پاسخ سیستم ایمنی در برابر قارچ‌ها (4)

پاسخ سیستم ایمنی در برابر قارچ‌ها

بخش چهارم 

دکتر محمد قهری

www.ghahri.ir

 

شناسایی غیراپسونیک قارچ‌ها توسط فاگوسیت‌ها

همانطور که قبلاً ذکر گردید، اپسونیزاسیون به‌ویژه با کمک کمپلمان و آنتی‌بادی یک نقش اساسی در تسهیل شناسایی قارچ‌های مهاجم بازی می‌کند. اگرچه حتی در غیاب اپسونیزاسیون، فاگوسیت‌ها قادر به شناسایی لیگاندهای موجود در سطح اکثر قارچ‌های پاتوژن خواهند بود. (کریپتوکوکوس نئوفرمنس یک استثناء قابل‌توجه است به دلیل کپسول ضدفاگوسیتیک این مخمر). به دنبال شناسایی سلول میزبان، 2 نوع پاسخ می‌تواند رخ دهد؛ اولین پاسخ منجر به فاگوسیتوز وابسته به اکتین (اینترنالیزاسیون) سلول قارچی می‌شود. دومین پاسخ منجر به تحریک مسیرها و راه‌های سیگنالینگ فاگوسیتیک می‌شود. اساساً پاسخ ضدقارچی وابسته است به اینکه ارگانیسم پاتوژن کدامیک از رسپتورها را تحریک می‌کند. دیواره‌ی سلولی قارچی غنی از بتاگلوکان‌ها و مانان‌ها می‌باشد. دکتین-1 نیز تقریباً در تمام جمعیت‌های فاگوسیتی بیان می‌شود و برداشت و جذب قارچ‌ها را با بتاگلوکان‌های نمایان‌شده واسطه می‌کند. اگرچه برای برخی از قارچ‌ها، بتاگلوکان‌ها عمدتاً در قسمت داخلی دیواره‌ی سلولی هستند و توسط مانان‌ها، آلفاگلوکان‌ها و یا کپسول پوشیده شده‌اند و ممکن است برای واکنش دادن با دکتین-1 قابل دسترس نباشند. دنباله‌ی سیتوپلاسمی دکتین-1 ایمیونورسپتور تیروزین را فعال می‌کند که برای خواص سیگنالینگ آن اهمیت دارد. (دکتین-1 رسپتوری برای شناسایی قندهای موجود بر روی دیواره‌ی سلولی قارچ‌ها است. این رسپتور بر روی سلول‌های ایمنی ذاتی به‌ویژه سلول‌های دندریتیک قرار دارد. این رسپتور بعد از اتصال به لیگاند از طریق دومین سیتوپلاسمی انتقال پیام را انجام می‌دهد. در داخل این دومین سیتوپلاسمی، توالیی وجود دارد بنام ITAM یا رسپتورهای ایمنی واجد توالی فعال‌شونده با تیروزین، وظیفه‌ی پیام‌رسانی بر عهده‌ی این توالی و اسیدآمینه‌ی تیروزین است). لیگاند اختصاصی برای دکتین-2 کمتر شناخته شده است، هرچند متصل شدن دکتین-2 به هایفی کاندیدا آلبیکنس ثابت شده است.

دکتین-1 که بر روی فاگوسیت‌ها وجود دارد یک رسپتور اختصاصی برای بتاگلوکان‌ها است. بتاگلوکان‌ها پلیمرهای گلوکز هستند که در دیواره سلولی قارچ‌ها یافت می‌شوند.

مانان‌ها یا مانوپروتئین‌ها در سطح دیواره سلولی اکثر قارچ‌ها ظاهر می‌شوند و در برخی از قارچ‌ها ترشح می‌شوند. مانولیزاسیون پروتئین‌ها از طریق N-linkage و یا O-linkageها می‌تواند رخ دهد. گروه‌های مانوز نمایان‌شده به‌وسیله‌ی طیف وسیعی از انواع سلولی به‌ویژه سلول‌های دندریتیک و ماکروفاژها شناسایی می‌شوند. همانند دکتین-1، رسپتورهای مانوز قادر هستند که فاگوسیتوز و پاسخ‌های سیگنالینگ (هر دو) را واسطه کنند.

دکتین-1 در فاگوزوم های ماکروفاژ آلوئلی حاوی کنیدی‌های آسپرجیلوس فومیگاتوس

 (Differential interference contrast and confocal microscopy)

تصاویر میکروسکپی ماکروفاژهای آلوئلار موشی بدنبال مواجهه با کنیدی‌های متورم‌شده‌ی آسپرجیلوس فومیگاتوس در شرایط داخل بدن. سلول‌ها با آنتی‌بادی لیبله شده با رنگ سبز بر ضد بتاگلوکان و آنتی‌بادی لیبله شده با رنگ قرمز بر ضد دکتین-1 انکوبه شده‌اند.

 

ارتباط اصلی Toll با دفاع‌های ضدمیکروبی میزبان در مگس دروزوفیلا هنگامی مشخص شد که دیده شد که مگس‌های دارای نقص در Toll به‌طور غیرطبیعی نسبت به چالش با آسپرجیلوس فومیگاتوس حساس بودند. بعد از این کشف بر اساس مشابهت‌های توالی در بخش‌های سیتوپلاسمیک، رسپتورهای شبه Toll کشف شدند (TLR).

TLRها بیانگر یک فامیل از پروتئین‌های محافظت شده است که پاسخ‌های سیگنالینگ داخل سلولی را به طرح‌های ملکولی محافظت‌شده‌ی مرتبط با پاتوژن واسطه می‌کنند. عملکرد عمده‌ی TLR به نظر می‌رسد به‌عوض فاگوسیتوز، سیگنالینگ باشد، هرچند که TLR می‌تواند درنهایت با رسپتورهای فاگوسیتیک (شامل رسپتورهای مانوز و دکتین-1) همکاری نماید.

رسپتورهای شبه تول (گیرنده‌های غشائی انتقال پیام) رده‌ای از پروتئین‌ها هستند که نقش کلیدی در ایمنی ذاتی بازی می‌کنند. این رسپتورها کاتولیتیک نیستند، تنها (single) و غشائی هستند و معمولاً در سلول‌های نگهبان همچون ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک بیان می‌شوند و‌ ملکول‌های محافظت‌شده‌ی مربوط به میکروب‌ها را شناسایی می‌کنند.

اثرات متقابل آسپرجیلوس فومیگاتوس با فاگوسیت‌ها

ماکروفاژهای آلوئلار کنیدی‌های استنشاق‌شده را فاگوسیت می‌کنند. متورم شدن کنیدی (درون یا خارج ماکروفاژها) موجب آزاد و رها شدن لایه‌ی حفاظتی rodlet می‌شود و 1 و 3 بتا گلوکان را برای شناسایی به‌وسیله‌ی دکتین-1 نمایان (expose) می‌سازد. اثرات متقابل دکتین-1-بتا (1 و 3) گلوکان نخست مسئول فعال شدن پاسخ‌های پیش‌التهابی ماکروفاژها هستند که شامل کشتن کنیدی‌ها می‌شود. نوتروفیل‌ها به هایفی‌ها متصل شده و دگرانوله می‌شوند و توسط مکانیزم‌های اکسیداتیو و غیراکسیداتیو موجب آسیب هایفی‌ها می‌گردند. همچنین نوتروفیل‌ها ممکن است باعث تجمع کنیدی‌ها شده و از این طریق مانع ژرمیناسیون آنها شوند. آسیب و اختلال در عملکرد نوتروفیل‌ها یک فاکتور خطر اولیه برای آسپرجیلوزیس مهاجم است. محصولات قارچی که در تصویر فوق با رنگ قرمز نمایش داده شده‌اند ممکن است در پاتوژنیسیته‌ی قارچ در میزبان ایجاد اختلال ایمنی کنند، یعنی موجب طفره رفتن دفاع‌های میزبان می‌شوند.

 

سرانجام اینکه پاسخ سیتوکاینی و کموکاینی فاگوسیت‌ها به تحریکات قارچی به مقدار زیادی بستگی دارد به اینکه کدامیک از انبوه رسپتورهای ایمنی ذاتی تحریک شده باشند. در شرایط آزمایشگاهی بنظر می‌رسد که TRL2 مهم‌ترین رسپتور شبه تول برای پاسخ‌های سیگنالینگ نسبت به قارچ‌ها باشد هرچند که نقش رسپتورهای TRL4 و TRL9 نیز شرح داده شده است. در شرایط داخل بدن موش‌های فاقد TRLهای خاص عموماً حساسیت بیشتری نسبت به چالش قارچ‌ها نداشته و یا اینکه این حساسیت نسبتاً کم بوده است که شاید علت این مسئله وجود مواد مختلف و فراوان در سیستم ایمنی باشد (redundancy).

به نظر می‌رسد برخی از قارچ‌ها با استفاده از رسپتور فاگوسیت‌ها قادر به وارد شدن به درون سلول‌ها هستند. این مسئله پارازیتیسم داخل سلولی را تسهیل می‌کند و مکانیسم‌های اجرائی که در پاسخ به اپسونین‌ها، مانان‌ها و بتاگلوکان‌ها فعال می‌شدند، در این حالت مورد اجتناب قرار می‌گیرد. ورود هیستوپلاسما کپسولاتوم به داخل ماکروفاژها و نوتروفیل‌ها توسط واکنش متقابل بین HSP60 بر روی سطح سلول قارچی با CD18 موجود بر سطح سلول فاگوسیتی واسطه می‌شود. در مقابل، سلول دندریتیک اگرچه CD18 را بیان می‌کند، آنها در عوض از Very late Antigen-5 (VLA-5) بهره می‌برند تا هیستوپلاسما کپسولاتوم را فاگوسیت کنند. بلاستومایسس درماتیتیدیس از یک پروتئین دیواره سلولی استفاده می‌کند (BAD1) برای دسترسی به ماکروفاژها از طریق CR3 و به راه انداختن یک برنامه‌ی ضدالتهابی که بقاء پاتوژن را برمی‌انگیزد.

در جدول زیر لیگاندهای شناخته‌شده‌ی موجود در قارچ‌های پاتوژن که توسط رسپتورهای اختصاصی فاگوسیتیک مورد شناسایی واقع می‌شوند خلاصه شده است.

 

مثال‌هایی از رسپتورها و لیگاندهائی که در اتصال غیراپسونیک قارچ‌ها به فاگوسیت‌ها دخالت دارند.

پاتوژن

لیگاند(های) قارچی رسپتور(های) فاگوسیتی

آسپرجیلوس فومیگاتوس

مانان‌ها، بتاگلوکان‌ها

DC-SIGN, dectin-1

بلاستومایسس درماتیتیدیس

BAD1

CR3, CD14

کاندیدا آلبیکنس

مانان‌ها، بتاگلوکان‌ها

Mannose receptors, dectin-1

کوکسیدیوئیدس پوساداسی‌آی

مانان‌ها، بتاگلوکان‌ها

Mannose receptors, dectin-1

کریپتوکوکوس نئوفرمنس

گلوکورونوکسیلومانان

TLR2, TLR4, CD14, CD18, FCɤRII

هیستوپلاسما کپسولاتوم

HSP60

CD18, VLA-5

پنموسیستیس جیرووسی مانان‌ها، بتاگلوکان‌ها

Mannose receptors, dectin-1

پیشرفت‌های جدید در درک مکانیسم‌های بیماری‌زایی قارچ‌های فرصت طلب

اصول و روش‌های نشان دادن قارچ‌ها در نمونه‌های کلینیکی (۹)

پاسخ سیستم ایمنی در برابر قارچ‌ها (۱)

روش‌های کنترل کیفیت در قارچ‌شناسی کلینیکی (۱)

برای دانلود فایل pdf  بر روی لینک زیر کلیک کنید

برچسبها
  • اپسونیزاسیون
  • سیستم ایمنی
  • فاگوسیت‌ها
  • قارچ
  • کمپلمان

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *