شناسایی ارگانیسم‌های میکروبی و فرار آنها از سیستم ایمنی میزبان

شناسایی ارگانیسم‌های میکروبی و فرار آنها از سیستم ایمنی میزبان

محمدحسین مبلغ حسینی

کارشناس علوم آزمایشگاهی، کارشناس ارشد ژنتیک مولکولی

باکتری‌ها:

مکانیسم رایج برای فرار باکتری‌ها از دست سیستم ایمنی، کپسول‌دار شدن آنهاست که توسط تعدادی از باکتری‌های خارج سلولی که گردش سیستماتیک دارند، انجام می‌گیرد؛ مثل استرپتوکوکوس پنمونیا که با کپسول‌دار شدنش، از دسترس آنتی‌بادی و عناصر کمپلمان دور می‌ماند و قابلیت اپسونین شدن و فاگوسیت شدن را نخواهد داشت.

تعدادی از باکتری‌ها بعد از حمله سیستم ایمنی به غشای سلولی‌شان، این قابلیت را دارند که غشای خود را ترمیم و بازسازی نمایند. تعدادی از باکتری‌ها با دستکاری سلول‌های عرضه‌کننده آنتی‌ژن (APC)، اجازه مهاجرت این سلول‌ها به سمت گره‌های لنفاوی را نمی‌دهند و در نتیجه، عرضه پپتیدها توسط MHC به T cellهای اختصاصی انجام نمی‌گیرد و پاسخ اکتسابی سلولی فعال نمی‌شود.

بعضی از باکتری‌های فاگوسیت‌شده می‌توانند از داخل فاگوزوم فرار کنند و وارد سیتوپلاسم شوند. این باکتری‌ها از بلوغ فاگوزوم اولیه جلوگیری می‌کنند (فاگوزوم‌های اولیه در ابتدا فاقد قدرت میکروب‌کشی می‌باشند و بعداً که با لیزوزم ادغام می‌شوند، بالغ شده و قدرت تولید اسید را دارند)، در نتیجه محیط داخل فاگوزوم اسیدی نمی‌شود و در مرحله بعد با استفاده از آنزیم‌هایشان، غشای فاگولیزوزوم را لیز کرده و به‌راحتی به سیتوپلاسم فرار می‌کنند مثل مایکوباکتریوم توبرکلوزیس، لیستریا مونوسیتوژنز، شیگلا فلکسنری، فرانسیسلا تولارنسیس و …

لیستریا توسط آنزیم‌های لیستریولایزین و فسفولیپاز می‌تواند غشای فاگوزوم را هیدرولیز کرده و به سیتوپلاسم فرار کند.

استافیلوکوک اورئوس ذاتاً یک پاتوژن داخل سلولی نیست ولی برای فرار از سیستم ایمنی میزبان، این توانایی را بدست آورده که داخل سلول‌های میزبان وارد شود. از دیگر مکانیسم‌های فرار استافیلوکوک اورئوس داخل فاگوزوم، تولید آمونیاک است که باعث اسیدزدایی و خنثی شدن محیط اسیدی داخل فاگولیزوزوم می‌شود.

در بعضی مواقع که استافیلوکوک اورئوس‌ها در کمند سلول‌های فاگوسیت‌کننده ایمنی می‌افتند، در داخل فاگولیزوزوم، واسطه‌های واکنشگر اکسیژن (ROS) و نیتروژن(RNS)  ترشح می‌شود. باکتری‌ها با تولید و ترشح آنزیم‌های محافظتی مثل کاتالاز، سوپر اکسید دسموتاز و پراکسی ردوکسین اثر آنها را خنثی می‌کنند.

تعدادی از باکتری‌ها می‌توانند با ایجاد تغییرات آنتی‌ژنیکی در سطح تاژک، لیپید A و پپتیدوگلایکن، از شناسایی شدن توسط گیرنده‌های شناساگر الگو  (PRR)در امان بمانند.

گونه‌های یرسینیا مسیرهای انتقال پیام مثل MAP kinase و NF-kB را هدف قرار می‌دهند. یرسینیا پستیس با مهار سیگنالینگ TLR2/6 باعث تولید IL-10 می‌شود. IL-10 یک نوع سایتوکاین مهاری بوده و باعث می‌شود پاسخ ایمنی میزبان مهار شود.

سالمونلاها یک حسگر دو جزئی دارند (PhoP ,PhoQ). با این حسگرها می‌توانند ژن‌های ویرولانس خود را تنظیم کنند. سالمونلاها با مکانیسم‌های دآسیلایون، پالمیتیلاسیون و افزودن آمینو آرابینوز به قسمت لیپید A غشای خودشان، باعث تغییرات ساختمانی در آن شده و در نتیجه از پاسخ‌های ایمنی دور می‌مانند، علاوه بر این با کاهش سطح بار منفی غشای سلولی، از اثر پپتیدهای کاتیونیک با بار مثبت (دفنسین، کاتیلیسیدین) می‌کاهند.

اتوفاژ، یکی از مکانیسم‌های دفاعی سلول‌های بدن است که در آن ترکیبات سیتوپلاسمی و هر آنچه داخل سلول است توسط لیزوزوم ها تجزیه می‌شود و از بین می‌رود. میکروارگانیسم‌های موجود در داخل سلول هم با این مکانیسم از بین می‌روند ولی تعدادی از باکتری‌های داخل سلولی، با استفاده از تولید پروتئین‌هایی به‌صورت برگشت‌ناپذیر، جلوی اتوفاژی سلول میزبان را می‌گیرند در نتیجه در سلول آلوده، اتوفاژ انجام نمی‌گیرد.

برخی از میکروارگانیسم‌ها با ایجاد تغییرات ژنتیکی و ایجاد تنوع آنتی‌ژنی از سیستم ایمنی فرار می‌کنند؛ مثلاً گونه‌های نایسریا (گونوره‌آ و مننژیتیدیس) یکی از این کامل‌ترین تغییرات را دارند و به همین علت امکان طراحی واکسن تا به این لحظه وجود نداشته است. این باکتری‌ها سه سازوکار دارند:

اول؛ برای هر مولکول چندین کپی متعدد اما متفاوت وجود دارد که همگی‌شان با یک کلید روشن یا خاموش می‌شوند.

دوم؛ داشتن یک لوکوس بیان به همراه تعداد زیادی از کپی‌های خاموش از یک ژن و تغییر مداوم از ژن‌های بیان‌شده.

سوم؛ داشتن یک منطقه بسیار متغیر در یک مولکول که دائماً در حال تغییر است.

مطلب مهمی که بایستی در نظر گرفته شود، به هم خوردن میکروبیوتای هر شخص است؛ یعنی با تغییر نرمال فلور باکتریایی هر شخص، یک محیط و فرصت مناسب جهت جایگیری و تکثیر تعدادی از باکتری‌های پاتوژن بدست می‌آید.

قارچ‌ها:

CLR (C-type lectin receptor) که جزء خانواده PRR است، در شناسایی قارچ‌ها، نقش اصلی و برجسته‌تری دارد.

طبق یک تقسیم‌بندی کلی، فرار قارچ‌ها از سیستم ایمنی به سه روش انجام می‌گیرد:

الف) پنهان شدن: کیتین و β گلوکان از ترکیبات دیواره سلولی قارچ‌ها است و جزء PAMPs (الگوهای مولکولی مرتبط با عوامل بیماریزا) طبقه‌بندی می‌شوند و قابلیت تشخیص توسط dectin-1 را دارند. dectinها، جزء گیرنده‌های شناساگر الگو (PRR) هستند. تعدادی از قارچ‌ها می‌توانند با تغییر ساختمانی این مولکول‌های غشایی از دست dectin-1 مخفی بمانند و فاگوسیتوز نشوند.

کاندیدا آلبیکانس می‌تواند سطح β گلوکان را توسط o-mannan بپوشاند و آن‌ها را مخفی کند. قـــــــارچ‌های دو شکلی (dimorphic) مثل هیستوپلاسما کپسولاتوم و پاراکوکسیدیویدز می‌توانند از فرم β گلوکان به فرم α گلوکان تغییر کنند و در نتیجه قابل شناسایی نباشند.

آسپرژیلوس فومیگاتوس، کریپتوکوکوس نئوفورمنس، هیستوپلاسما کپسولاتوم و کاندیدا آلبیکنس توانایی تولید بیوفیلم را دارند. بیوفیلم‌ها اجتماعات میکروبی هستند و قدمتی دو میلیارد ساله دارند. بیوفیلم‌ها به سطوح می‌چسبند و یک توده تقریباً نفوذناپذیر ایجاد می‌کنند، در نتیجه قارچ‌ها دور از دسترس سیستم ایمنی میزبان قرار می‌گیرند.

ب) کنترل کردن: با وجود این همه پنهان‌کاری، اکثر مواقع، یک سیستم ایمنی سالم، بالاخره پاتوژن‌ها را شناسایی و پاسخ مناسب را شروع می‌کند. در این موقع، نوبت میکروارگانیسم است که مقابله به مثل نموده و بتواند پاسخ ایمنی را کنترل و مهار کند.

کاندیدا آلبیکانس می‌تواند در سطح خود پروتئین‌های تنظیمی جهت کنترل سیستم کمپلمان را بیان کند. از پروتئین‌های تنظیمی کمپلمان می‌توان C4BP و فاکتور H را نام برد. کاندیدا آلبیکانس با بیان یک لیگاند بنام فسفوگلیسیرات موتاز (Gmp1) که با پروتئین‌های تنظیمی کمپلمان برهم‌کنش می‌دهد موجب می‌شود که فعالیت کمپلمان تنظیم و پاسخ ایمنی مهار گردد، در ضمن این قارچ می‌تواند آنزیم‌های پروتئازی آسپارتیک (saps) را تولید و ترشح کند که باعث تخریب عناصر C3b، C4b و C5 کمپلمان می‌شود.

ج) حمله کردن: آخرین چاره برای زنده ماندن، ترشح سموم (toxins) است. در این مرحله هدف میکروارگانیسم‌ها فرار از سیستم ایمنی نیست، بلکه فقط می‌خواهند زنده بمانند. از این مکانیسم‌های آنزیمی می‌توان از سوپراکسید دسموتازها (SOD)، کاتالازها، گلوتاتیون پراکسیدازها و انواع غیر آنزیمی مثل ملانین قارچی، مانیتول و ترهالوز نام برد که توکسین‌هایی علیه عناصر سیستم ایمنی هستند.

کاندیدا آلبیکانس در هنگام مواجهه با NO تولیدشده از ماکروفاژها، شروع به بیان ژن YHB1 می‌کند. محصول این ژن یک فلاووپروتئین است که با استرس ناشی از گونه‌های ناشی از نیتروژن (RNS)  مبارزه می‌کند. سیتوکروم C پراکسیداز باعث کاهش اثرات RNSها علیه قارچ می‌شود و میزبان را مجبور می‌کند که مقدار کمتری از RNSها را تولید کند.

بعضی از قارچ‌ها باعث می‌شوند که تولید NADPH اکسیداز کاهش یابد، در نتیجه سیستم ایمنی میزبان در کشتن قارچ‌ها ناکارآمد می‌شود.

عده‌ای از قارچ‌ها وقتی که درون فاگولیزوزم می‌شوند، با تغییر الگوهای متابولیسمی خودشان، موادی تولید می‌کنند که برای ماکروفاژ سمی‌ باشد و باعث هدایت آنها به سمت آپوپتوز شود.

پاسخ ایمنی علیه قارچ‌ها که اکثراً خارج سلولی هستند، بر عهده نوتروفیل‌ها است که اولین خط دفاعی از ایمنی ذاتی هستند. تعدادی از قارچ‌ها با تولید آنزیم DNase باعث آسیب DNA نوتروفیل‌ها شده و از دست آنها فرار می‌کنند.

عده‌ای از قارچ‌ها با بیان یک لیگاند بنام پروتئین آنتی‌ژن 1 تنظیم‌شده با PH T(Pra1p) با رسپتور خود در سطح لکوسیت‌ها برهمکنش انجام داده و از چسبندگی لکوسیت‌ها به سطح قارچ‌ها جلوگیری می‌کنند.

ویروس‌ها:

ویروس‌ها همگی انگل داخل سلولی اجباری هستند و برای فرار از عناصر سیستم ایمنی شگردهای متنوعی دارند. تقلید مولکولی گیرنده‌های سطح سلول میزبان (mimic molecular)، مهارکننده‌های کمپلمان، تنظیم‌کننده‌های فعالیت لکوسیت‌ها و …

یکی از مکانیسم‌های مهم که در ویروس‌ها و باکتری‌ها و تعدادی از انگل‌ها وجود دارد، جهش در نوکلئوتیدهای ژنومی است که منجر به تغییرات آنتی‌ژنیک می‌شود. این عمل معروف به تنوع آنتی‌ژنیک است که ایمنی اکتسابی را گمراه می‌کند. در واقع نوعی دور زدن ایمنی همورال و سلولی است.

رایج‌ترین تغییرات آنتی‌ژنیک در ویروس‌ها، تغییر در گلیکوپروتئین‌های سطحی است.

جهش در virus RNAها بیشتر از virus DNAها است. از انواع جهش‌ها می‌توان به جهش نقطه‌ای اشاره کرد که در ویروس‌ها، بیشتر مرسوم است. علت این اســـت که فراوانــــــی جهــش‌های RNA replicase نسبت به DNA polymerase بالاتر است.

ویروس‌های آنفلوانزا با توجه به اینکه چندین میزبان از گونه‌های متفاوت دارند، می‌توانند در سلول‌های این میزبانان بازآرایی ژنومی انجام داده و به‌صورت نوترکیب درآیند که متفاوت از اجداد اولیه‌شان می‌باشند.

تعدادی از ویروس‌ها مثل EBV و HSV سال‌ها و حتی تا پایان عمر یک فرد می‌توانند در داخل سلول‌های هدف میزبان زنده باقی بمانند و در صورت ایجاد شرایط اپتیما، شروع به تکثیر نمایند.

بعضی از ویروس‌ها با تقلید مولکولی از پروتئین‌ها و گیرنده‌های سلول‌های میزبان می‌توانند از حمله سیستم ایمنی در امان باشند.

با توجه به اینکه سلول‌های NK، هم دارای گیرنده‌های فعال‌کننده هستند و هم مهاری، عده‌ای از ویروس‌ها می‌توانند با تولید لیگاندهای اختصاصی، به گیرنده‌های مهاری NKها متصل شوند و جلوی فعال شدن آنها را بگیرند.

ویروس‌ها هم مثل بعضی از باکتری‌ها و قارچ‌ها، مکانیسم‌های محافظتی برای مقابله با عملکرد ضد میکروبی NO و رادیکال‌های آزاد اکسیژن (ROS) ماکروفاژهای فعال دارند.

بعضی از ویروس‌ها بعد از ورود به سلول میزبان باعث بیان مولکول‌های تنظیم‌کننده غشایی کمپلمان مثل (DAF,MCP) در سطح غشای سلول آلوده میزبان می‌شوند.

عده‌ای از ویروس‌ها با اثر بر ماکروفاژها، جلوی بیان TLRهای آندوزومال را می‌گیرند و یا اینکه از انتقال پیام TLRs (IRF3,NFkB) در مناطق پایین‌دست جلوگیری به عمل می‌آورند.

HSVها وقتی که وارد سلول هدف می‌شوند، با مهار کاسپاز 3، جلوی آپوپتوز را می‌گیرند و در نتیجه، داخل سلول آلوده به‌راحتی شروع به تکثیر می‌کنند. یک گلیکوپروتئین سطحی بنام C1 در HSV وجود دارد که به جزء c3b متصل شده و آن را مهار می‌کند.

بعضی از DNA ویروس‌های بزرگ می‌توانند از مولکول‌های سیتوکاین‌ها تقلید کنند و باعث ترشح این سایتوکاین‌ها می‌شوند که به گیرنده‌های اختصاصی در سلول هدف می‌چسبند. این سایتوکاین‌ها به نفع تکثیر ویروسی بکار می‌روند نه به نفع پاسخ ایمنی. در مواردی هم وقتی که سایتوکاین‌های ضد ویروسی تولید می‌شوند، ویروس‌ها گیرنده‌های آن سایتوکاین‌ها را بلوک می‌کنند تا پاسخ ایمنی ضد ویروس انجام نگیرد.

RNA virusها که درون سیتوپلاسم سلول‌های میزبان قرار دارند توسط گیرنده‌های سیتوپلاسمی مثل RIG-I و MDA5 (PRRs) شناسایی شده و پاسخ ایمنی مناسب داده می‌شود، ولی این ویروس‌ها جهت فرار از این پاسخ ایمنی، تغییرات نوکلئوتیدی را در ژنوم خود انجام می‌دهند، در نتیجه گیرنده‌های سیتوپلاسمی نمی‌توانند آنها را شناسایی کنند.

HCMV (human cytomegalo virus) و HIV و HLV-I (human lymphocyte type 1) هنگام آزادسازی ذرات ویروسی از داخل سلول میزبان، باعث تولید تنظیم‌کننده‌های سیستم کمپلمان مثل DAF، CD59، MCP می‌شوند. این پروتئین‌ها جلوی فعالیت کمپلمان را می‌گیرند.

خانواده herpes virusها و pox virusها قادر هستند که جلوی بیان سایتوکاین‌های IFN-I و INF-II و TNF و IL-1 را بگیرند.

ویروس‌هایی هستند که بعد از ورود به داخل سلول میزبان، آن را وادار می‌کنند که مولکول‌های MHC I را کمتر بیان کند تا از دست NKها و CTLها در امان بمانند.

میکروارگانیسم‌هایی که وارد بافت خاص یا وارد سلول‌های خاصی می‌شوند و از دست سیستم ایمنی دور می‌شوند، ممکن است در میزبان ماه‌ها و یا سال‌ها باقی بمانند و این میزبان به عنوان ناقل سالم عمل می‌کند و عفونت به‌صورت مزمن و مخفی باقی می‌ماند، در ضمن این فرصت را هم به میکروارگانیسم می‌دهد که یک ژنوتیپ جدید با سروتیپ جدید حاصل شود که برای سیستم ایمنی ناشناخته باشد و با وجود واکسیناسیون افراد یک جامعه، افراد واکسینه شده، به همان میکروارگانیسم مبتلا خواهند شد.

انگل‌ها:

انگل‌ها هم می‌توانند آنتی‌ژن‌های سطحی خود را تغییر دهند. این‌ها هم می‌توانند جهش انجام دهند. تعدادی از انگل‌ها که دومیزبانه هستند، می‌توانند در بدن میزبان مهره‌دار این عمل را انجام دهند. جهش‌ها معمولاً در مناطقی اتفاق می‌افتد که هدف برای آنتی‌بادی و سلول T است.

در انگل مالاریا، اسپروزوئیت‌ها و مروزوئیت‌ها از نظر آنتی‌ژنیک متفاوت هستند. در انواع مالاریا حالت پنهان شدن وجود دارد. بعد از درمان موفقیت‌آمیز و کامل مالاریا در فرد مبتلا، اشکالی باقی می‌مانند بنام هیپنوزوئیت. این اشکال بدون تکثیر هستند و از نظر متابولیکی، غیرفعال. این اشکال مدت‌های طولانی می‌توانند در هپاتوسیت‌های فرد آلوده باقی بمانند و در عرض این مدت هیچ پاسخ همورال یا سلولی علیه این عناصر پنهان‌شده، تولید نمی‌شود. در برخی شرایط، این اشکال فعال می‌شوند و باعث بروز بیماری می‌گردند. مروزوئیت‌های موجود در کبد، جهت فرار از دست سلول‌های کوپفر، وارد وزیکول‌هایی می‌شوند بنام مروزوم. در این حالت، فاگوسیت‌های مستقر در بافت کبد دیگر نمی‌توانند علیه این‌ها پاسخ بدهند.

در مورد انگل‌هایی که لارو تولید می‌کنند؛ مثلاً شیستوزوماها، لاروی شدن باعث می‌شود که سیستم کمپلمان و CTLها قادر به شناسایی آنها نباشند.

پروتوزوآها با تولید کیست‌های مقاوم، از سیستم ایمنی پنهان می‌شوند. بعضی از کرم‌ها به مجاری روده می‌روند و دور از دسترس قرار می‌گیرند.

وقتی که آنتی‌بادی اختصاصی، پوشش آنتی‌ژنیک آنتاموبا هیستولیتیکا را شناسایی کرده و متصل می‌شود، تروفوزوئیت آنتاموبا، در پاسخ به این عمل، ریزش آنتی‌ژنیک انجام می‌دهد. در واقع نوعی پوست‌اندازی انجام می‌شود.

از آنجایی که پاسخ ایمنی کاربردی بر ضد انگل‌ها به عهده ماکروفاژها است، در اینجا هم تولید ROS و RNS را خواهیم داشت.

بعضی از انگل‌ها از تولید سایتوکاین‌ها جلوگیری به عمل می‌آورند و یا بیان الگوی سایتوکاین را تغییر می‌دهند؛ مثلاً از فرم IFN-γ به فرم تولید IL-10 تغییر می‌دهند.

در انگل لیشمانیا فرم‌های پروماستیگوت که توسط نوتروفیل‌ها، فاگوسیت شده‌اند، مولکول LPG (لیپو فسفو گلایکان) را تولید می‌کنند که بلوغ فاگوزوم را مهار می‌کند.

لیشمانیا دونووانی با تولید ACP (اسید فسفاتاز مقاوم به تارتارت) باعث مهار انفجار تنفسی می‌گردد.

مطالب یادشده در بالا، تنها گوشه کوچکی از روابط بین موجودات پرسلولی میزبان با پرسلولی پاتوژن و پرسلولی میزبان با تک‌سلولی پاتوژن است که در اینجا نوشته شده است. قابل ذکر است که این مقاله از دیدگاه پاتوژن‌ها علیه سیستم ایمنی میزبان نوشته شده. حال این نکته را متذکر می‌شویم که سیستم ایمنی و به‌طور کلی سیستم فیزیولوژیک انسانی در حالت نرمال و سلامت، قادر هستند:

الف) از ورود عناصر میکروبی به بدن، جلوگیری کنند.

ب) در صورت ورود آنها، قادر هستند پاسخ‌های ایمنی مناسب را بدهند که باعث حذف فوری آنها بشود، آن هم در کمترین زمان با بالاترین پاسخ و کمترین آسیب به خود.

ج) در صورت مقاومت عوامل میکروبی، با هوشمندی کامل با آنها برخورد کرده و آنها را حذف و یا غیرفعال کنند.

لازم به ذکر است که میکروبیوتای هر شخص به عنوان یک مکانیسم قوی و مطمئن، از بروز و تکثیر انواع میکروارگانیسم‌های پاتوژن جلوگیری به عمل می‌آورد.

تحلیل نویسنده:

با مشاهده این همه تغییرات و روابط بین میزبان‌ها و پاتوژن‌ها، این نکته را می‌توان استنباط کرد که در بین جانداران و محیط اطراف آنها نظم و روابطی خاص و برنامه‌ریزی‌شده‌ وجود دارد که ما انسان‌ها تا بحال به قسمت کوچکی از این روابط دست‌ یافته‌ایم. نظام هستی، هوشمند است و تمامی موجودات این نظام هوشمند هستند و خود را مرتب با محیط اطراف خود سازگار می‌کنند. هر موجود برای بقای خود قادر به انجام هر کاری است که این قدرت باعث می‌شود هر لحظه و در هر زمان و مکانی، موجودات خود را بروزرسانی کنند، در غیر این صورت محکوم به فنا هستند.

References:

1.Ackerman, A.L., and Cresswell, P. (2004). Cellular mechanisms gov-erning cross-presentation of exogenous antigens. Nat. Immunol.5,678–684.

2.Ahr, B., Robert-Hebmann, V., Devaux, C., and Biard-Piechaczyk, M. (2004). Apoptosis of uninfected cells induced by HIV envelope glyco-proteins. Retrovirology1, 1–12.

3.Alcami, A. (2003). Viral mimicry of cytokines, chemokines and their re-ceptors. Nat. Rev. Immunol.3, 36–50.

4.Ambagala, A.P., Solheim, J.C., and Srikumaran, S. (2005). Viral intefer-ence with MHC class I antigen presentation pathway: the battle con-tinues. Vet. Immunol. Immunopathol.107, 1–15.

5.Andrews, D.M., Andoniou, C.E., Scalzo, A.A., van Dommelen, S.L.H.,Wallace, M.E., Smyth, M.J., and Degli-Esposti, M.A. (2005). Cross-talk between dendritic cells and natural killer cells in viral infection.Mol. Immunol.42, 547–555

6.Bader, M.W., Sanowar, S., Daley, M.E., Schneider, A.R., Cho, U., Xu,W., Klevit, R.E., Le Moual, H., and Miller, S.I. (2005). Recognition of an-timicrobial peptides by a bacterial sensor kinase. Cell122, 461–472.

7.Badr, G., Borhis, G., Treton, D., Moog, C., Garraud, O., and Richard, Y. (2005). HIV type 1 glycoprotein 120 inhibits human B cell chemotaxis toCXC chemokine ligand (CXCL) 12, CC chemokine ligand (CCL) 20, andCCL21. J. Immunol.175, 302–310.

8.Bautista, E.M., Ferman, G.S., Gregg, D., Brum, M.C., Grubman, M.J.,and Golde, W.T. (2005). Constitutive expression of alpha interferon byskin dendritic cells confers resistance to infection by foot-and-mouthdisease virus. J. Virol.79, 4838–4847.

9.S. S. Grant and D. T. Hung,“Persistent bacterial infections,antibiotic tolerance, and the oxidative stress response,”Virulence, vol. 4, no. 4, pp. 273–283, 2013.

10.Y. Belkaid and T. W. Hand,“Role of the microbiota inimmunity and inflammation,”Cell, vol. 157, no. 1,pp. 121–141, 2014.

11.L. B. Price, B. A. Hungate, B. J. Koch, G. S. Davis, andC. M. Liu,“Colonizing opportunistic pathogens (COPs):the beasts in all of us,”PLoS Pathogens, vol. 13, no. 8,article e1006369, 2017.

12.W. J. Bellini, J. S. Rota, L. E. Lowe et al.,“Subacute sclerosingpanencephalitis: more cases of this fatal disease are preventedby measles immunization than was previously recognized,”The Journal of Infectious Diseases, vol. 192, no. 10,pp. 1686–1693, 2005.

13.S. H. E. Kaufmann,“Intracellular pathogens: living in anextreme environment,”Immunological Reviews, vol. 240,no. 1, pp. 5–10, 2011.

14.P. Cossart and A. Helenius,“Endocytosis of viruses and bacteria,”Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, vol. 6,no. 8, 2014.

15.J. Foley,“Mini-review: strategies for variation and evolutionof bacterial antigens,”Computational and Structural Biotech-nology Journal, vol. 13, pp. 407–416, 2015.

16.A. Iwasaki and R. Medzhitov,“Control of adaptive immunityby the innate immune system,”Nature Immunology, vol. 16,no. 4, pp. 343–353, 2015.

17.D. Schenten and R. Medzhitov,“The control of adaptiveimmune responses by the innate immune system,”Advancesin Immunology, vol. 109, pp. 87–124, 2011.

18.M. G. Netea, L. A. B. Joosten, E. Latz et al.,“Trainedimmunity: a program of innate immune memory in healthand disease,”Science, vol. 352, no. 6284, article aaf1098,2016.

19.Hajjeh RA, Sofair AN, Harrison LH, Lyon GM, Arthington-Skaggs BA, Mirza SA, Phelan M, Morgan J, Lee-Yang W, Ciblak MA, Benjamin LE, Sanza LT, Huie S, Yeo SF, Brandt ME and Warnock DW. Incidence of bloodstream infec-tions due to Candida species and in vitro sus-ceptibilities of isolates collected from 1998 to 2000 in a population-based active surveil-lance program. J Clin Microbiol 2004; 42: 1519-1527.

20.Thanyasrisung P, Kesakomol P, Pipattanagovit P, Youngnak-Piboonratanakit P, Pitiphat W and Matangkasombut O. Oral Candida car-riage and immune status in Thai human im-munodeficiency virus-infected individuals. J Med Microbiol 2014; 63: 753-759.

21.Li YY, Chen WY, Li X, Li HB, Li HQ, Wang L, He L, Yang XP, Wang XC, Huang YL and Yao YG. Asymptomatic oral yeast carriage and antifun-gal susceptibility profile of HIV-infected pa-tients in Kunming, Yunnan Province of China. BMC Infect Dis 2013; 13: 46.

22.Nathan C. Neutrophils and immunity: challeng-es and opportunities. Nat Rev Immunol 2006; 6: 173-182.

23.Geiszt M, Kapus A and Ligeti E. Chronic granu-lomatous disease: more than the lack of su-peroxide? J Leukoc Biol 2001; 69: 191-196.

24.Mayer-Scholl A, Averhoff P and Zychlinsky A. How do neutrophils and pathogens interact? Curr Opin Microbiol 2004; 7: 62-66.

25.Weinrauch Y, Drujan D, Shapiro SD, Weiss J and Zychlinsky A. Neutrophil elastase targets virulence factors of enterobacteria. Nature 2002; 417: 91-94.

26.Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y, Weiss DS, Weinrauch Y and Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science 2004; 303: 1532-1535.

27.Urban CF, Ermert D, Schmid M, Abu-Abed U, Goosmann C, Nacken W, Brinkmann V, Jungblut PR and Zychlinsky A. Neutrophil extra-cellular traps contain calprotectin, a cytosolic protein complex involved in host defense against Candida albicans. PLoS Pathog 2009; 5: e1000639.

28.Urban CF, Reichard U, Brinkmann V and Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps capture and kill Candida albicans yeast and hyphal forms. Cell Microbiol 2006; 8: 668-676.

29.Agerer, F., Lux, S., Michel, A., Rohde, M., Ohlsen, K., & Hauck, C. R. (2005).Cellular invasion byStaphylococcus aureusreveals a functional linkbetween focal adhesion kinase and cortactin in integrin‐mediatedinternalisation.Journal of Cell Science,118, 2189–2200. https://doi.org/10.1242/jcs.02328.

30.Ahmed, S., Meghji, S., Williams, R. J., Henderson, B., Brock, J. H., & Nair, S.P. (2001).Staphylococcus aureusfibronectin binding proteins are essen-tial for internalization by osteoblasts but do not account for differencesin intracellular levels of bacteria.Infection and Immunity,69,2872–2877. https://doi.org/10.1128/IAI.69.5.2872‐2877.2001.

31.Balaban, N., & Novick, R. P. (1995). Translation of RNAIII, theStaphylococ-cus aureusagr regulatory RNA molecule, can be activated by a 3′‐enddeletion.FEMS Microbiology Letters,133, 155–161. https://doi.org/10.1111/j.1574‐6968.1995.tb07877.x.

32.Bera, A., Herbert, S., Jakob, A., Vollmer, W., & Gotz, F. (2005). Why arepathogenic staphylococci so lysozyme resistant? The peptidoglycanO‐acetyltransferase OatA is the major determinant for lysozyme resis-tance ofStaphylococcus aureus.Molecular Microbiology,55, 778–787.

33.Blättner, S., Das, S., Paprotka, K., Eilers, U., Krischke, M., Kretschmer, D.,…Fraunholz, M. J. (2016).Staphylococcus aureusexploits a non‐ribosomalcyclic dipeptide to modulate survival within epithelial cells and phago-cytes.PLoS Pathogens,12, e1005857. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005857.

34.Brodmann, M., Dreier, R. F., Broz, P., & Basler, M. (2017).Francisellarequires dynamic type VI secretion system and ClpB to deliver effec-tors for phagosomal escape.Nature Communications,8, 15853.https://doi.org/10.1038/ncomms15853.

35.Chatterjee, S. S., Joo, H. S., Duong, A. C., Dieringer, T. D., Tan, V. Y., Song,Y.,…Otto, M. (2013). EssentialStaphylococcus aureustoxin export sys-tem.Nature Medicine,19, 364–367. https://doi.org/10.1038/nm.3047.

36.Chi, C. Y., Lin, C. C., Liao, I. C., Yao, Y. C., Shen, F. C., Liu, C. C., & Lin, C. F. (2014). Panton‐Valentine leukocidin facilitates the escape ofStaphylo-coccus aureusfrom human keratinocyte endosomes and inducesapoptosis.The Journal of Infectious Diseases,209, 224–235. https://doi.org/10.1093/infdis/jit445.

37.Clauditz, A., Resch, A., Wieland, K. P., Peschel, A., & Gotz, F. (2006).Staphyloxanthin plays a role in the fitness ofStaphylococcus aureusand its ability to cope with oxidative stress.Infection and Immunity,74, 4950–4953. https://doi.org/10.1128/IAI.00204‐06.

طبقه‌بندی انواع واکسن‌ها

پاسخ سیستم ایمنی در برابر قارچ‌ها (1)

پیشرفت‌های جدید در درک مکانیسم‌های بیماری‌زایی قارچهای فرصت طلب (3)

پیشرفت‌های جدید در درک مکانیسم‌های بیماری‌زایی قارچهای فرصت طلب (4)

برای دانلود فایل pdf  بر روی لینک زیر کلیک کنید