اپیدمیولوژی تغذیه و سرطان: داستان دو شهر
زهرا قدس، کارشناس آزمایشگاه
چکیده
اخیراً دکتر جان ایونیدیس[1] Ioannidis این پرسش را مطرح کرد که آیا می‌توان بین اپیدمیولوژی تغذیه و قوانین علمی معتبر، صلح و آشتی برقرار کرد و خاطرنشان کرد که این رشته به اصلاحات بنیادی احتیاج دارد. یکی از این اصلاحاتی که او از آن دفاع می‌کرد بیشتر شدن کارآزمایی‌های تصادفی بود؛ با این وجود اینکه چه رژیمی تست خواهد شد و چطور سنجیده خواهد شد، نامشخص بود، چگونگی بررسی همبستگیها (adherence) توضیح داده نشده بود و یا بی‌اهمیت بود و طول مدت آزمایش نیز با ابهام، «مادام‌العمر» بیان شده بود. اصلاح دیگر، آنالیز مجدد داده‌هایی بود که پیشتر به اشتراک گذاشته شده بودند که در واقع از قبل در تعداد زیادی از کنسرسیوم‌های کوهورت از داده‌های هر فرد، موجود بود. گزارش آنالیزهای رژیم و سرطان در سال ۲۰۱۸ که توسط World Cancer Fund/American Institute of Cancer Research انجام شد، تصویر بسیار متفاوتی از دانسته‌های ما در مورد تغذیه و سرطان را ارائه می‌دهد که به‌طور گسترده در طی سه دهه گذشته شکل گرفته است. بر اساس دانش فعلی ما، فاکتورهای مرتبط به بالانس انرژی که به‌وسیله اندازه‌گیری‌های اندام‌سنجی (anthropometric) توده بدنی نشان داده می‌شود، می‌تواند مسئول 15-10% از بار سرطان‌های آمریکا باشد. این 15-10%، فعالیت فیزیکی و اثرات چاق‌کننده رژیم را دربر دارد. حدود ۵% به الکل و ۵% دیگر به مجموع فاکتورهای رژیمی خاص (مانند گوشت قرمز و گوشت فرآوری‌شده، غلات کامل، فیبر، کلسیم، میوه‌ها و سبزی‌ها) می‌تواند نسبت داده شود. فاکتورهای تغذیه‌ای بر عواملی مانند قد و سن شخص در هنگام نخستین قاعدگی نیز تأثیر می‌گذارد و با فاکتورهای ریسک سرطان سازگاری دارنــــد که از اهمیــــت تغذیه اولیه (early nutrition) پشتیبانی می‌کند. داده‌های اخیر پیشنهاد می‌کند که الگوهای رژیم غذایی اولیه که قابل اصلاح است، می‌تواند حائز اهمیت باشد، هرچند سؤالات مهمی همچنان باقی است. آگاهی ما از تغذیه و سرطان در طول زندگی منسجم است و از اپیدمیولوژی تغذیه و دیگر داده‌ها نشأت گرفته است.
واژگان کلیدی: اپیدمیولوژی تغذیه‌ای، سرطان، اپیدمیولوژی، رژیم غذایی
– بهترین روزگار و بدترین ایام بود- این جمله آغازین رمان کلاسیک چارلز دیکنز به نام داستان دو شهر است و به‌طور مختصر اهمیت چشم‌انداز را نشان می‌دهد. بر اساس گزارش اخیر و اسناد مرتبط پیشین، ایونیدیس احتمالاً موقعیت اپیدمیولوژی تغذیه را در بدترین روزهایش ترسیم می‌کند؛ در واقع همان‌طور که خاطرنشان کرده بود، دوران اپیدمیولوژی تغذیه هیچ‌وقت خوب نبوده است. او بیان می‌کند که «تطبیق دادن تصویر در حال شکل‌گیری اپیدمیولوژی تغذیه با قواعد معتبر علمی مشکل است». پیشتر وی در سخنانی با تندی و صراحت بیشتر چنین گفته بود:«اپیدمیولوژی تغذیه رشته‌ای است که قدیمی شده و از بین رفته است. از برخی جهات ما باید این جسد را به خاک بسپاریم و به روش‌هایی بازتر و دربردارنده آزمایش‌های کنترل‌شده و اشتراک‌گذاری شفاف روی بیاوریم». ایونیدیس این پرسش را نیز مطرح می‌کند که «…آیا تفاوت جزئی در دریافت مواد مغذی خاص، غذاها و یا الگوهای رژیمی با کالری‌های مشابه می‌تواند در همه‌جا به‌طور محسوس بر روی بقا اثر بگذارد؟» او مدعی است از آنجا که تغذیه به‌شدت پیچیده است، ابزارهای اپیدمیولوژی تغذیه ابتدایی‌تر از آن هستند که بتوانند آن را تحت کنترل در بیاورند. این مشکل با مقالات متعدد و پذیرش ساده‌لوحانه‌ی هر همبستگی به‌عنوان یک علت، حادتر هم شده است. این وضعیت بد فرض شده از اوضاع فعلی باعث پریشانی عمومی می‌شود و به تلاش‌های تمام دانشمندان صدمه می‌زند. او سپس راه‌حل یا به عبارتی «اصلاحات» خود را پیشنهاد می‌کند، شامل کارآزمایی‌هایی تصادفی (RCT) بیشتر و فراهم‌سازی داده‌های کوهورت برای آنالیز مجدد که توسط هر محقق مستقل است. او اظهار می‌کند که «انجمن اپیدمیولوژی تغذیه دارای دانشمندانی ممتاز است. بهترین‌های آنها باید حق مالکیت این پروسه اصلاحات را داشته باشند». با این حال به‌نظر می‌رسد -دانشمندان ممتاز- با بقیه گزارش مغایرت دارد. اگر بتوان اپیدمیولوژی تغذیه را به‌مثابه یک شهر در نظر گرفت، این شهر، مکان خوشایندی به‌نظر نمی‌رسد و به شهرداری جدید و بسیار مصمم برای اصلاحات نیاز دارد.
چشم‌انداز من در این زمینه متفاوت است؛ در حقیقت بسیار متفاوت است، به‌طوری‌که ممکن است دو شهر کاملاً متفاوت را توصیف کنیم تا اینکه صرفاً دو چشم‌انداز متفاوت درباره یک شهر داشته باشیم. پیش از این، دیگران عموماً به انتقاد ایونیدیس در خصوص میزان مرگ‌ومیر کل، بیماری‌های قلبی عروقی و دیابت پاسخ‌هایی داده‌اند. من روی تغذیه و سرطان تمرکز می‌کنم. نقطه خوبی برای شروع، بررسی آنالیزهای سیستماتیک تفصیلی رژیم غذایی و مباحث مرتبط به سرطان
از (WCRF/AICR)World Cancer Fund/American Institute of Cancer Research است. این مقالات مروری سیستماتیک بر اساس تمام گزارش‌های مطالعات کوهورت و RCTها در کشورهای مختلف هستند و اندیکاسیون‌های اپیدمیولوژیک را، به‌عنوان علت به‌حساب می‌آورند (مانند ضوابط Hill که مکانیسم‌های بیولوژیکی را شامل می‌شود). اگرچه تمرکز اصلی بر روی نتایج مطالعات کوهورت (متا آنالیز) است، همبستگی کلی داده‌ها به‌طور مثال روند‌های معمول رژیم غذایی و نرخ سرطان، نرخ متغیر سرطان در کشورهای مختلف و احتمالات بیولوژیکی نیز مورد توجه است. این گزارش خلاصه‌شده توسط متخصصان اپیدمیولوژی تغذیه و متخصصان تغذیه (کسانی که اپیدمیولوژیست نبودند)، انکولوژیست‌ها، متخصصان آزمایشگاهی، متخصصان آمار زیستی و متخصصان فعالیت فیزیکی (من نیز عضو این گروه هستم) انجام شده است.
در گزارش سال ۲۰۱۸ WCRF/AICR مهم‌ترین فاکتورهای تغذیه‌ای مؤثر بر سرطان، چاقی، عدم بالانس انرژی، فقدان فعالیت فیزیکی است. مهم‌ترین وجه رژیم غذایی، آن حدی است که الگو‌ها و یا فاکتورهای رژیمی بر پرخوری تأثیر بگذارند. تعداد محدودی از فاکتورهای مستقل از بالانس انرژی هستند که احتمالاً و یا به‌طور متقاعدکننده‌ای مرتبط به سرطان‌های خاص فرض می‌شوند (شامل الکل، گوشت قرمز و گوشت فرآوری‌شده، غلات کامل و یا فیبرهای غلات، گلایسمیک لود، قهوه و نقش نسبتاً اندک میوه و سبزی‌ها). تنها احتمال خاص در ارتباط بین سرطان و تغذیه، ارتباط مصونیت‌زای کلسیم بر سرطان کولورکتال است که حتی برخی RCTهایی که بر روی آدنومای کولورکتال انجام شد نیز آن را تأیید می‌کنند. این گزارش صریحاً بیان می‌کند اثر قوی یک غذا یا مواد مغذی به‌تنهایی غیرمتحمل است و نقش مکمل‌های غذایی را کم‌اهمیت می‌داند. در واقع تأکید بیشتر بر روی الگوهای رژیمی است. نتایج غیرمستقیم قویاً اظهار می‌کند که فاکتورهای ابتدای زندگی دارای اهمیت هستند، هرچند مطالعات روی موارد خاص به‌تازگی در حال انجام است.
برخلاف وجود مقادیر بالای مثبت کاذب در یافته‌ها، لیست منتشرشده WCRF/AICR از موارد ارتباط احتمالی و یا متقاعد‌کننده بین تغذیه (مستقل از نقش آنها بر روی چاقی) و سرطان به‌طور قابل‌توجهی محدود است. این ادعای ایونیدیس که «با تحقیقات بیشتر که شامل مجموعه داده‌های بزرگ‌تر بشوند، تقریباً تمام متغیر‌های تغذیه‌ای با تقریباً تمامی نتایج همبستگی خواهند داشت» به‌روشنی توسط داده‌های واقعی ادعا نشده است، حداقل در ارتباط با سرطان صحت ندارد؛ برای مثال در ارتباط با سرطان سینه، ریسک نسبی برای بیشتر غذاها و مواد مغذی (به‌جز الکل) حول‌وحوش یک است و فاصله اطمینان محکمی نیز وجود دارد و علی‌رغم شمار ده‌ها هزار مورد، به‌هیچ‌وجه اهمیت آماری دیده نشد. به‌جای آنکه تنها به چند مثال منتخب اکتفا کنیم، از خواننده دعوت می‌کنیم تا به وب‌سایت WCRF/AICR مراجعه کرده و نتایج متاآنالیزها برای مواجهه‌های مختلف را بررسی کند.
منظر تاریخی
ایونیدیس تصویری استاتیک و ساکن از اپیدمیولوژی تغذیه را به ما ارائه می‌دهد. دورنمای تاریخی روایت متفاوتی ارائه می‌کند؛ سابقه مطالعه جدی تغذیه و سرطان به سال ۱۹۸۱ برمی‌گردد، یعنی زمانی که Doll و Peto در مقاله اصلی و مهم خود، ۳۵% سرطان‌ها در ایالات متحده امریکا را به رژیم غذایی و تغذیه نسبت دادند. تخمین‌های آنها عمدتاً بر اساس مقایسه نرخ وقوع سرطان در جمعیت‌های مختلفی بود که تنها تفاوت‌های احتمالی آنها، فاکتورهای مرتبط با رژیم غذایی بود. با این وجود آنها متوجه شدند تقریباً هیچ چیز درباره فاکتورهای خاص حقیقی شناخته نشده است. آنها حدس زدند که برخی از این همراهی‌ها می‌تواند به علت اثرات مصونیت‌زای قوی برخی از مواد مشخص مانند بتا کاروتن باشد و آنها RCT را پیشنهاد کردند. مقالات کنترل موردی به‌طور وسیع در دهه ۱۹۸۰ منتشر شدند و روش‌شناسی مطالعات کوهورت بر رژیم غذایی نیز در دهه ۱۹۸۰ ایجاد شد و بخش زیادی از مطالعات کوهورت در طی این ۲ دهه انجام شده است.
به‌طور حتم چندین گمراهی و بن‌بست‌های ظاهری وجود داشته است. در مراحل اولیه، امید بالایی داشتند که نتیجه اصلی نشان‌دهنده اثرات پیشگیری‌کننده قدرتمند ریزمغذی‌ها و مصرف چربی به‌عنوان یک ریسک‌فاکتور باشد. بیشتر این داده‌ها از داده‌های اکولوژیک و مطالعات کنترل موردی حاصل شده‌اند. RCTهای بعدی که اکثراً بر روی فاکتورهای منفرد مانند چربی کل، فولیک اسید، بتا کاروتن و ویتامین E (اغلب با دوزهای 20-10 برابری نسبت به مقدار موجود در رژیم غذایی) متمرکز شده‌اند، عمدتاً بی‌نتیجه بودند. اگرچه ممکن است RCTها یک شکست فرض شوند، ولی آنها بر مبنای یک فرضیه مستدل پایه‌گذاری شده بودند. اگر حقیقتاً یک ریزمغذی از اثر چشمگیری بر آزمایش برخوردار بود، این موضوع، اهمیت قابل‌توجهی در سلامت عمومی پیدا می‌کرد. هرچند در نظر نگرفتن سودمندی هر ترکیب منفرد در RCT غیرممکن است، توافق عمومی (مانند WCRF/AICR) بر این است که شفاف‌سازی اثر ۳۵ درصدی Doll و Peto توسط یک یا چند ریزمغذی، بعید است. این مسئله اکتشاف بااهمیتی بود. متأسفانه کارآزمایی‌های پیشگیری (prevention trials) به جمعیت پایه بزرگ، پیگیری‌های طولانی مدت و کمک‌های مالی از کمپانی‌های داروسازی نیاز دارد. در واقع ترکیبات شیمیایی پیشگیری‌کننده منفرد نسبتاً اندکی که مورد سنجش قرار گرفته بودند، به‌وسیله هزاران عامل شیمی‌درمانی تست‌شده در کارآزمایی‌ها، کم‌ارزش جلوه داده شدند. این مورد اخیر نتایج منفی بسیار زیادی داشته است، اما تعداد اندکی از مردم هستند که فکر می‌کنند پروسه این کشفیات باید رها شود.
به کمک اپیدمیولوژی و تعداد کمی RCT، بسیاری از توضیحات ممکن را رد کردیم و امروزه درک ما از موضوع همه‌جانبه و منطقی است. تخمین فعلی از ارتباط رژیم غذایی و تغذیه به 25ـ20%، نزدیک‌تر است تا به ۳۵%. بر اساس دانش امروزی، فرض من بر این است که ریسک‌فاکتورها به شرح زیر طبقه‌بندی می‌شوند:
فاکتورهای مرتبط به بالانس انرژی که به‌وسیله سنجش‌های اندام‌سنجی نشان داده می‌شوند (مانند شاخص توده بدنی (BMI)، دور کمر) می‌توانند عامل 10% از بار سرطان در آمریکا باشند. اگر خطای اندازه‌گیری را در نظر بگیریم، این مقدار می‌تواند بالاتر تا 15% نیز باشد (برای مثال یک‌بار اندازه‌گیری BMI برای نشان دادن چاقی در تمام طول زندگی. افزایش وزن می‌تواند در شرایطی خاص، مقیاس حساس‌تری نسبت به BMI باشد). این تخمین ۱۰-۱۵ درصدی فعالیت فیزیکی و اثرات چاق‌کننده رژیم غذایی را نیز دربر می‌گیرد.
حدود ۵% از آن را می‌توان به الکل و ۵% دیگر را به مجموع فاکتورهای خاص رژیمی (مانند گوشت قرمز، حبوبات، کلسیم) نسبت داد. شاید تفاوت اصلی بین ۳۵% و ۲۵-۲۰% به تغذیه اولیه مرتبط باشد، زیرا بیشتر تخمین‌ها از ریسک فاکتورهای قابل استناد، تنها مواجهه‌های دوره بزرگسالی را مؤثر می‌داند. مطالعه مؤلفه‌های دوران ابتدایی زندگی مشکل است. عواملی مانند قد و وزن در هنگام نخستین قاعدگی از تغذیه تأثیر می‌گیرند و با ریسک‌فاکتورهای سرطان نیز همراهی دارند که اهمیت تغذیه اولیه را تأیید می‌کند. اگرچه ایجاد تغییرات در آنها نامحتمل است، تأثیر فاکتورهای مرتبط به تغذیه اولیه بر احتمال ابتلا به سرطان حائز اهمیت است. داده‌های اخیر پیشنهاد می‌کنند الگوهای رژیم غذایی ابتدای زندگی می‌تواند مؤثر باشد و این موضوع مهم باید تأیید شود.
در میان اپیدمیولوژیست‌های تغذیه، نگرانی اصلی، نه مثبت کاذب، بلکه منفی کاذب است که به علت اشتباهات اندازه‌گیری پذیرفته‌شده در ارزیابی رژیم غذایی است. تلاش زیادی بر روی بهبودبخشی ارزیابی رژیم شده است. قابل ذکر است که همبستگی‌های رژیم غذایی با دیابت و بیماری‌های قلبی عروقی بیشتر از سرطان است که احتمالاً به علت نقش نسبتاً بیشتر رژیم غذایی در ابتلا به این بیماری‌ها است. این حقیقت که ما می‌توانیم همبستگی‌های قوی بین این بیماری‌ها و رژیم غذایی را شناسایی کنیم، می‌تواند این اطمینان را بدهد با وجود اینکه ممکن است برخی از همبستگیها با سرطان را کمتر از میزان واقعی تخمین بزنیم (به‌عنوان مثال به علت دوره نهفتگی طولانی) اما اشتباهات اندازه‌گیری بسیار زیاد نیست.
آیا رژیم غذایی پیچیده‌تر از آن است که مورد مطالعه قرار گیرد؟
رژیم غذایی بسیار پیچیده‌تر از یک مواجهه معمول است که هرکسی ممکن است با رژیم غذایی داشته باشد. ایونیدیس رژیم غذایی را به‌عنوان یک مجموعه بسیار پیچیده معرفی می‌کند (هزاران ماده شیمیایی در میلیون‌ها ترکیب احتمالی روزانه، ۲۵۰۰۰۰ غذای مختلف، بیش از ۵۰۰ نوع مختلف پلی‌‌فنول، تعامل‌های پیچیده با سن شخص، ژنتیک و …). سپس اضافه می‌کند: «داده‌های تغذیه‌ای محدود حاصل از خودگزارشی (self-reported)، به همراه تعدادی پرسش و آیتم‌های خودگزارشی، قابل تصدیق نیستند و یا نمی‌توانند به‌طور دقیق سیستمی که به اندازه ژنوم و حتی بیش از آن، پیچیده است را مورد سنجش قرار دهند». در حالیکه این امر ترسناک به‌نظر می‌رسید، ولی ما به دانش دست‌نیافتنی و شگفت‌انگیزی از بیوشیمی و فیزیولوژی و غیره برای تهیه‌ی گایدلاین‌های رژیم غذایی نیاز نداریم. من معتقدم تنباکو قیاس مفیدتری نسبت به ژنتیک است؛ زمانی که تنباکو سوزانده می‌شود به‌طور تخمینی حدود ۷۰۰۰ ماده شیمیایی به همراه ۶۹ کارسینوژن شناخته‌شده تولید می‌کند. برای متوقف کردن استعمال دخانیات بر اساس تحقیقات، نیازی به درک جزئیات تعاملات این ۷۰۰۰ ماده شیمیایی در بافت‌های مختلف نیست.
درحالی‌که امروزه ابزارهای جدیدی در اختیار داریم که به درک پیچیدگی‌های رژیم غذایی و تغذیه کمک می‌کند (مانند متابولومیک و دیگر اُمیک‌ها)، در آخر این ما هستیم که باید تصمیم بگیریم چه غذایی بخوریم. برآوردهای استانداردشده‌ی رژیم غذایی (ضمناً بیشتر این ارزیابی‌ها شامل 200-100 مورد هستند نه فقط تعدادی تحقیق که ایونیدیس ادعا کرد) ناقصند و هدف آسانی برای نقد موضوعی هستند ولی توانایی آنها برای کسب اطلاعات در جمعیت‌های مختلف، اطلاعات مفیدی درباره رژیم غذایی ثبت کرده است. اگر یک یا دو تحقیق می‌تواند برخی از ویژگی‌های استعمال دخانیات (ولو اینکه پیچیدگی کامل آن را نشان ندهد) را شرح دهد، غیرمنطقی نیست که ۱۵۰ مورد بتواند ویژگی‌های عملی رژیم غذایی را شرح دهد. به مرور زمان روش‌های ترکیب‌گرا (integrative) نسبت به روش‌های تجزیه‌گرا (reductionist)، به‌طور مثال در تمام الگوهای رژیمی، بیشتر مورد استفاده قرار گرفتند. الگوهای تغذیه‌ای به روش‌های مختلفی تعریف می‌شوند اما به‌طور کلی مقدار دریافتی کل بیشتر، غذاهای گیاهی کمتر فراوری‌شده (بنشن‌ها، آجیل‌ها، حبوبات، میوه‌ها و سبزی‌ها) و دریافت کمتر گوشت قرمز و گوشت فرآوری‌شده، فست فودهای بسیار فرآوری‌شده و دارای مقادیر بالای کربوهیدرات و چربی اضافی، نشاسته و شکر و نوشیدنی‌های شیرین‌شده با شکر به‌طور مداوم و در جمعیت‌های مختلف جهان با سرطان کولورکتال همبستگی داشته است. از آنجا که ترکیبات رژیم‌های غذایی مختلف (مانند مدیترانه‌ای، DASH و…) به‌طور قابل‌توجهی با هم اشتراک دارند، مجبور نیستیم بهترین رژیم غذایی را انتخاب کنیم.
همان‌طور که توصیه‌های اخیر WCRF/AICR بر نقش بالانس انرژی و الگوهای رژیم غذایی که در آن دخیل است، تأکید می‌کند، مهم است که ارتباط بین کیفیت رژیم غذایی و چاقی را در نظر بگیریم. ایونیدیس توضیح می‌دهد: «اعتقادات بی‌پایه‌ای که خوردن غذای بیشتر در صورت مصرف غذای باکیفیت را توجیه می‌کنند، عموم مردم را گیج می‌کند و باعث نادیده گرفتن طرح پیشگیری و درمان چاقی می‌شود». به نظر می‌رسد وی ارتباط کیفیت غذا و کنترل وزن را زیر سؤال می‌برد، درحالی‌که یک رژیم غذایی مبتنی بر کیفیت غذا یکی از مهم‌ترین راه‌های پیشگیری از چاقی است. تغییرات گسترده‌ای در دسترس‌پذیری و کیفیت غذا ایجاد شده است و این دو به‌طور کلی به همراه کاهش فعالیت فیزیکی به‌عنوان محرک‌های کلیدی نرخ جهانی چاقی پذیرفته شده‌اند. بی‌شک توصیه می‌شود بیشتر غذاهای با کیفیت بالا و کمتر غذا با کیفیت پایین بخوریم، به مصرف غذاهای کم‌کیفیت ادامه ندهیم و به دریافت بیشتر غذاهای باکیفیت راغب باشیم. الگوهای رژیمی باکیفیت‌تر، ترکیبات سیرکننده بیشتر (تراکم انرژی کمتر، فیبر و پروتئین بیشتر) و ترکیبات افزایش‌دهنده وزن کمتر (غلظت‌های بالای شکر فرآوری‌شده، نشاسته، چربی اضافی) و شوک‌های گلایسمی و انسولینی کمتری نسبت به الگوهای با کیفیت پایین‌تر دارند. نباید به دلیل مشکل بودن جدا کردن یک ترکیب مستقل بر اساس گرایش تجزیه‌گرا (به‌طور مثال آیا فیبر به‌تنهایی دارای اهمیت است؟ و یا رژیم غذایی با فیبر کم دارای بار گلایسمی بالاتر است؟) بدیهیات را نادیده بگیریم. فاکتورهای دیگر نیز مانند فعالیت فیزیکی، رفتار کم‌تحرک، ژنتیک و کنترل سهم هر یک، مطمئناً دخیل هستند، ولی در صورت یکسان بودن همه این موارد، افراد با رژیم غذایی باکیفیت با تلاش کمتری وزنشان را کنترل می‌کنند، علاوه بر آن، رژیم‌های غذایی با کیفیت پایین به‌طور مستقل از چاقی، سطوح بیومارکرهای مرتبط به چاقی را افزایش می‌دهند که احتمالاً با افزایش ریسک سرطان همراه است (مانند: انسولین، التهاب و…).
از زمان حال تا آینده
تعجب‌آور نیست که تصویر ایونیدیس از این سردرگمی بزرگ باعث اصلاحات آتی شود. او از دو اصلاح اصلی حمایت می‌کرد که شامل RCTها و به اشتراک‌گذاری داده‌های آنالیز کوهورت توسط اپیدمیولوژیست‌ها برای یک آنالیز شفاف و گسترده بود.
RCT
در مورد RCTها باید گفت آنها مسلماً نقشی دارند به‌ویژه در ارتباط با نویدبخش بودن ریزمغذی‌ها. هرچند ایونیدیس و Trepanowski با بیان اینکه کارآزمایی‌های عملی بزرگ برای الگوهای پیچیده‌تر رژیم غذایی نیز ممکن است نتایج منفی بدهد (اشاره به Prevencion con Dieta Mediterranea پیشگیری‌های همراه با رژیم مدیترانه‌ای PREDIMED)، به‌شدت از RCTها حمایت می‌کنند، با این حال نتایج آنها برای آگاه ساختن گایدلاین‌ها از داده‌های عملی نشان‌دهنده تمایل به خوردن (inention to eat) کمک می‌کند. آنها از «کارآزمایی‌های بزرگ و اساسی با ده‌ها هزار شرکت‌کننده و پیگیری‌های مادام‌العمر که با کارآمد ساختن هزینه‌های عملیاتی، در علم تغذیه امکان‌پذیر است» دفاع می‌کنند. دیگر دانشمندان در این رویکرد تردید کرده‌اند.
به‌طور مختصر برای شروع طراحی یک RCT باید چهار ویژگی را در نظر داشته باشیم:
(۱) مداخله با انتظاری منطقی برای موفقیت؛
(۲) یک روش مشخص برای اندازه‌گیری همبستگی؛
(۳) استراتژی مناسب برای افزایش همبستگیها؛
(۴) مدت زمان توجیه‌پذیر
در حالی که روش‌های جدید برای بحث و گفتگو ارزشمند هستند، اما در انجام تمام ۴ مورد مذکور شکست می‌خورند.
(۱)ایونیدیس و Trepanowski سودمندی داده‌های مشاهده‌ای برای توجیه یک مداخله خاص را مورد سؤال قرار می‌دهند و در حقیقت نتایج را عمدتاً منفی پیش‌بینی می‌کنند؛
(۲) متدها را برای ارزیابی کردن یک رژیم به‌طور مناسب مردود می‌شمارند؛
(۳) در ارتباط با استراتژی‌ها برای افزایش همبستگیها (حتی اهمیت آنها) سکوت می‌کنند؛
(۴) مدت زمان مبهمی (تمام طول زندگی) را مشخص می‌کنند. من نام‌های دیگر یا مکملی برای RCTهای عملی تمایل به خوردن پیشنهاد می‌کنم: RCTهای محکوم به شکست (destined-to-fail) و یا مطمئناً گیج‌کننده (certain-to-confuse).
بسیاری از RCTهای مبتنی بر پیشگیری به مدت ۵ سال انجام می‌شدند، نه به علت ملاحظات بیولوژیکی بلکه به علت دوره‌ای که سرمایه‌گذاری به آنها تعلق می‌گرفت. ۵ سال به‌طور بالقوه می‌توانست اثرگذاری بر روی برخی نقاط پایانی (به‌طور مثال میزان مرگ‌ومیر کل، بیماری‌های قلبی عروقی، دیابت) و شاید بر برخی از مواجهه‌ها با سرطان (مانند اثر ویتامین D بر میزان مرگ‌ومیر ناشی از سرطان) را نشان بدهد. هرچند از چشم‌انداز مولکولی، موتاسیون های ژنتیکی اولیه، ده‌ها سال قبل از تشخیص آنها، رخ می‌دهند. در علل غیرتغذیه‌ای، داشتن دوره‌های نهفتگی طولانی معمول هستند، (به‌استثنای چند مورد)؛ به‌طور مثال: پرتوگیری یونیزه‌کننده، اشعه UV در سرطان پوست، آرسنیک، بیشتر عوامل عفونت‌زا، آسپرین (پیشگیری‌کننده)، استعمال دخانیات (سرطان مثانه).
RCTهای آسپرین تا دهه‌ی ۱۹۸۰ نشان‌دهنده اثر مثبت آن بر بیماری‌های قلبی عروقی بود، اما با پیگیری‌های (follow-up) بیشتر در سال ۲۰۰۷ اثر کاهشی آن بر سرطان کولورکتال نیز تصدیق شد. اگر فاکتورهای رژیمی بر ژنوم اثر مصونیت‌زا داشت، ما می‌توانستیم تأخیرهای طولانی مدت در بروز سرطان را پیش‌بینی کنیم. قابل‌توجه است که داده‌های مشاهده‌ای پیشنهاد می‌کند که کمبود فولات (یک ماده مغذی بسیار مهم در سنتز DNA و ترمیم) با ریسک بالای سرطان کولورکتال با یک تأخیر زمانی حداقل 14-12 سال همبستگی دارد. ایونیدیس انجام RCT به‌صورت مادام‌العمر را پیشنهاد می‌کند، اما آزمایشگران باتجربه که با جمعیت ده‌ها هزار نفری کار کرده‌اند، می‌دانند که این کار حتی برای چند سال یک موفقیت بزرگ است و نیاز به تلاش زیادی دارد.
برخی از RCTهایی که معقولانه طراحی شده‌اند جایگاه خود را برای مطالعه روی رژیم غذایی و سرطان حفظ کرده‌اند، اما اعتماد به RCTها برای پاسخ‌گویی به تمام سؤالات مرتبط به مواجهه‌های پیچیده و چندبعدی در طول عمر، مانند تغذیه اشتباه است. شاید در مجموع برای حمایت از RCTها بتوان گفت که مانند اکسیری در مطالعه تغذیه هستند، تمام مثال‌هایی که به‌عنوان –تهدیدهای واضح و مستقیماً کنترل‌پذیر سلامتی– تعیین شده‌اند مانند استعمال دخانیات، چاقی، ورزش نکردن، آلودگی هوا، و یا اثرات تغییر اقلیم بر سلامتی، در ابتدا توسط داده‌های مشاهده‌ای مشخص گردیده‌اند نه RCTها.
آنالیزهای مستقل از کوهورت‌های موجود
ایونیدیس برای بسیاری از موارد منتشرشده‌ی کوهورت افسوس می‌خورد و می‌گوید:«این تحقیقات توسط محققینی که نتایج نامشخص را که امکان آنالیز با روش‌های کاملاً متفاوت را دارند گزارش می‌کنند، تهیه شده است و به همین دلیل متاآنالیزها ارزش‌گذاری متوسطی طبق نظر متخصصان پیدا کرده‌اند»، در نتیجه یکی از اصلاحات او ایجاد داده‌ی جدید از آنالیزهای کوهورت موجود و در دسترس، برای آنالیز مجدد توسط محققین دیگر بود. خوشبختانه اپیدمیولوژیست‌های تغذیه این اصلاحات را چندین دهه‌ی قبل پیش‌بینی کرده بودند و با قدرت در بسیاری از کنسرسیوم‌ها در حال انجام چنین آنالیزهایی بودند. مشخص نیست که آیا ایونیدیس از این موضوع باخبر بوده است یا نه و یا شاید او این محققان را به دلیل اینکه داده‌ها را تهیه و همچنین آنالیز و تفسیر می‌کنند، کاملاً «مستقل» نمی‌داند. در هر صورت من معتقدم که تأکید بیش از حد بر مستقل بودن می‌تواند بیشتر از اینکه اثر مثبت بگذارد، ضرر برساند، هرچند این نظر قابل بحث است. در هنگام بررسی یک بدنه پیچیده از داده‌ها با دنباله‌ها و رشتههای بسیار، کلماتی مانند «مستقل» و «بی‌غرض» (unbiased) می‌تواند گمراه‌کننده باشد. صرف‌نظر از اینکه یک روش چقدر بی‌غرض به‌نظر می‌رسد، برخی از تفسیرها ذاتاً مغرضانه و جهت‌دار می‌باشند. موضوعاتی مانند رژیم غذایی، تغذیه، اپیدمیولوژی، آنکولوژی و بیولوژی سرطان می‌تواند برای متخصصان سودمند باشد. زیاد بودن تعداد محققان (به‌طور مثال ۳۰ محقق در یک کنسرسیوم) می‌تواند جهت‌گیری‌ها نسبت به یک فرد یا یک مطالعه را کم کند.
در هر صورت، تجمیع داده‌های فردی از مطالعات موجود انجام می‌شود و برای مطالعه روی سرطان‌های نادر، کاهش جهت‌گیری‌های انتشار مقاله، افزایش قدرت آماری و مطالعه زیرگروه‌ها و زیرمجموعه‌های سرطان به‌طور سیستمیک سودمند است؛ برای مثال، تجمیع چندین مطالعه باعث پیدا کردن همبستگی معکوس و پیوسته‌ی قابل‌توجهی بین مصرف سبزی‌های غنی از کاروتنوئید و کاروتنوئید پلاسما، با سرطان سینه‌ی استروژن- منفی (حدود ۸۵% از کل سرطان‌های سینه) شد (اما این موضوع در ارتباط با سرطان سینه‌ی استروژن- مثبت صدق نمی‌کند). ممکن است این اکتشاف در مطالعات فردی حاصل نشود و انجام یک متاآنالیز نیز برای آن مشکل باشد.
اگرچه تجمیع داده فواید قابل‌توجهی دارد، متاآنالیز ممکن است به‌اندازه‌ای کهایونیدیس پیشنهاد می‌کند جهت‌گیری نداشته باشد. انتشار جامع داده‌ها از مطالعات مختلف می‌تواند جهت‌گیری‌های انتشار مقاله را حداقل در مرحله فرضیه‌ی اولیه، محدود کند (برای مثال در مورد سرطان کولورکتال این موارد شامل چاقی، فعالیت فیزیکی، الکل، گوشت قرمز، ویتامین D، چربی، فیبر، فولات، لبنیات/کلسیم می‌شود). خوشبختانه به‌طور کلی متاآنالیزهای انجام‌شده روی بیشتر فاکتورهای اصلی نتایج مشابهی با مطالعات تجمیعی داشته است؛ برای مثال سرطان کولورکتال.
کشتن پیغام‌رسان[2]: درک عمومی از علم
ایونیدیس، تغذیه و سلامت و به‌طور کلی علم و اپیدمیولوژیست‌های تغذیه را مسئول سردرگمی عمومی می‌داند. او می‌گوید «تحقیقات تغذیه اثر معکوس بر درک عموم مردم از علم داشته است». حتی اگر این موضوع صحت داشته باشد، آیا این عمدتاً به خاطر اپیدمیولوژیست‌های تغذیه است؟ در حقیقت آنها در این مشکل، کمترین نقش را داشته‌اند. از آنجا که همه افراد غذا می‌خورند، علم تغذیه مملو از متخصصان تغذیه است، صرف‌نظر از اینکه آموزش دیده باشند. بیشتر این اطلاعات غلط از نویسنده‌های کتاب و شخصیت‌های تلویزیونی است که تخصصی در اپیدمیولوژی تغذیه ندارند نه دیگران (مانند پزشک و یا متخصصان تغذیه‌ای که اپیدمیولوژیست نیستند). بیشتر اوقات، رژیم‌های تبلیغ‌شده رژیم‌هایی افراطی هستند که اساساً ضعیف‌اند و یا از اندیشه‌هایی خارج از حوزه اپیدمیولوزی تغذیه تنظیم شده‌اند. به احتمال زیاد، هر چقدر دانش فرد در زمینه تغذیه (خصوصاً در اپیدمیولوژی تغذیه) کمتر باشد، اظهارنظر وی در ارتباط با رژیم‌های خاص و یا روش‌هایی که تغذیه باید روی آن اصلاحاتی انجام دهد، با اعتماد به نفس بیشتری خواهد بود.
ایونیدیس اخطار می‌دهد: «خوانندگان و نویسندگان گایدلاین‌ها ممکن است بیانیه‌های شتاب‌زده‌ی استنباط‌های عِلّی و دفاعیه‌های حمایت‌کننده از سیاست‌های همگانی که توسط مقاله‌های اپیدمیولوژی تغذیه در گذشته ایجاد شده است را نادیده بگیرند». این گفته به‌وسیله مقاله‌ای که او به‌عنوان نویسنده همکار در آن حضور داشت، حمایت می‌شود و این مقاله نشان می‌دهد مقاله‌های غیرتصادفی که در سال ۲۰۱۰ در مجله‌های اختصاصی منتشر شده‌اند، در ۵۶% از این پژوهش‌ها نویسندگان بر اساس نتایج به یک تکنیک پزشکی (medical practice) توصیه کردند و در ۱۴% از مطالعات گفتند برای تأیید اعتبار این توصیه‌ها باید RCT انجام شود. از نظر من دلایل مطرح‌شده بسیار اغراق‌آمیز هستند.
اولاً، نویسندگان گایدلاین‌ها به‌ندرت تفسیری که نویسنده‌ها از داده‌ها در مقالات می‌آورند را در نظر می‌گیرند؛ اگر در نظر بگیرند احتمالاً نباید گایدلاین بنویسند.
دوم، در بسیاری از موارد احتمالاً توصیه RCTها امکان‌پذیر نیست (برای مثال مطالعات آلودگی هوا و استعمال دخانیات).
سوم، غالباً نویسندگان توصیه‌های خود را بر اساس کل داده‌ها و نه بر اساس یک کشف منفرد بنا می‌کنند؛ برای مثال، اگر مقاله ارتباط جدیدی با استعمال دخانیات پیدا کند، بحث مقاله شامل جمله: باز هم یک علت دیگر برای متوقف کردن استعمال دخانیات، است. در این مرور مقالات (literature review)، مشخص نیست که چند مورد (در صورت وجود) از بیانیه‌های عِلّی مفروض که خواستار اقدام می‌باشند، توسط اپیدمیولوژیست‌های تغذیه با دید کاملاً تازه‌ای مطرح شده است.
ما باید به مردم آموزش‌های بهتری در ارتباط با رژیم غذایی، تغذیه و سرطان ارائه دهیم. در نظرسنجی اخیر که توسط AICR درباره آگاهی مردم از ریسک‌فاکتورهای سرطان انجام شد، فاکتورهای رژیمی که به باور مردم بر ابتلا به سرطان مؤثر است شامل وجود بقایای آفت‌کش‌ها بر روی محصولات، افزودنی‌های غذایی، شیرین‌کننده‌های مصنوعی، غذاهای تراریخته و هورمون‌های موجود در گوشت گاو، همگی رتبه بالاتری نسبت به لیست توصیه‌شده توسط WCRF/AICR پیدا کردند (مانند چاقی، میوه‌ها، سبزی‌ها، گوشت دودی شده و یا کنسرو شده، الکل و گوشت قرمز). بیشتر اپیدمیولوژیست‌های تغذیه احتمالاً بر اینکه چاقی مهم‌ترین دلیل تغذیه‌ای سرطان است توافق دارند، اما این واقعیت هنوز به افکار عمومی نفوذ نکرده است.
عوامل بالقوه‌ی مؤثر بر سردرگمی عموم مردم در ارتباط با اثر فاکتورهای تغذیه بر سلامت شامل موارد زیر می‌شود:
اعتقادات خود مردم (به‌طور مثال فرهنگ ایشان) درباره رژیم غذایی و سلامت، فراوانی رسانه‌‌ای برای نوآوری، مجله‌های طالب تبلیغات، تصورات غلط عمومی (مانند نگرانی‌های افراطی برای اثرات محیطی و غیرطبیعی) و خود دانشمندان که شامل بسیاری از متخصصانی می‌شود که تخصصشان اپیدمیولوژی تغذیه نیست اما کتاب می‌فروشند و در برنامه‌های تلویزیونی شرکت می‌کنند و نویسندگان دارای نفوذی که ادعا می‌کنند بسیاری از مقالات منتشرشده غلط هستند.
بازگشت به دو شهر
به چه دلیل دو دیدگاه وصف شده در بالا این‌قدر ناسازگار است که گویی دو شهر متفاوت توصیف می‌شود؟ یکی از دلایل این است که یک دیدگاه با این فرضیه که بیشتر موارد منتشرشده غلط هستند، شروع می‌شود. (اینکه آیا خود این نتیجه‌گیری نیز می‌تواند مشمول موارد منتشرشده بشود یا نه مشخص نیست). ایونیدیس دید بسیار منفی و بدبینانه‌ای به همه‌ی جنبه‌های اپیدمیولوژی تغذیه دارد. رژیم غذایی اساساً غیرقابل سنجش است؛ همه فاکتورها با همه‌ی نتایج همبستگی دارند و محققان ذاتاً جهت‌گیری دارند و ساده‌لوحانه پیش‌داوری می‌کنند، علاوه بر آن گفته می‌شود اشتراک داده نیز وجود ندارد. متاآنالیزها نیز از نظر متخصصان از ارزش متوسطی برخوردارند. اپیدمیولوژیست‌های تغذیه متهمان اصلی در سردرگمی عمومی و شک‌گرایی درباره علم هستند. حتی زمانی که شواهد حاصل‌شده از RCT ظاهراً از داده‌های مشاهده‌ای حمایت می‌کنند، مانند آزمایش‌های PREDIMED و DASH، همچنان بدون تعلل رد می‌شوند. ایونیدیس حتی اظهار می‌کند که هزینه صرف‌شده بر روی اپیدمیولوژی تغذیه می‌توانست بر روی مطالعه روی اثرات تغییر اقلیم، بهتر خرج شود. پس اگر هوای بیرون گرم شده، می‌دونی که باید چه کسی رو مقصر بدونی!
برای تکمیل داستانش، ایونیدیس تمام تلاشش را می‌کند. در نسخه epub گزارشش ادعا کرد فاکتورهای منفرد (به‌طور مثال خوردن روزانه ۱۲ عدد آجیل معادل 1 اونس) باعث افزایش طول عمر تا ۱۲ سال خواهد شد (به عبارت دیگر ۱ سال به ازای هر یک آجیل) که در ظاهر غیرقابل قبول بودن اپیدمیولوژی تغذیه را نشان می‌دهد. با این حال این نتایج بر اساس محاسبات گزارش‌نشده خودش است و با داده‌های واقعی بسیار ناسازگار است؛ برای مثال در آنالیزهای کوهورتی که در هاروارد انجام شد، محققان این‌طور برآورد کردند که مجموع شرایط عدم استعمال دخانیات، وزن سالم، مصرف متعادل الکل، فعالیت فیزیکی و رژیم سالم، باعث افزایش ۱۲ تا ۱۴ سال به طول عمر افراد در سن ۵۰ سالگی می‌شود. افزایش حقیقی طول عمر با دریافت روزانه‌ی یک اونس آجیل به‌طور روزانه، تقریباً ۱ سال خواهد بود. این محاسبه اشتباه ۱۰ تا ۱۵ بار اغراق‌آمیزتر بوده که به‌راحتی نشان‌دهنده روایتی است که تحقیق کمی روی آن شده است و محققان درمانده و محتاج به نجات می‌باشد. البته نسخه چاپی گزارش اخیر او با نسخه epub او متفاوت است و در آن می‌گوید: تخمین‌های ریسک نسبی که افراد غیرمتخصص ارائه کردند، ممکن است باعث این استنباط اشتباه شود که خوردن روزانه ۱۲ عدد آجیل باعث افزایش ۱۲ ساله‌ی طول عمر می‌شود، با این حال او در سخنرانی‌اش ادعا می‌کند خوردن روزانه ۱۲ عدد آجیل باعث افزایش طول عمر تا ۱۲ سال خواهد شد.
“نقش جهت‌گیری در تحقیقات تغذیه”، در کنفرانس Food for thoghts; The science and politics of nutrition که در Swiss Re Institute در تاریخ ۱۴ و ۱۵ ژوئن ۲۰۱۸ برگزار شد.
شهر ایونیدیس شهری با خیابان‌های یک‌طرفه است که روشنایی ضعیفی دارد. شهر من شهری یکپارچه‌تر با روش‌های بیولوژیکی است. من معتقدم دانش رشتههای پیچیده‌ای مانند تغذیه و سرطان، مانند خیابان‌های یک شهر، باید به‌هم‌پیوسته شود و همان‌طور که علم پیشرفت می‌کند امکان گسترش روش‌های جدید و بهبود ارتباطات ایجاد شود. حتی یک مورد RCT در ارتباط با اثبات یا نفی نقش تغذیه بر سرطان وجود ندارد. یک ماده غذایی به‌تنهایی اثر چندانی ندارد ولی اثرات هم‌افزایی و مکمل غذاهای مختلف با یکدیگر (کل الگوی رژیمی) دارای اهمیت است، خصوصاً هنگامی که با سطح فعالیت فیزیکی و چاقی همراه می‌شود. علاوه بر آن، دانش ما باید از ترکیب هر ۴ نوع از شواهد، نه فقط از RCTهایی که در جمعیت‌های همگن انجام شده، ایجاد شود. تحقیقات اپیدمیولوژی تغذیه همچنین شامل مطالعه بر روی بیومارکرهای التهابی و هورمون‌های مختلف (مانند انسولین، آدیپونکتین، پروتئین متصل‌شونده به IGF و گلوبین متصل‌شونده به هورمون جنسی) نیز می‌شود. این فرایندها به‌شدت تحت تأثیر چاقی، فعالیت فیزیکی و رژیم غذایی‌اند و با فاکتورهای ریسک سرطان همراهی دارند. شواهد اخیر حاکی از آن است که الگوهای رژیم غذایی که به‌نظر می‌رسد سرطان را پیش‌بینی می‌کنند، آنهایی که بیومارکرهای التهابی و انسولینی را پیش‌بینی می‌کنند و همچنین آنهایی که افزایش وزن را پیش‌بینی می‌کنند، اساساً با یکدیگر همپوشانی دارند. تمام این‌ها ممکن است اتفاقی باشد اما ارزش بررسی بیشتر را دارد. روش‌هایی که داده‌ها را ادغام می‌کند می‌تواند مشکل‌تر باشد اما نتایج واقع‌بینانه‌تری خواهد داشت.
من معتقدم نتایج و توصیه‌های گزارش WCRF/AICR سال ۲۰۱۸ در بیشتر موارد صحیح است؛ البته که دانش به روز خواهد شد ولی من شک دارم که در این توصیه‌ها «کاهش مصرف» فست فود و یا غذاهای پردازش‌شده‌ی غنی از چربی و یا شکر و یا نوشیدنی‌های شیرین‌شده با شکر، به «افزایش مصرف» آن تغییر کند. علاوه بر آن رژیم اولیه زندگی احتمالاً بر سرطان مؤثر است و ما به داده‌های مشاهده‌ای و مداخله‌ای بیشتر بر بازمانده‌های سرطان نیاز داریم. من هیچ حکمی درباره اینکه آینده اپیدمیولوژی تغذیه و سرطان چطور خواهد شد، نمی‌دهم. بسیار خوشبختم که همکاران باهوشی دارم، خصوصاً محققان جوانی که امروزه با داشتن ابزارهای بیولوژیک و متدولوژیک، بسیار مجهزتر هستند. من معتقدم دانش ما در زمینه سرطان و تغذیه در طی این چند دهه گذشته به‌خوبی پیشرفت کرده است و اطمینان دارم که نسل‌های جدید این روند را در دهه‌های آینده ادامه خواهند داد.
این مقاله ترجمه‌ای است از:
Nutritional epidemiology and cancer: A Tale of Two Cities
Cancer Causes & Control
https://doi.org/10.1007/s10552-018-1088-y
[1] دکتر جان ایونیدیس پزشک و دانشمند معروف آمریکایی است که نظرات بدیعی در خصوص تحقیقات پزشکی دارد و معتقد است نتایج بسیاری از این تحقیقات اشتباه می‌باشد.
(توضیح مترجم)
اشاره به سریالی انگلیسی تحت عنوان [2]
shoot the messenger
کاربرد مهندسی ژنتیک در علوم تغذیه و علوم دارویی و علوم پزشکی
برای دانلود فایل pdf بر روی لینک زیر کلیک کنید
ورود / ثبت نام