عوامل ضد باکتریایی (۲)

antibiotics

عوامل ضد باکتریایی

(بخش دوم)

دکتر رضا میرنژاد (استاد تمام دانشگاه)

 

آنتی‌بیوتیک‌های مهارکننده سنتز دیواره سلولی

بدون شک مهم‌ترین آنتی‌بیوتیک‌ها، آنتی‌بیوتیک‌های مهارکننده سنتز دیواره سلولی هستند. این آنتی‌بیوتیک‌ها شامل آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام (کارباپنم‌ها[۱]، سفالوسپورین‌ها، سفامایسین‌ها[۲]، منوباکتام‌ها[۳] و پنی‌سیلین‌ها)، آنتی‌بیوتیک‌های گلیکوپپتیدی[۴] (تیکوپلانین و وانکومایسین و آنتی‌بیوتیک‌های باسیتراسین[۵] و سیکلوسرین[۶]) می‌باشند.

همانگونه که در شکل ۱ مشاهده می‌گردد، سنتز دیواره سلولی شامل ساخت واحدهای دی‌ساکارید N استیل گلوکزامین- N استیل مورامیک اسید (GIcNAc-MurNAc) که به مولکول حامل لیپیدی بنام باکتوپرنول در غشاء سلولی متصل می‌شوند، است. آنزیم‌های اتولیتیک محل‌هایی را در غشاء سلولی باز می‌کنند که دی‌ساکارید‌های جدید بتوانند در آنجا وارد شوند. باکتوپرنول واحدهای GIcNAc-MurNAc متصل به خود را به محل رشد پپتیدوگلیکان ارائه می‌کند و واحد تازه سنتزشده دی‌ساکارید از طریق پیوند β ۱ و ۴ گلیکوزیدی به داربست مورینی اتصال می‌یابند. در مرحله بعد، آنزیم ترانس‌پپتیداز، زنجیره پپتیدی جدید متصل به GIcNAc-MurNAc را به زنجیره پپتیدی GIcNAc-MurNAc دیگری با پیوند متقاطع وصل می‌کند. در این هنگام باکتوپرنول دی‌فسفات برای اینکه بتواند یک واحد جدید GIcNAc-MurNAc را دریافت نماید، دفسفریله شده و به باکتوپرنول منوفسفات تبدیل می‌شود.

در این پروسه، اهداف کلیدی اثر آنتی‌بیوتیک شامل (۱) انتقال مولکول GIcNAc-MurNAc از حامل لیپیدی به زنجیره در حال رشد پپتیدوگلیکان، (۲) واکنش ترانس پپتیداسیون و (۳) دفسفریله شدن باکتوپرنول دی‌فسفات برای آماده شدن برای حمل است. آنتی‌بیوتیک‌های گلیکوپپتیدی از انتقال دی‌ساکارید به محل سنتز دیواره ممانعت می‌کنند. آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام، گلیکوپپتیدی و سیکلوسرین مانع از واکنش ترانس پپتیداسیون (البته با مکانیسم‌های متفاوت) می‌شوند. باسیتراسین دفسفریله شدن حامل لیپیدی را متوقف می‌نماید.

آنتی‌بیوتیک‌هایی که سنتز دیواره باکتری را مهار می‌کنند اغلب باکتری‌ها را لیز می‌کنند. چرا که آنزیم‌های اتولیتیک شکستن داربست پپتیدوگلیکان را، حتی وقتی واحدهای GIcNAc-MurNAc به آن الحاق نشده یا واکنش متقاطع ندارند، نیز ادامه می‌دهند. در حقیقت به نظر می‌رسد که اتولیزین‌های سلولی، حداقل توسط بعضی از آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام فعال شوند؛ بنابراین وقتی این آنتی‌بیوتیک‌ها حضور دارند، اتولیزین‌ها به تضعیف داربست پپتیدوگلیکان ادامه می‌دهند تا اینکه فشار اسموتیک ابتدا دیواره را متورم و سپس آن را تخریب می‌کند.

عوامل ضد باکتریایی

شکل ۱: سنتز دیواره سلولی

نمودار بالا نشان می‌‌دهد که چگونه استافیلوکک اورئوس، سنتز واحد دی‌ساکارید GlcNAc- MurNAc را با بکارگیری مولکول ناقل باکتوپرنول پیروفسفات کامل می‌کند و دی‌ساکارید را به داخل مکان رشد مورین (پپتیدوگلیکان) قرار می‌دهد. وانکومایسین و ریستوستین مانع اتصال دی‌پپتید به نقطه رشد مورین می‌شود و باسیتراسین، مانع دی‌فسفوریله شدن مولکول ناقل که برای سنتز مجدد به صورت باکتوپرنول پیروفسفات فعال نیاز است، می‌شود.

N استیل گلوکز آمین = GLcNAc، N استیل مورامیک اسید ‌= MurNAc، یوریدین دی ‌فسفات = UMP. یوریدین منوفسفات= UMP، باکتوپرنول منوفسفات= باکتوپرنول P و باکتوپرنول دی فسفات= باکتوپرنول- P-P. (برگرفته از کتاب میکروب‌شناسی پزشکی واکر)

آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام

آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام نامشان را از این مسئله می‌گیرند که هرکدام دارای یک حلقه بتالاکتام (محل اثر آنتی‌بیوتیک) هستند. حلقه بتالاکتام به‌عنوان آنالوگ اسیل- د– آلانین– د– آلانین، محکم به محل فعال آنزیم‌های ترانس پپتیداز که ترانس پپتیداسیون واحدهای MurNAc را در دیواره سلول کاتالیز می‌کند، متصل می‌شود. ترانس پپتیداسیون مهم است، چرا که واکنش‌های متقاطع، داربست مورینی را کامل کرده و آن را با نیروی کششی لازم برای مقاومت به لیز اسموتیک آماده می‌سازند. آنزیم‌هایی که به آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام می‌چسبند، به‌عنوان پروتئین‌های باندکننده به پنی‌سیلین نیز نامیده می‌شوند؛ زیرا آنها ابتدا به دلیل توانائی‌شان برای کمپلکس شدن با پنی‌سیلین‌های مختلف شناسایی شده‌اند. PBPها، گروه‌های مختلفی از ترانس پپتیدازها و کربوکسی پپتیدازها هستند که به صورت‌های مختلف در سنتز دیواره سلولی نقش دارند.

در اشریشیا کلی دوPBP1-b ,PBP-1a  باسیل را طویل می‌سازند، درحالی‌که PBP-2 در پایدار کردن شکل باسیلی باکتری نقش دارد. آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام که به PBP1-b,PBP-1a می‌چسبند، سبب می‌شوند که اشریشیا کلی سریعاً لیز شود، درحالی‌که آنهایی که ترجیح می‌دهند به PBP-1 بچسبند، قبل از لیز آن، سبب گرد شدن باکتری می‌شوند. PBP-3، دیواره میانی اشریشیا کلی را در هنگام تقسیم می‌سازد و غلظت زیرکشندگی بتالاکتام‌هایی که به این آنزیم باند می‌کنند، سبب می‌شود که اشریشیا کلی به‌صورت رشته‌ای بلند دربیاید. PBP -1 PBP-2 , PBP-3, آنزیم‌های دو سر با دو مکان فعال هستند. یک سر آنها، خاصیت ترانس گلیکوزیلاز و سر دیگرشان خاصیت ترانس پپتیداز دارند. PBP-6 ,PBP-5 ,PBP-4 D،D -کربوکسی پپتیدازهایی هستند که در طی سنتز دیواره سلولی، آلانین انتهایی را می‌شکنند و به این ترتیب به آلانین نزدیک به انتها، امکان شرکت در واکنش متقاطع را می‌دهند.

هر آنتی‌بیوتیک بتالاکتام ترجیح می‌دهد که به یک  PBPبچسبد؛ برای مثال آمیدینوسیلین[۷] (کارباپنمی که پیومیسیلینام[۸] نیز نامیده می‌شود) از فعالیت PBP-2 جلوگیری می‌کند. درحالی‌که آزترونام[۹] (یک منوباکتام) از PBP-3 به‌عنوان هدف استفاده می‌کند. هر باکتری دارای تعداد مختلفی از PBP مخصوص به خود است. نوع و میزان PBPهای موجود با تعیین مقاومت یا حساسیت باکتری به یک آنتی‌بیوتیک بتالاکتام خاص مشخص می‌گردد.

به نظر می‌رسد که دو کلاس از اتولیزین‌ها، دارای اثر لیتیک آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام هستند. آمیداز پیوند بین تتراپپتیدها و گلیکان را می‌شکند، درحالی‌که گلیکوزیداز پیوند ۴ ,۱β گلیکوزیدی بین واحدهای دی‌ساکارید را می‌شکند. این آنزیم‌ها وقتی سنتز دیواره سلولی کامل نیست، عمل می‌کنند و سویه‌های موتانتی که این آنزیم‌ها را ندارند توسط آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام لیز نمی‌شوند؛ بنابراین رشد این موتانت‌ها مهار می‌شود، ولی لیزی صورت نمی‌گیرد و گفته می‌شود که باکتری به آنتی‌بیوتیک بتالاکتام تحمل پیدا کرده است.

چهار دسته آنتی‌بیوتیک بتالاکتام عبارتند از: پنی‌سیلین‌های طبیعی، پنی‌سیلین‌های نیمه صنعتی، آنالوگ‌ها و دو آنتی‌بیوتیک شبه پنی‌سیلین (کارباپنم‌ها و منوباکتام‌ها) و سفالوسپورین‌ها، سفامایسین‌ها و آنتی‌بیوتیک‌های وابسته.

پنی‌سیلین‌های طبیعی

در شکل ۲ ساختمان پنی‌سیلین G و پنی‌سیلین V  که پنی‌سیلین‌های طبیعی هستند، نشان داده شده است.

عوامل ضد باکتریایی

شکل ۲: ساختمان پنی‌سیلین طبیعیG  وV (برگرفته از کتاب میکروب‌شناسی پزشکی واکر)

 

  • پنی‌سیلین G:

پنی‌سیلین در سال ۱۹۲۹ توسط الکساندر فلمینگ کشف و سپس توسط فلوری و چاین به‌صورت پنی‌سیلین G درآمد. هسته آن یک دارای ساختمان دو حلقه‌ای، یک حلقه تیازولیدین و یک حلقه بتالاکتام است و فنیل استیک اسید از طریق یک پیوند پپتیدی به حلقه بتالاکتام متصل است. حلقه بتالاکتام سایت فعال پنی‌سیلین است. وقتی یک مولکول پنی‌سیلین به یک PBP می‌رسد، باند بین N,CO در حلقه بتالاکتام می‌شکند و ترانس پپتیداز به‌صورت کووالانت به CO متصل می‌شود. این امر ترانس پپتیداز را برای سنتز پپتیدوگلیکان دست نایافتنی می‌کند و واکنش متقاطع پپتیدوگلیکان را متوقف می‌سازد. تجمع پیشسازهای پپتیدوگلیکانی که فاقد واکنش متقاطع هستند آنزیم‌های اتولیتیک را فعال ساخته و ترکیب، فقدان واکنش متقاطع و فعالیت بالای اتولیزین، باکتری را از نظر اسموتیکی شکننده می‌سازد.

پنی‌سیلین G ابتدا برای درمان باکتری‌های گرم مثبت نظیر پنوموکک، استافیلوکوک و استرپتوکوک بکار می‌رفت، همچنین برای درمان عفونت‌های ناشی از نایسریا گونوره‌آ و نایسریا مننژیتیدیس که گرم منفی هستند نیز استفاده می‌شد. متأسفانه، امروزه عفونت‌های حاصل از بیشتر این باکتری‌ها با پنی‌سیلین G درمان قابل قبولی نمی‌یابند، چرا که بسیاری از این سویه‌ها مکانیسم‌های مقاومت در برابر فعالیت پنی‌سیلین G را کسب کرده‌اند.

حلقه بتالاکتام پنی‌سیلین G تحت فشار است، بطوریکه نسبت به هیدرولیز اسیدی حساس می‌شود. تنها حدود یک پنجم از پنی‌سیلین G جذب می‌شود؛ بنابراین، پنی‌سیلین G کاندیدای خوبی برای استفاده خوراکی نیست. به همین دلیل معمولاً به‌صورت تزریقی استفاده می‌شود.

مخلوط پنی‌سیلین G که به‌صورت تجاری در دسترس است، آلرژنی فوق‌العاده است. خود پنی‌سیلین G اجزای آلرژن نیست، بلکه مولکول‌های ناقص پنی‌سیلین G است که به فراوانی در مخلوط وجود دارد. بعضی از این مولکول‌های ناقص در نتیجه تجزیه خودبخودی پنی‌سیلین در طی نگهداری حاصل شده و برخی نیز آن در سرم بیماران به‌صورت هاپتن عمل کرده و می‌توانند به شدت سیستم ایمنی را تحریک نمایند.

شدیدترین پاسخ ایمنی پنی‌سیلین وابسته به IgE است و طیف آن از تورم و سوزش در ناحیه تزریق تا یک آنافیلاکسی سریع و قوی که منجر به مرگ در عرض چند ثانیه بعد از مصرف آنتی‌بیوتیک می‌شود، متغیر است. مواجهه اول ممکن است سبب واکنش خفیف‌تری نظیر کهیر، آسم و خارش شود، اما آنافیلاکسی سیستمیک ممکن است علاوه بر اولین مواجهه، در مواجهات دوم و سوم روی بدهد. آنافیلاکسی سیستمیک یک وضعیت خطرناک است، به همین دلیل، پزشکان معمولاً درباره تاریخچه واکنش بیماران نسبت به پنی‌سیلین سؤال می‌کنند و مدتی بعد از تزریق بیمار را نگه می‌دارند و همچنین داروها و تجهیزات مناسب را در تمام مدت در دسترس خود دارند. واکنش IgE به این نیاز دارد که بعد از مواجهه اولیه، تحریک شده و به ماست سل در بافت زیرجلدی متصل گردد. این بدان معنی است که بیماری که هرگز با پنی‌سیلین مواجه نشده است، نمی‌تواند واکنش وابسته به IgE را نشان دهد. لازم است بدانیم، تمام پنی‌سیلین‌ها با یکدیگر واکنش متقاطع می‌دهند و حساسیت‌های متقاطع به وجود می‌آورند.

تمامی واکنش‌های جانبی پنی‌سیلین وابسته به IgE نیست. ممکن است بیماران، از واکنش بیماری سرم به‌صورت کهیر، خارش، تورم مفاصل و مشکلات تنفسی تا ۱۲ روز بعد از تزریق پنی‌سیلین رنج ببرند و این واکنش‌ها می‌تواند متعاقب اولین مواجهه با پنی‌سیلین رخ دهد. بعضی بیماران دچار یک آنمی همولیتیک وابسته به IgE می‌شوند که به دلیل لیز وابسته به کمپلمان گلبول‌های قرمزی است که با مولکول‌های پنی‌سیلین پوشیده شده‌اند. ممکن است پرستاران، کارکنان داروخانه‌ها و سایر افراد خاصی که مکرراً با پنی‌سیلین در تماسند، مبتلا به نوعی درماتیت تماسی شوند که به‌صورت پاسخ ایمنی سلول رخ داده و از نظر تظاهرات و مکانیسم شبیه درماتیت آلرژیک حاصل از سم پیچک[۱۰] است.

از آنجایی که به‌طور تخمینی ۵-۱ درصد افراد بالغ به پنی‌سیلین حساسیت دارند، باید با دقت در مورد تاریخچه هر بیمار از آلرژی به پنی‌سیلین سؤال شود. اگر بیمار تاریخچه مشخصی نداشت و از طرفی نیاز داشت که پنی‌سیلین مصرف نماید، باید از نظر حساسیت وابسته به IgE با تزریق داخل جلدی مقدار بسیار کمی از پنی‌سیلین تجاری آماده، تست گردد. اگر به پنی‌سیلین حساسیت داشته باشد در محل تزریق دچار درد و تورم می‌شود. البته این کار خطرناک بوده و بهتر است آنتی‌بیوتیک دیگری به‌عنوان جایگزین مصرف شود. اگر بیمار به پنی‌سیلین حساسیت داشته باشد و استفاده از پنی‌سیلین به مرگ و زندگی او بستگی داشته باشد، باید با طریقه خوردن متناوب دوزهای کم پنی‌سیلین طی ساعات متوالی، حساسیت‌زدایی شود.

به نظر می‌رسد، حدود ۵ درصد از بیماران حساس به پنی‌سیلین، به سفالوسپورین نیز آلرژی داشته باشند. بیمارانی که حساسیت غیر وابسته به IgE، نسبت به پنی‌سیلین داشته باشند را می‌توان با سفالوسپورین درمان کرد، اما به بیمارانی که حساسیت وابسته به IgE دارند را نمی‌توان با سفالوسپورین درمان کرد، چرا که واکنش‌های بعدی در آنها بسیار وخیم بروز می‌کند.

 

  • پنی‌سیلین V:

در طی دهه ۱۹۵۰ میلادی، محققین دریافتند که اگر پنی‌سیلینوم‌ها را در محیط‌های متفاوت کشت دهند، نوع پنی‌سیلینی که توسط آنها ترشح می‌شود، باهم تفاوت دارد. آنها با تهیه کردن محیط‌های کشت حاوی اسیدهای آلی متفاوت، توانستند انواع مختلفی از پنی‌سیلین را تولید نمایند. پنی‌سیلین G در محیط کشت حاوی فنیل استیک اسید تولید می‌شود، درحالی‌که پنی‌سیلین V در محیط کشت حاوی فنوکسی متیل تولید می‌گردد. پنی‌سیلین V به سبب پایداری بیشتر نسبت به پنی‌سیلین G در برابر اسید، موجب پیشرفت‌های زیادی شد؛ بنابراین برخلاف پنی‌سیلین G که به‌صورت تزریقی باید مصرف می‌شد، پنی‌سیلینV را خوراکی تجویز می‌کردند. امروزه، پنی‌سیلینV در کودکان استفاده فراوانی دارد.

 

پنی‌سیلین‌های نیمه صنعتی و مشابهات آن:

کشف محیط‌های کشتی که پنی‌سیلینوم در آن قدرت رشد دارد، منجر به این فکر شد که با تغییر گروه R پنی‌سیلین می‌توان پنی‌سیلین‌هایی مختلفی با خواص جدید تولید کرد. محققین بزودی دریافتند که می‌توان پیشساز بسیار فعالی از پنی‌سیلین یعنی ۶– آمینوپنی سیلانیک اسید[۱۱] را هم از طریق اثر آمیدازها بر روی پنی‌سیلین G و هم از طریق رشد پنی‌سیلینوم در محیطی که فاقد دهنده آسیل است، تهیه کرد. در مرحله بعد برای تولید پنی‌سیلین‌های نیمه صنعتی، باید تقریباً تمام مواد اسیدهای آلی صنعتی را به ۶– آمینوپنی سیلانیک اسید متصل کرد (شکل ۳).

عوامل ضد باکتریایی

شکل ۳ : تغییر ساختمان پنی‌سیلین به‌وسیله آنزیم‌ها

آمیداز برای ایجاد ۶ -آمینوپنی سیلانیک اسید بکار می‌رود که با اسیدهای آلی برای ساخت پنی‌سیلین‌های سنتتیک ترکیب می‌شود. تعدادی باکتری‌ با تولید آنزیم‌های بتالاکتاماز، حلقه بتالاکتام پنی‌سیلین را شکسته و آن را غیرفعال می‌کنند. (برگرفته از کتاب میکروب‌شناسی پزشکی واکر)

 

دست‌کم برای ساخت پنی‌سیلین‌های نیمه صنعتی، سه هدف اصلی دنبال می‌شود:

اول، تهیه پنی‌سیلین‌های مقاوم به اسید که بتوان آنها را به‌صورت خوراکی تجویز کرد. عفونت‌های قابل درمان با پنی‌سیلین بیشتر در کودکان ایجاد می‌شود و تجویز خوراکی آن برای آنها و والدینشان بهترو راحت‌تر است.

دوم، برخی از سویه‌های باکتری‌هایی که به درمان با پنی‌سیلین حساس بودند، بعداً به آن مقاوم می‌شوند. این کسب مقاومت اکتسابی ناشی از توانایی باکتری برای تولید یک آنزیم (پنی‌سیلیناز) است که پنی‌سیلین G را به واسطه شکستن حلقه بتالاکتام غیرفعال می‌کند.

امروزه آنزیم پنی‌سیلیناز به‌عنوان عضوی از یک گروه بزرگ آنزیم بتالاکتاماز است که تعداد زیادی از آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام را غیرفعال می‌کند. محققین متوجه شدند که گروه Rی که به پنی‌سیلین متصل می‌شود، پنی‌سیلین را از هیدرولیز توسط بتالاکتام‌ها محافظت کرده و امکان رسیدن آنها به هدف ترانس پپتیداز را می‌دهد.

سوم، پنی‌سیلین V و Gدامنه اثر کمی دارند. درحالی‌که بر ضد بیشتر باکتری‌های گرم مثبت مؤثرند، تنها بر ضد تعداد کمی از باکتری‌های گرم منفی فعالیت می‌کنند. محققین برای جانشینی گروه R، دنبال موردی هستند که به پنی‌سیلین‌ها اجازه کشتن باکتری‌های گرم منفی باسیل روده‌ای و سودوموناس ائروژینوزا را بدهد.

امروزه سه گروه پنی‌سیلین نیمه صنعتی در دسترس است: پنی‌سیلین‌های مقاوم به پنی‌سیلیناز، پنی‌سیلین‌های وسیع الطیف و پنی‌سیلین‌های ضدسودوموناس‌ها.

(۱) پنی‌سیلین‌های مقاوم به پنی‌سیلیناز. برای درمان سویه‌های اورژانسی استافیلوکوک که به پنی‌سیلین G مقاومند، یک سری پنی‌سیلین مقاوم به پنی‌سیلیناز طراحی شده است. این سری شامل متی‌سیلین، نافیسیلین[۱۲]، ایزوکسازیل پنی‌سیلین[۱۳] (اگزاسیلین[۱۴]، گلوکزاسیلین[۱۵]، دی گلوکزاسیلین[۱۶] و فلوکلوگزاسیلین[۱۷]) هستند. این پنی‌سیلین‌ها نسبت به پنی‌سیلین G سمی‌ترند و فعالیت کمتری دارند، ولی نسبت به هیدرولیز شدن توسط بتالاکتامازهای استافیلوکوکی، مقاوم هستند. هرچند متی‌سیلین در درمان عفونت‌های استافیلوکوکی استفاده می‌شود، ولی امروزه ارزش آن با پیدایش استافیلوکوک‌های اورئوس مقاوم به متی‌سیلین، کاهش یافته است.

 

(۲) پنی‌سیلین‌های وسیع‌الطیف. دومین گروه از پنی‌سیلین‌های نیمه صنعتی، پنی‌سیلین‌های وسیع‌الطیفی هستند که علیه باکتری‌های گرم منفی هم مؤثر می‌باشند. این گروه شامل آمینوپنی‌سیلین[۱۸] (آمپی‌سیلین[۱۹]، آموکسی‌سیلین[۲۰]، بک آمپی‌سیلین[۲۱]) و آمیدینوسیلین (پیوی میسیلینام) است.

آمیدینوپنی‌سیلین بر ضد بیشتر باکتری‌های گرم منفی مؤثر است. این آنتی‌بیوتیک تقریباً نصف پنی‌سیلین G بر ضد باکتری‌های گرم مثبت مؤثر است. گروه آمینی آمیدینوپنی‌سیلین به آن امکان می‌دهد که از شارژ منفی غشاء خارجی باکتری‌های گرم منفی عبور نماید؛ بنابراین، این آنتی‌بیوتیک، علاوه بر وسیع‌الطیف بودن، مقاوم به اسید است و به صورت خوراکی مصرف می‌گردد. تنها محدودیت کاربرد این آنتی‌بیوتیک‌ها علاوه بر مؤثر نبودن روی سودوموناس ائروژینوزا این است که به‌وسیله آنزیم‌های بتالاکتاماز هیدرولیز می‌شوند. آمینوپنی‌سیلین‌ها بر ضد سویه‌های غیر تولیدکننده بتالاکتاماز اشریشیا کلی، هموفیلوس آنفلوانزا، پروتئوس، سالمونلا و شیگلا مؤثر است.

آمیدینوپنی‌سیلین از این جهت که شدیداً علیه اشریشیا کلی، انتروباکتر و کلبسیلا مؤثر بوده و بر ضد باکتری‌های گرم مثبت مؤثر نیست، آنتی‌بیوتیک غیرمعمولی است. مطالعات نشان داده که دوز موردنیاز آمیدینوپنی‌سیلین جهت کشتن بعضی از باکتری‌های گرم مثبت ۶۰ برابر بیشتر از میزانی است که برای کشتن اشریشیا کلی نیاز است. آمیدینوپنی‌سیلین روی سودوموناس ائروژینوزا اثری ندارد.

 

(۳) پنی‌سیلین‌های ضد سودوموناس. امروزه سه نوع پنی‌سیلین ضدسودوموناس ائروژینوزا تجویز می‌شود: کربوکسی پنی‌سیلین[۲۲]، پیپرازین پنی‌سیلین[۲۳] و یوریدو پنی‌سیلین[۲۴].

اولین پنی‌سیلین‌های ضد سودوموناسی، کاربنی‌سیلین[۲۵] و تیکارسیلین[۲۶] (که کربوکسی پنی‌سیلین هستند)، بودند. این دو آنتی‌بیوتیک بر روی گرم مثبت‌ها اثری نداشته، ولی بروی باسیل‌های روده‌ای و سودوموناس‌ها به‌خوبی مؤثر هستند. پیپرازین پنی‌سیلین مثل پیپراسیلین[۲۷] و یوریدو پنی‌سیلین‌ها، نظیر مزلوسیلین[۲۸] و آزلوسیلین[۲۹] حتی از کربوکسی پنی‌سیلین‌ها نیز مؤثرترند و علاوه بر اثر بروی باکتری‌های گرم مثبت، بهPBP  باکتری‌های گرم منفی تمایل زیادی دارند. متأسفانه، پنی‌سیلین‌های ضدسودوموناس به بتالاکتامازها حساسند و باید با احتیاط تجویز شوند. این دسته از آنتی‌بیوتیک‌ها، عموماً از پیشسازهایشان سمی‌تر هستند.

 

(۴) ترکیب‌ها و مشابه‌های پنی‌سیلین. باید به دو موضوع در بحث پنی‌سیلین‌های وسیع‌الطیف و ضد سودوموناسی که اثر این آنتی‌بیوتیک‌ها را مشخص می‌کند، توجه داشت:

اولین مسئله، پنی‌سیلین‌های ضد سودوموناسی و آنتی‌بیوتیک‌های آمینوگلیکوزیدی را می‌توان همزمان مصرف کرد. آمینوگلیکوزیدها آنتی‌بیوتیک‌های نسبتاً سمی می‌باشند که سنتز پروتئین را مهار می‌کنند و بیشتر علیه باسیل‌های گرم منفی مؤثر هستند. تأثیر آنها مستقیماً بستگی به مقدار آنتی‌بیوتیکی که در یک باکتری حساس تجمع می‌یابد، دارد. اگر عفونت توسط باسیل‌های گرم منفی رخ دهد، آن به پنی‌سیلین یا یک آمینوگلیکوزید نسبتاً غیرحساس است، ولی ممکن است نسبت به ترکیب دو آنتی‌بیوتیک پاسخ دهد. این دو آنتی‌بیوتیک وقتی با هم مصرف می‌شوند، اثر سینرژیسمی دارند. به نظر می‌رسد که پنی‌سیلین سبب افزایش نفوذپذیری باکتری برای آمینوگلیکوزیدها شده و آمینوگلیکوزیدها عوامل باکتریوسیدال هستند. این فعالیت سینرژیکی به آمینوگلیکوزیدها امکان می‌دهد که در غلظتی کمتر از آستانه سمی دارو، برای بیمار تجویز شوند.

دومین مسئله، حول پیشرفت مولکول‌های پنی‌سیلینی دور می‌زند که نسبتاً فعالیت ضد میکروبی کمتری دارند اما می‌توانند بتالاکتامازها را غیرفعال کنند. به نظر می‌رسد که بتالاکتامازها، حلقه بتالاکتام آنالوگ‌های پنی‌سیلین را می‌شکنند و یک کمپلکس ثابت اما غیرفعال با حلقه بتالاکتام ایجاد می‌کنند. این مکانیسم را خودکشی[۳۰] از طریق غیرفعال شدن می‌گویند.

سه آنالوگ پنی‌سیلین به‌صورت تجاری در دسترس قرار دارد:

کلاولانیک اسید[۳۱]، سولباکتام[۳۲] و تازوباکتام[۳۳] (شکل ۴).

کلاولانیک اسید به‌وسیله استرپتوماسیس کلاوولی گروس[۳۴] و سولباکتام از ۶– آمینوپنی‌سیلین اسید ساخته می‌شود. امروزه ترکیب پنی‌سیلین‌ها و آنالوگ‌های آن به‌صورت آمپی‌سیلین/سولباکتام، آموکسی سیلین/کلاوولانات، تیکارسیلین/کلاوولانات و پیپراسیلین/تازوباکتام وجود دارد؛ مثلاً ترکیب‌های آمپی‌سیلین/سولباکتام و آموکسی سیلین/کلاوولانات سبب افزایش طیف اثر بر روی سویه‌های تولیدکننده بتالاکتام مانند باکتروئیدس فراژیلیس، انتروباکتر، اشریشیا کلی، هموفیلوس دوکره‌ای، هموفیلوس آنفلوانزا، موراکسلا کاتارالیس، نایسریا گونوره‌آ، پروتئوس، پروویدنسیا، استافیلوکوک اپیدرمیدیس و استافیلوکوک اورئوس حساس به متی‌سیلین می‌شود.

عوامل ضد باکتریایی

شکل ۴٫ ساختمان کلاولونیک اسید، سولباکتام و تازوباکتام

این آنالوگ‌های پنی‌سیلین دارای فعالیت ضد باکتری ضعیف بوده، اما بازدارنده رقابتی واقعی بیشتر بتالاکتامازها هستند. آنها در ترکیب با پنی‌سیلین‌های وسیع‌الطیف برای درمان عفونت‌های ایجادشده به‌وسیله باکتری‌های تولیدکننده پنی‌سیلیناز مورد استفاده قرار می‌گیرند

 

سایر آنتی‌بیوتیک‌های شبه پنی‌سیلین  

    توسط محققین دو کلاس جدیدتر آنتی‌بیوتیک‌های شبه پنی‌سیلین با استفاده از رادیکالهای متفاوت در تولید آنتی‌بیوتیک‌هایی که دارای حلقه بتالاکتام هستند ولی بسیار متفاوت از پنی‌سیلین‌های استاندارد به نظر می‌رسند، به وجود آمده است. این آنتی‌بیوتیک‌ها، کارباپنم‌ها و مونوباکتام‌ها نام دارند.

(۱) کارباپنم‌ها. کارباپنم‌ها از مشتقات صنعتی تینامایسین هستند که توسط باکتری استرپتوماسیس کاتلیا[۳۵] تولید می‌شوند. اگرچه تینامایسین برای مصرف انسانی مناسب نیست، اما یکی از مشتقات فورمی میدول آن که ایمی‌پنم نام دارد، وسیع‌الطیف‌ترین آنتی‌بیوتیک بتالاکتامی است که در دسترس است. کارباپنم دارای ساختمان دو حلقه‌ای شامل یک حلقه بتالاکتام و یک حلقه پنج کربنه است که بجای C استخلاف ۱ در حلقه پنج کربنه، یک S قرار گرفته و حلقه اشباع نیست. ایمی‌پنم با باند شدن محکم به PBP-1 وPBP-2، از ترانس پپتیداسیون ممانعت می‌کند. این آنتی‌بیوتیک در حضور بسیاری از بتالاکتامازها، مثل بتالاکتامازهای کلاس I کروموزومی که سفالوسپورین‌های نسل سوم را تجزیه می‌کنند، پایدار است.

‌ایمی‌پنم به‌خوبی در باکتری‌های گرم منفی نفوذ می‌کند و بر ضد بی‌هوازی‌ها مؤثر است؛ بنابراین، بر ضد سویه‌های تولیدکننده بتالاکتاماز یعنی اسینتوباکتر، لیستریا، نایسریا گونوره‌آ، نایسریا مننژیتیدیس، سودوموناس ائروژینوزا، استرپتوکوک پنومونیه، باکتری‌های روده‌ای گرم منفی و تعدادی از بی‌هوازی‌های اجباری مؤثر است. البته بر ضد بورخولدریا سپاسیا، انتروکوکوس فاسیوم، استنوتروفوموناس (گزانتوموناس) مالتوفیلیا یا باکتری‌های درون سلولی اجباری تأثیری ندارد. به نظر می‌رسد که مقاومت استنوتروفوموناس به ایمی‌پنم، براثر تولید یک بتالاکتاماز خاص است. ایمی‌پنم اگرچه اغلب به‌عنوان یک عامل کشنده علیه انتروکوکوس فکالیس مؤثر نیست، ولی به‌عنوان یک عامل استاتیک بر ضد این باکتری عمل می‌کند.

ایمی‌پنم سبب القاء بیان کروموزمی بتالاکتاماز کلاس I می‌شود. این امر وقتی آنتی‌بیوتیک به تنهایی مصرف می‌شود، مشکل‌زا نیست، زیرا ایمی‌پنم توسط این آنزیم‌ها تجزیه نمی‌شود. البته، در تجویز همزمان این آنتی‌بیوتیک با سفالوسپورین‌ها ممکن است مشکل حاصل شود، چرا که بتالاکتاماز کلاس I که با کلاوولانات، یا سولباکتام غیرفعال نمی‌شود، می‌تواند تمام سفالوسپورین‌ها را غیرفعال نماید.

طیف اثر ایمی‌پنم می‌تواند در مصرف همزمان با یک آمینوگلیکوزید افزایش یابد. ایمی‌پنم در سلول‌های پرزدار پروکسیمال توبولار کلیوی توسط دهیدروپپتیدازI[36] غیرفعال می‌شود. سیلاستاتین[۳۷] که یک مهارکننده اختصاصی دهیدروپپتیداز I است، با ایمی‌پنم به نسبت ۱ به ۱ برای مهار غیرفعال‌سازی ایمی‌پنم مصرف می‌شود و خطر نکروز توبولار کلیوی را کاهش می‌دهد.

ایمی‌پنم/ سیلاستاتین برای کسانی که ضایعات اعصاب مرکزی دارند (مثل ضربه مغزی یا جراحات سر) نباید تجویز شود. همچنین برای کسانی که سابقه تشنج، یا مشکلات نارسایی کلیوی دارند، نباید این آنتی‌بیوتیک را تجویز کرد چرا که گزارش‌ها نشان می‌دهد، ۱۲ درصد تا ۳۰ درصد این بیماران در نتیجه این درمان دچار تشنج شده‌اند. به دلیل تمایل ایمی‌پنم به ایجاد حمله ناگهانی در این بیماران و به دلیل هزینه بالای آن، عموماً این آنتی‌بیوتیک در بیمارانی که دچار عفونت‌های بیمارستانی حاصل از چند پاتوژن شده‌اند، تجویز می‌شود.

مروپنم، کارباپنم دیگری است که اخیراً در ایالات متحده آمریکا مورد استفاده قرار می‌گیرد، اگرچه در مورد طیف اثر شبیه ایمی‌پنم است، ولی این آنتی‌بیوتیک می‌تواند، بدون سیلاستاتین مصرف شود و خطر تشنج کمتری دارد.

 

(۲) مونوباکتام‌ها. اولین آنتی‌بیوتیک مونوباکتام، آزترونام است. مونوباکتام‌ را به این دلیل، چنین می‌نامند که فقط دارای یک حلقه است و هسته مرکزی آن ۳- آمینوباکتامیک اسید[۳۸] است. آزترونام برخلاف ایمی‌پنم، آنتی‌بیوتیکی با طیف باریک است و با اتصال به PBP-3، سبب مهار تقسیم سلولی می‌شود و به‌طور ضعیف و یا ناقص به PBP گرم مثبت‌ها و بی‌هوازی‌ها متصل می‌گردد. در حضور آزترونام، باکتری‌های گرم منفی اول به‌صورت رشته‌های طویل رشد می‌کنند و بعد می‌میرند. آزترونام در حضور بتالاکتاماز بسیاری از گرم منفی‌ها پایدار است، اما توسط بتالاکتامازهایی که توسط پلاسمیدها کد می‌شوند (SHV-2,TEM-7,TEM-5, TEM-3) و غیرفعال‌کننده سفالوسپورین‌های نسل سوم (سفوتاکسیم و سفتازیدیم) هستند، غیرفعال می‌شوند.

طیف اثر آزترونام بعضی اوقات در استفاده همزمان با پنی‌سیلین‌های ضد باکتری‌های گرم مثبت (مثل نفی‍سیلین یا گلوکزاسیلین) یا به همراه یک آمینوگلیگوزید وسیع‌تر می‌شود. آزترونام بر روی نایسریا گونوره‌آ، نایسریا مننژیتیدیس، سودوموناس ائروژینوزا و بیشتر باکتری‌های گرم منفی روده‌ای مؤثر است. به نظر می‌رسد که بیمارانی که به پنی‌سیلین حساسیت دارند به آزترونام حساسیت نداشته باشند.

[۱] -Carbapenems

[۲] -Cephamycins

[۳] -Monobactams

[۴] -Glycopeptide antibiotics

[۵] -Bacitracin

[۶] -Cycloserine

[۷] -Amdinocillin

[۸] -Pivmecillinam

[۹] -Aztreonam

[۱۰] -Poison Ivy

[۱۱] -۶-aminopenicillanic acid

[۱۲] -Nafcillin

[۱۳] -Isoxazolyl penicilins

[۱۴] -Oxacillin

[۱۵] -Cloxacillin

[۱۶] -Dicloxacillin

[۱۷] -Flucloxacillin

[۱۸] -Aminopencillin

[۱۹] -Ampicillin

[۲۰] -Amoxicillin

[۲۱] -Bacampicillin

[۲۲] -Carboxypenicillins

[۲۳] -Piperazine penicillins

[۲۴] -Ureidopenicillins

[۲۵] -Carbenicillin

[۲۶] -Ticarcillin

[۲۷] -Piperacillin

[۲۸] -Mezlocillin

[۲۹] -Azlocillin

[۳۰] -Suicide inactive

[۳۱] -Clavulanic acid

[۳۲] -Sulbactam

[۳۳] -Tazobactam

[۳۴] -Streptomyces clavuligerus

[۳۵] Streptomyces cattleya

[۳۶] Dehydropeptidase-1

[۳۷] cilastatin

[۳۸] ۳-aminobactamic acid

مروری تازه بر استرپتوکوک‌ها و انتروکوک‌ها

عوامل ضد باکتریایی

مکانیسم مقاومت داروئی در باکتری‌ها

نگاهی اجمالی بر روش‌های تشخیص آزمایشگاهی استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی‌سیلین

برای دانلود پی دی اف برروی لینک زیر کلیک کنید

برچسبها
  • آنتی‌بیوتیک‌
  • بتالاکتام
  • دكتر رضا ميرنژاد
  • ضد باکتریایی
  • گلیکوپپتید

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *