حذف سلنيت مؤثر هستند (5).
نقش سلنيوم در بيوشيمي انسان
سلنيوم جزء اصلي سلنوآنزيم‌ها است. در مركز همه اين پروتئین‌ها، اسيد آمينه سلنوسيستئين وجود دارد كه به عنوان عامل اكسايش و احیا عمل می‌کند. در حدود 35 سلنوآنزيم در بيوشيمي انسان شناخته شده است. (6).
اگرچه بسياري از سلنوپروتئين‌ها نقش‌های متفاوتي دارند كه هنوز به‌طور كامل روشن نشده است، ولي به‌طور كلي سلنوپروتئين‌ها آنزیم‌های مهمي هستند كه اهميت آنها براي سلامتي انسان با اثر چندريختي نوكلئوتيد منفرد در ژن‌های سلنوپروتئين‌ها بر احتمال خطر بيماري يا مرگ و مير مشخص شده است (7).
سلنيوم به عنوان كوفاكتور براي احیای آنزیم‌های حياتي گلوتاتيون پراكسيدازها (GSH- Px) ضروري است، كه اين آنزيم در همه بافت‌های زنده نقش كليدي دارد. اين آنزيم، پراكسيدهاي سلول را كاهش می‌دهد، بنابراين از اكسيدشدن مضر در سلول جلوگيري می‌کند. چهار آنزيم گلوتاتيون پراكسيداز GPX1 كلاسيك، GPX2 دستگاه گوارش، GPX3 پلاسما و GPX4 فسفوليپيد هيدروپراكسيداز يك گروه مهم و اساسي از سلنوپروتئين‌ها هستند كه عملكرد بيولوژيكي آنها در ابتدا شناخته شده بود.
اين آنزیم‌ها واکنش‌هایی را كاتاليز می‌کنند كه گونه‌های داراي اكسيژن فعال مثل هيدروژن پراكسيد و هيدرو پراكسيدهاي آلي را غيرفعال می‌کند (9،8). علاوه بر اين طبقه، آنزیم‌های مفيد ديگري در بدن وجود دارند كه سلنيوم در مركز فعالشان به عنوان عامل اكسايشـ احیا عمل می‌کند.
به عنوان مثال سلنوآنزيم احياء كننده تيوردوكسين، نوكلئوتيدها را در سنتز DNA كاهش می‌دهد و به كنترل حالت اكسايشـ احیا درون‌سلولی كمك می‌کند (10). بهترين واکنش‌های شناخته شده اكسايشـ احیا، واكنش احیای هيدروژن پراكسي H2O2) ) تخريب ليپيد و فسفوليپيد به محصولات بی‌خطر (آب و الكل) به وسيله خانواده گلوتاتيون پراكسيدازها (GPXn)است كه به سلنيوم وابسته هستند.
اين نوع واكنش به حفظ غشاء كمك كرده و از توليد پروستاسيلين محافظت می‌کند و احتمال پيشرفت خطر اكسايش بيشتر بيومولكول‌هايي مثل ليپيدها، لیپوپروتئین‌ها و DNA را كه ارتباط با افزايش خطر شرايطي مثل تصلب شرائين و سرطان دارند را كاهش می‌دهد (11).
تيوردوكسين ردوكتاز (TR) سلنوسيستئين، آنزيم ديگري است كه نقش منحصربه‌فرد سلنيوم را در فيزيولوژي انسان مشخص می‌کند و باعث جلوگيري از سرطان‌های ويژه، عامل کاهش‌دهنده بیماری‌ها، آسیب‌های سيستم عصبي مركزي و عامل ايمني می‌شود (12).
سلنوپروتئين‌ها علاوه بر نقش آنزيمي، نقش ساختماني نيز دارند. تقريباً 60 درصد سلنيوم موجود در پلاسما در سلنوپروتئين P وجود دارد كه شامل 10 اتم سلنيوم در هر مولكول با نام سلنوسيستئين است. اين پروتئين به عنوان حامل سلنيوم نقش ايفا می‌کند و امكان دستيابي و توزيع سلنيوم در كل بدن را تسهيل می‌کند.
سلنيوم به صورت سلنوپروتئين‌ها در تشكيل هورمون تيروئيد و سیستم‌های درون‌ریز ديگر نقش حیاتی دارد (13). سلنيوم در جدول تناوبي بعد از گوگرد قرار دارد، پس می‌تواند در تركيبات آلي متعدد جايگزين گوگرد شده و تركيبات مختلف مثل سلنوسيستئين، سلنوسيستين، ديسلنوسيستين، سلنومتيونين، سلنوگلوتاتيون و سلنوديگلوتاتيون را توليد كند.
سلنومتيونين قادر است به‌طور غيراختصاصي وارد پروتئین‌ها شده و به‌جای متيونين قرار گيرد. به‌طور كلي تركيبات سلنيوم‌دار نسبت به همتاي گوگرد آنها واکنش‌پذیرتر هستند. به عنوان مثال سلنوسيستين از سيستين اسيدي‌تر است و با سهولت بيشتري اكسيد می‌شود (14). نهايتاً سلنيوم می‌تواند به شدت با برخي پروتئین‌ها پيوند برقرار سازد كه به صورت پروتئين پيوندي با سلنيوم شناخته شده است.
مشابه آمينو اسيدهاي ديگر، سلنوسيستئين بر روي tRNA خودش از سلنوفسفات به عنوان منبع در دسترس سلنيوم بيوسنتز می‌شود. سلنوسيستئين سنتز شده به وسيله كدون UGA در mRNA تحت شرايط ويژه به ساختمان سلنوپروتئين وارد می‌شود (15).
اهميت اين آنزیم‌ها و پروتئین‌ها در ساختمان و فعاليت بيولوژيكي بدن بسيار زياد است و سنتز آن در بدن به مقدار در دسترس بودن سلنيوم بستگي دارد. البته بايد توجه داشت كه مقدار زياد سلنيوم باعث ايجاد مسموميت می‌گردد.
منابع قابل دسترس سلنيوم و توليد پروتئين
برخلاف بسياري از ریزمغذی‌های ديگر، تنوع جغرافيايي در توزيع سلنيوم باعث تغيير در جذب سلنيوم از محدوده به شدت كم تا غلظت‌های زياد می‌شود كه سبب سميت می‌گردد و علائمی چون بوي تنفس سير، كاهش رشد ناخن و مو، اختلالات سيستم عصبي و كاهش سلامتي دندان ظاهر می‌شود (16).
دو منبع غني از سلنيوم، خشكبار و كليه (قلوه) است كه در اكثر مناطق وجود دارد. خرچنگ، جگر، ماهي صدفي و ماهی‌های ديگر منابع خوب و معتدل از سلنيوم هستند.
مطالعات متعدد، در توانايي سلنيوم ماهي در افزايش سطح سلنيوم نتایج متفاوت نشان داده‌اند (17). سلنيوم با تشكيل کمپلکس‌های سلنيد فلزي خنثي، سميت چندين فلز را كاهش می‌دهد؛ به عنوان مثال جيوه يا متيل جيوه در غذاهاي دريايي به صورت تركيب با سلنيوم يافت می‌شود كه منجر به پوشيده شدن سميت جيوه می‌گردد، ولي اين تركيب قابل دسترس بودن سلنيوم را از چنين غذاهايي به شدت كاهش می‌دهد. بهترين منبع سلنيوم گياهان هستند كه سلنيوم را از خاك جذب كرده و به زنجيره غذايي وارد می‌کنند. (19،18).
سلنيوم مصرف‌شده از طريق غذاها و مکمل‌ها به شکل‌های آلي و معدني شامل سلنومتيونين (منبع گياهي، حيواني و مكمل غذايي)، سلنوسيستئين (اساساً منبع حيواني)، سلنيت و سلنيد (مكمل غذايي) وجود دارد. قابلیت دسترسي زيستي و توزيع سلنيوم در بافت‌ها به شكل آلي و معدني بودن سلنيوم مصرف‌شده، بستگي دارد.
مطالعات نشان داده‌اند كه ذخيره سلنيوم در بافت‌ها بيشتر به صورت سلنومتيونين در مقايسه با سلنوسيستئين، سلنات و سلنيت است. همچنين سلنومتيونين در افزايش سطح سلنيوم مؤثرتر ظاهر می‌شود، زيرا به‌طور غيراختصاصي با پروتئين (مثل هموگلوبين، آلبومين) در جايگاه متيونين تركيب می‌شود. سلنومتيونين در بدن با منابع مختلف ديگر (سلنات، سلنيد و سلنوسيستئين) جهت تهيه سلنوپروتئين مشاركت دارد (20).
در كشورهاي مختلف مقدار سلنيوم موجود در جمعيت بر اساس اينكه سلنيوم در پلاسما يا سرم افراد اندازه‌گیری شده باشد و مطابق با مقدار جذب آن، تغيير می‌کند. تغيير در جذب نه‌تنها به سلنيوم موجود در خاك بلكه به غلات و گياهاني كه روي خاك رشد کرده‌اند، بستگي دارد. توصيه شده است كه متوسط مصرف روزانه سلنيوم 60 ميكروگرم براي مردان و 53 ميكروگرم براي زنان باشد (21).
اثرات كمبود سلنيوم بر سلامتي
امروزه اهميت وجود سلنيوم براي سلامتي انسان به‌طور عمومي شناخته شده است. در مطالعات نشان داده شده است كمبود سلنيوم خون در بريتانيا و ديگر كشورهاي اروپايي، پتانسيل سلامت عمومي را با شيوع بیماری‌های مزمن مثل سرطان، بيماري قلبي و عروقي به خطر انداخته است كه با دريافت يك رژيم غذايي حاوي سلنيوم كاهش 50 درصدي از اين بیماری‌ها ملاحظه شد (22).
سلنيوم در بدن انسان در محیط‌های مختلف مثل پلاسما، گلبول قرمز، سلنو پروتئين، پلاكت و آنزيم فعال گلوتاتيون پراكسيداز وجود دارد كه كاهش سلنيوم كل خون منجر به ايجاد بیماری‌های مختلف می‌شود. شواهد قوي وجود دارد كه سلنيوم اثر حفاظتي در مقابل برخي از سرطان‌ها دارد. تعدادي مطالعات آینده‌نگر براي بررسي وضعيت سلنيوم به عنوان عامل جلوگيري از سرطان‌ها و كاهش مرگ و مير انجام شده است (24،23).
اين مطالعات كه در 13887 نفر شرکت‌کننده بزرگسال (بالاي 12 سال) تا پايان سال 2000 دنبال شده بود، بيانگر ارتباط غيرمستقيم افزايش غلظت سلنيوم سرم بالاي 135 ميكروگرم در ليتر با كاهش مرگ و مير ناشي از سرطان‌ها بود. در مطالعه ديگري كه در طول 9 سال بر روي 1380 فرد مستقل با سن ويژه انجام شد، ارتباط سطح سلنيوم كم پلاسما (ميانگين كمتر از 87 ميكروگرم در ليتر) را با افزايش بروز بيمارهاي عروقي و مرگ و مير ناشي از سرطان نشان داد (25).
در مطالعه‌ای كه در رابطه با سلامتي زنان سالخورده بالتيمور (Baltimore) در آمريكا در طي 5 سال انجام شد، كاهش سلنيوم خون منجر به پیش‌بینی معنی‌دار مرگ و مير زنان پير گرديد و توصيه شد كه غلظت بالاتر سلنيوم پلاسما براي افراد مسن‌تر كه ضعيف و ناخوش هستند يا فقر تغذيه دارند، بكار گرفته شود (23).
سلنيوم و ديابت
خطر توليد رادیکال‌های آزاد ممكن است در گسترش عوارض در ديابت شيرين نقش داشته باشد. چندين منبع قوي براي افزايش توليد رادیکال‌های آزاد در ديابت شامل فرآيند اكسيداسيون خودبه‌خودی گلوكز، فعال شدن گلبول‌های سفيد خون و افزايش انتقال فلز قابل دسترس است. برخي از ریزمغذی‌ها مثل سلنيوم، پراكسيداسيون ليپيدها و همچنين فرايند اكسيداسيون را محافظت می‌کنند.
در حقيقت، تغييرات بامعني در متابوليسم موادمعدني مثل سلنيوم، روي و مس در بيماران با ديابت شيرين مشاهده شده است و برخي كمبودهاي مواد معدني با عوارض ديابت بستگي دارد. كمبود سلنيوم در افراد باعث كاهش فعاليت گلوتايتون پراكسيداز و افزايش واکنش‌های اكسيداسيون شده و متقابلاً رادیکال‌های آزاد را توليد می‌نماید.
در افرادي كه كمبود سلنيوم دارند، ترشح انسولين به‌طور قابل‌ملاحظه‌ای كاهش می‌یابد و اختلالات قند خون در افرادي كه كمبود ويتامين Eو سلنيوم دارند، افزايش می‌یابد، بنابراین كمبود سلنيوم می‌تواند عاملي براي ديابت باشد، به عبارت ديگر سطح سلنيوم كم باعث ابتلا به ديابت شود. به‌طور كلي یافته‌ها در زمينه سطح سلنيوم و روي در بيماران ديابتي متناقض با یافته‌هايي است كه ارتباط احتمالي بين كنترل محدود ديابت و تغييرات در محتويات مواد مغذي را بيان می‌کند (26).
اندازه‌گیری سلنيوم در بدن
اثرات شناخته شده و مفيد سلنيوم بر سلامت انسان سبب توسعه روش‌های دقيق و مناسب اندازه‌گیری اين عنصر شد. سطح سلنيوم به نوسانات غذايي مرتبط است و در بررسي بيمارهاي حاد كاربرد دارد. سلنيوم گلبول قرمز خون و كل پايدارتر هستند و شاخص‌هایی براي حالت طولانی‌تر در بررسي وضعيت سلنيوم می‌باشند.
اندازه‌گیری سلنيوم در همه نمونه‌های بيولوژيكي مثل سرم، خون، ادرار و بافت، نياز به نگهداري، آماده‌سازی و هضم كردن دارد كه بعد از جمع‌آوری نمونه‌ها بايد انجام شود (28،27). از آنجايي كه سلنيوم موجود در نمونه‌ها ممكن است در مراحل مختلف تغيير وضعيت دهد، بايد مراقب كاهش سلنيوم باشیم.
در ضمن مراحل آماده‌سازی باید به صورت مختصر انجام پذيرد (29). Palacos و همكاران گزارش كردند كه 75% سلنيوم بعد از 40 روز نگهداري از دست می‌رود. Khant و همكاران نشان دادند زماني كه نمونه‌های داراي سطح سلنيوم نسبتاً بالا در دماي معمولي يا در معرض نور نگهداري می‌شوند به علت تغيير وضعيت در اكسيداسيون سلنوپروتئين و گلوتاتيون پراكسيدازها هيچ نشانه‌ای از سلنيوم مشاهده نگرديد (30).
اسپكترومتري جذب اتمي (AAS) روشي است كه به‌طور گسترده براي اندازه‌گیری سلنيوم بكار گرفته شده است، زيرا حساسيت عالي و سرعت آناليز بالايي دارد. چندين روش جهت تعيين سلنيوم در سرم، پلاسما، كل خون، ادرار، مو و ناخن مانند روش جذب اتمي با توليد هيدريدHGAAS) )، طیف‌سنجی جرمي كوپل شده با پلاسماي القايي (ICP-MS) و همچنين جذب اتمي الكتروترمال (ETAAS) معرفي شده‌اند (28،27).
تلاش‌های زيادي صورت گرفته تا يك روش کم‌هزینه و با صرف زمان كمتر براي اجرا و اندازه‌گیری‌های روزمره معرفي شود (31). به عنوان مثال، اگرچه ICP روشي مفيد گزارش شده است، ولي هنوز براي آزمايشگاه باليني مناسب نيست. روش جذب اتمي الكترونرمال با آماده‌سازی ساده مانند رقيق كردن نمونه به‌خوبی قابل اجرا است. اين روش دقت قابل قبولي در سطوح كم سلنيوم دارد و براي آزمایشگاه‌های باليني قابل اجرا است (32).
References:
1.El-Kader SMA, Al-Dahr MHS. Inflammatory cytokines and immune system response weight reduction in obese patients with type 2 diabete, mellitus. European Journal of General Medicine. 2018;15(1).
2.Association AD. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes care. 2014;37(Supplement 1):S81-S90.
3.Zimmet P, Magliano D, Herman W, Shaw J. Diabetes: a 21st century challenge. lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2: 56–64.
4.King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995–2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes care. 1998;21(9):1414-31.
5.Misu H, Takamura T, Matsuzawa N, Shimizu A, Ota T, Sakurai M, et al. Genes involved in oxidative phosphorylation are coordinately upregulated with fasting hyperglycaemia in livers of patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2007;50(2):268-77.
6.Stefan N, Häring H-U. The role of hepatokines in metabolism. Nature Reviews Endocrinology. 2013;9(3):144.
7.Misu H, Takamura T, Takayama H, Hayashi H, Matsuzawa-Nagata N, Kurita S, et al. A liver-derived secretory protein, selenoprotein P, causes insulin resistance. Cell metabolism. 2010;12(5):483-95.
8.Burk RF, Hill KE. Selenoprotein P—expression, functions, and roles in mammals. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects. 2009;1790(11):1441-7.
9.Saito Y, Takahashi K. Characterization of selenoprotein P as a selenium supply protein. European journal of biochemistry. 2002;269(22):5746-51.
10.Arteel G, Mostert V, Oubrahim H, Briviba K, Abel J, Sies H. Protection by selenoprotein P in human plasma against peroxynitrite-mediated oxidation and nitration. Biological chemistry. 1998;379(8-9):1201-5.
11.Hill KE, Zhou J, McMahan WJ, Motley AK, Atkins JF, Gesteland RF, et al. Deletion of selenoprotein P alters distribution of selenium in the mouse. Journal of Biological Chemistry. 2003.
12.Schomburg L, Schweizer U, Holtmann B, Flohé L, Sendtner M, Köhrle J. Gene disruption discloses role of selenoprotein P in selenium delivery to target tissues. Biochemical Journal. 2003;370(2):397-402.
13.Yang S, Hwang S, Choi H, Yoo H, Seo J, Kim S, et al. Serum selenoprotein P levels in patients with type 2 diabetes and prediabetes: implications for insulin resistance, inflammation, and atherosclerosis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011;96(8):E1325-E9.
14.Misu H. Pathophysiological significance of hepatokine overproduction in type 2 diabetes. Diabetology International. 2018:1-10.
15.Simons M. Angiogenesis, arteriogenesis, and diabetes: paradigm reassessed? : Journal of the American College of Cardiology; 2005.
16.Abacı A, Oguzhan A, Kahraman S, Eryol NK, Ünal Suk, Arınç Hs, et al. Effect of diabetes mellitus on formation of coronary collateral vessels. Circulation. 1999;99(17):2239-42.
17.Yarom R, Zirkin H, Stämmler G, Rose A. Human coronary microvessels in diabetes and ischaemia. Morphometric study of autopsy material. The Journal of pathology. 1992;166(3):265-70.
18.Hueb W, Gersh BJ, Costa F, Lopes N, Soares PR, Dutra P, et al. Impact of diabetes on five-year outcomes of patients with multivessel coronary artery disease. The Annals of thoracic surgery. 2007;83(1):93-9.
19.Boodhwani M, Sellke FW. Therapeutic angiogenesis in diabetes and hypercholesterolemia: influence of oxidative stress. Antioxidants & redox signaling. 2009;11(8):1945-59.
20.Jude E, Eleftheriadou I, Tentolouris N. Peripheral arterial disease in diabetes—a review. Diabetic medicine. 2010;27(1):4-14.
21.Waltenberger J. VEGF resistance as a molecular basis to explain the angiogenesis paradox in diabetes mellitus. Portland Press Limited; 2009.
22.Olfert IM, Howlett RA, Wagner PD, Breen EC. Myocyte vascular endothelial growth factor is required for exercise-induced skeletal muscle angiogenesis. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2010;299(4):R1059-R67.
23.Lloyd PG, Prior BM, Yang HT, Terjung RL. Angiogenic growth factor expression in rat skeletal muscle in response to exercise training. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2003;284(5):H1668-H78.
24.Kraus RM, Stallings III HW, Yeager RC, Gavin TP. Circulating plasma VEGF response to exercise in sedentary and endurance-trained men. Journal of Applied Physiology. 2004;96(4):1445-50.
25.Yao J, Meng M, Yang S, Li F, Anderson RM, Liu C, et al. Effect of aerobic and resistance exercise on liver enzyme and blood lipids in Chinese patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Int J Clin Exp Med. 2018;11(5):4867-74.
26.Ghorbanzadeh V, Mohammadi M, Dariushnejad H, Chodari L, Mohaddes G. Effects of crocin and voluntary exercise, alone or combined, on heart VEGF-A and HOMA-IR of HFD/STZ induced type 2 diabetic rats. Journal of endocrinological investigation. 2016;39(10):1179-86.
34.Rezaei S, Shamsi MM, Mahdavi M, Jamali A, Prestes J, Tibana RA, et al. Endurance exercise training decreased serum levels of surfactant protein D and improved aerobic fitness of obese women with type-2 diabetes. Diabetology & metabolic syndrome. 2017;9(1):74.
27.Geirsdottir O, Arnarson A, Briem K, Ramel A, Jonsson P, Thorsdottir I. Effect of 12-week resistance exercise program on body composition, muscle strength, physical function, and glucose metabolism in healthy, insulin-resistant, and diabetic elderly Icelanders. Journals of Gerontology Series A: Biomedical Sciences and Medical Sciences. 2012;67(11):1259-65.
28. Kunli L, Lirong X, Jian’an T, Douhu W, Liantua X. Selenium source in the selenosis area of the data region South Quinling montain, China. Environ Geo Log 2004; 45(3): 426-32.
29. Rayman MP. The argument for increasing Selenium intake. Proc Nutr Soc 2002; 61(2): 203-15.
30. Rayman MP. The importance of Selenium to human health. Lancet 2000; 356(9225): 233-31. Brown KM, Arthur JR. Selenium, Selenoproteins and human health: a review. Public Health Nutr 2001;
4(2B): 593-9.
32. Patrick L. Selenium biochemistry and Cancer: a review of literature. Altern Med Rev 2004; 9(3): 238-58