نقش آزمایش mRNA در غربالگری سرطان گردن رحم

نقش آزمایش mRNA در غربالگری سرطان گردن رحم

نقش آزمایش mRNA  در غربالگری سرطان گردن رحم

دکتر امیرهوشنگ نژاده

 

HPV یا همان ویروس پاپیلومای انسانی، گروهی از ویروس‌های شبیه به هم را که شمار آن‌ها فراتر از یک‌صدوپنجاه عدد می‌باشد، در برمی‌گیرد. تعدادی از این ویروس‌ها باعث افزایش خطر ایجاد سرطان‌های گردن رحم، واژن، وولو (دستگاه تناسلی خارجی زنان) و دهان می‌شوند. مرکز پیشگیری و کنترل بیماری‌های کشور آمریکا (CDC) در گزارش اخیر خود می‌گوید که ۴۵% از آمریکائی‌های ۱۸ تا ۵۹ ساله حامل نوعی از ویروس پاپیلومای انسانی می‌باشند و در حدود ۲۰% از زنان موردمطالعه حامل انواع سرطان‌زای این ویروس هستند.

گرچه اکثر عفونت‌های HPV در طی دو سال خودبه‌خود، بهبود می‌یابند اما افرادی که دچار عفونت‌های دیرپا و مقاوم با انواع سرطان‌زا و پرخطر این ویروس‌ها می‌شوند در معرض خطر بالای ابتلا به ضایعات پیش‌سرطانی در داخل اپی‌تلیوم سنگفرشی (CIN یا نئوپلاسم داخل اپی‌تلیالی گردن رحم)، آدنوکارسینوم درجای گردن رحم (in-situ) و آدنوکارسینوم گردن رحم می‌شوند. دست‌کم ۱۴ مورد از ۱۰۰ نوع ژنوتیپ شناخته‌شده از ویروس پاپیلومای انسانی می‌توانند باعث ایجاد سرطان گردن رحم شوند و یا در ایجاد سرطان‌های آنوژنیتال (مقعدی- تناسلی) و سرطان‌های سر و گردن نقش ایفا کنند.

در این میان، ویروس HPV ِ ۱۶ و ۱۸، ژنوتیپ‌هایی هستند که بالاترین میزان خطر سرطان‌زایی را دارند و تقریباً مسئول ۷۰% سرطان‌های گردن رحم می‌باشند.

با در نظر گرفتن آمار سرسام‌آور آمریکائی‌های حامل ویروس HPV و با توجه به فزونی گرفتن سرطان‌های ناشی از این ویروس، برای پزشکان این نکته بیش‌ازپیش اهمیت پیدا می‌کند که بتوانند معلوم کنند که آیا بیمارشان به این ویروس آلوده شده است یا خیر و چنانچه آلودگی با ویروس رخ داده، آیا آن ویروس از انواع سرطان‌زا می‌باشد یا خیر.

 

اهمیت غربالگری

با توجه به افزایش میزان ابتلا به ویروس پاپیلومای انسانی (HPV)، غربالگری به‌منظور پایش سلامت گردن رحم اهمیت بیشتری پیدا می‌کند. لذا برای حصول اطمینان از اینکه بیماران به طرزی مؤثر از نظر ابتلا به HPV و سرطان گردن رحم مورد غربالگری قرار گیرند، دستورالعمل‌هایی وضع شده است. کارگروه خدمات پیشگیرانه در ایالات‌متحده (USPSTF) انجام غربالگری برای سرطان گردن رحم را در گروه‌های مختلف به این صورت توصیه نموده است که زنان بین ۲۱ تا ۶۵ سال، هر سه سال یکبار آزمایش سیتولوژی (پاپ اسمیر) انجام دهند. آن دسته از زنان ۳۰ تا ۶۵ ساله که مایلند فواصل آزمایش را طولانی‌تر کنند می‌توانند هر ۵ سال یک‌بار آزمایش سیتولوژی و تست HPV را همراه با هم انجام دهند. در حال حاضر انجام تست HPV برای زنان زیر ۳۰ سال توصیه نمی‌شود (به دیگر سخن، زنان ۲۱ تا ۳۰ سال فقط آزمایش سیتولوژی هر ۳ سال یک‌بار و زنان ۳۰ تا ۶۵ سال، آزمایش سیتولوژی هر ۳ سال یا تست HPV و آزمایش سیتولوژی هر ۵ سال انجام دهند).

روش‌های مختلفی برای تشخیص وجود HPV در بدن بیمار، در دسترس پزشکان قرار دارد که از این میان آزمایش DNA و mRNA پرکاربردترین آن‌ها می‌باشند. تست DNA فقط وجود ویروس HPV را در بدن نشان می‌دهد اما  تست mRNA امکان شناسایی ویروس‌های در حال نسخه‌برداری (مشغول فعالیت سرطان‌زایی) را فراهم می‌کند.

مطالعات متعددی نشان داده‌اند که برای تشخیص ضایعات درون اپیتلیومی سنگفرشی با درجه بالا (HSIL یا +CIN2 و بالاتر) تست DNA برای HPV از آزمایش سیتولوژی حساسیت بیشتری (ارزش پیشگویی منفی بالاتری) دارد. ثابت شده است که آزمایش mRNA در عین داشتن همان حساسیت (برابر با تست DNA)، اختصاصیت بالاتری دارد. چرا که mRNA نسخه‌برداری‌شده‌ی پروتئین‌های سرطانی (اونکوپروتئین‌های) E6/E7 ویروس پاپیلومای انسانی از ژنوتیپ‌های چهارده‌گانه سرطان‌زا را شناسایی می‌نماید.

تا به امروز، آزمایش مولکولی نمونه‌های سیتولوژی برای HPV، مخصوصاً تست HC2 عمدتاً شامل استفاده از ارزیابی‌های DNA-محور بوده است؛ اما ازآنجاکه HPV به‌شدت شایع شده و ریسک ابتلا به آن در طول دوره‌ی زندگی برای افرادی که از نظر جنسی فعال‌هستند، به ۷۵% رسیده است، نشانگرهای بیولوژیک اختصاصی‌تری برای تشخیص زودرس سرطان گردن رحم لازم است. گرچه روش‌های موجود که این کار را با استفاده از DNA ویروس پاپیلومای انسانی انجام می‌دهند، معمولاً حساسیت خوبی دارند اما اختصاصیت آن‌ها محدود است (ارزش پیشگویی مثبت پائینی دارند) به این معنی که این روش‌ها وجود ویروس HPV را چه در حالت گذرا (نوع بهبود یابنده و بی‌خطر) و چه در حالت دیرپا (قادر به ایجاد ترانسفورماسیون و سرطان‌زایی) به‌طور یکسان نشان می‌دهند و این نتایج مثبت (که بعضاً کاذب هستند) و ناشی از وجود ویروس‌های غیرفعال از نظر ترانسفورماسیون می‌باشند، باعث تحمیل اقدامات تهاجمی غیرضروری از قبیل کولپوسکوپی و بیوسپی در برخی از بیماران می‌‌شوند. در مطالعه‌ای بر روی ۸۰۰ زن که برای کولپوسکوپی ارجاع داده شده بودند نشان داده شد که از نظر تشخیص انواع پرخطر HPV، حساسیت تست DNA بیش از ۹۲% واختصاصیت آن ۹۹%  است اما در زمینه ی تشخیص +CIN2  حساسیت آن ۹۱%  و اختصاصیتش ۵۵% می‌باشد. مطالعه دیگری بر روی ۱۳۷۳ زن نشان داده است که حساسیت و اختصاصیت روش روتین غربالگری سرطان گردن رحم برای تشخیص +CIN2 به ترتیب، ۱۰۰% و ۸۸/۳% می‌باشد.

چرا mRNA؟

چرا تست mRNA برای ویروس پاپیلومای انسانی E6 و E7 اختصاصی‌تر از تست DNA  می‌باشد؟ برای یافتن پاسخ این پرسش باید بیولوژی عفونت ویروس HPV را مختصراً مرور کنیم. همان‌طور که می‌دانیم در افرادی که سیستم ایمنی سالمی دارند بسیاری از عفونت‌های ویروسی (از قبیل سرماخوردگی و هپاتیت‌های ویروسی) خودبه‌خود بهبود می‌یابند و توسط سیستم ایمنی ریشه‌کن می‌شوند و لذا ابتلا به آن‌ها گذرا و موقتی است. این مطلب در مورد ۹۰% مبتلایان به HPV نیز صدق می‌کند.

اما گروه کوچکی از این عفونت‌ها مزمن می‌شوند و ویروس مربوطه در بدن باقی می‌ماند. در مورد HPV در کمتر از ۱۰% موارد ابتلا چنین می‌شود و در همین کسر اندک از مبتلایان است که ویروس موفق می‌شود از دست سیستم حراست بدن بگریزد و مکانیسم نسخه‌برداری سلول میزبان را به گروگان بگیرد و در بدن میزبان جا خوش کند. زمانی که این اتفاق افتاد و قدم اول برداشته شد آنگاه مراحل بعدی یعنی تخریب سلولی، تکثیر ویروس، جهش و نهایتاً روند بدخیمی به دنبال می‌آیند. در مورد HPV، اونکوپروتئین‌های (پروتئین‌های سرطانی) دخیل در این تغییرات متوالی همان پروتئین‌های پیش‌رس ۶ و ۷ (E6 و E7) می‌باشند. ناگفته پیداست که شناسایی مولکول‌هایی که در آغاز این روند تولید می‌شوند بسیار اختصاصی‌تر از یافتن عامل عفونت (ویروس) می‌باشد که عفونت ناشی از آن می‌تواند گذرا (و بهبود یابنده) هم باشد. با همین استدلال می‌توان فهمید که پروتئین‌هایی (از قبیل P16) که در مراحل بعدی این روند ایجاد می‌شوند، اختصاصی‌تر می‌باشند اما از حساسیت کافی برای استفاده در غربالگری مراحل پیش سرطانی برخوردار نیستند، گرچه در بررسی بیوپسی تشخیصی بیماران HSIL (CIN2+) بی‌نهایت مفید می‌باشند.

اکنون که دستورالعمل‌ها در پی ایجاد توازن بین غربالگری و پیگیری سرطان گردن رحم در مراحل آغازین آن هستند، آزمایش mRNA برای یافتن E7 و E6 چه به‌تنهایی و چه همراه با آزمایش سیتولوژی به‌عنوان روشی با حساسیت بالا (برابر با آزمایش DNA) و اختصاصیت بالاتر خودنمایی می‌کند چراکه در عرصه محاسبه سود و زیان، از توازن مطلوب‌تری برخوردار است.

خطرات ناشی از تست‌های دارای اختصاصیت پایین در تشخیص HPV

علیرغم اینکه برتری mRNA به اثبات رسیده است اما همچنان برخی پزشکان از آزمایش DNA استفاده می‌کنند. دلایل این اصرار بر استفاده از روش‌های DNA می‌تواند مربوط به نیاز به ایجاد تغییرات در آزمایشگاه‌ها یا هزینه آموزش کارکنان باشد. با توجه به اینکه عفونت HPV اکثراً سرطانی نمی‌شود، ضروری است که از روش mRNA استفاده شود. چراکه اختصاصیت بالاتری دارد و توان شناسایی پروتئین‌های E7 و E6 را دارا می‌باشد. دلیل دیگری که برخی پزشکان برای استفاده نکردن از mRNA می‌آورند این است که فرستادن افراد بیشتر برای انجام تست‌های تهاجمی‌تر، ارزش تشخیص سرطان را دارد (یعنی نفع آن در برابر هزینه‌اش بیشتر است).

اما این استدلال توازنی را که ما باید بین هزینه‌های مادی، عاطفی و جسمانی در برابر اقدامات تشخیصی و پیگیرانه، برقرار کنیم به هم می‌زند.

یکی از خطرات این‌گونه اقدامات (و زیاده‌روی‌ها) کاهش قدرت باروری زنان است. درحالی‌که اقدامات غربالگری خط اول هیچ آسیبی به فرد نمی‌رساند، اما بیوسپی می‌تواند باعث تضعیف گردن رحم و متعاقباً منجر به ایجاد مشکلاتی از قبیل سقط یا زایمان زودرس شود. خطر دیگر این اقدامات نا لازم ایجاد اضطراب و ترس در بیماران است که علاوه بر زیان‌بار بودن نفس خود این عوارض، می‌تواند باعث صرف‌نظر بیماران از ادامه پیگیری و درمان شود و بالقوه در روند تشخیص و درمان هزاران مشکل مرتبط و نامرتبط تأخیر و توقف حاصل شود.

بالاخره روشن است که باید هزینه‌های درمان تحت کنترل قرار گیرد. یکی از راه‌های این کنترل استفاده از روش‌های مؤثرتر غربالگری مانند mRNA در تشخیص HPV است که می‌تواند ما را از اقدامات اضافی، بی‌نیاز کند. ذکر این نکته نیز خالی از لطف نمی‌باشد که پوشش بیمه‌ای mRNA با تست DNA برابر است.

غربالگری HPV یکی از اجزای مهم تأمین سلامت زنان است. همچنان که میزان عفونت HPV بالاتر می‌رود، به‌کارگیری روشی با حساسیت و اختصاصیت بالا که بتواند انواع سرطان‌زای HPV را از انواع غیر سرطان‌زای آن جدا کند، اهمیت بیشتری پیدا می‌کند. کاستن از موارد مثبت HPV ناشی از عفونت‌های گذرا و نتیجتاً کاهش اقدامات تشخیصی و پیگیرانه به برآیند بهتر و مراقبت مؤثرتر از بیماران می‌انجامد و آرامش خاطر بیماران و پزشکان را به ارمغان می‌آورد.

این مقاله برگردانی است از:

 

The role of messenger RNA testing in the screening for cervical cancer

By: Luis A. Diaz-Rosario

June 22, 2017

www.mlo-online.com

 

منابع:

  1. McQuillan G, Kruszon-Moran D, Markowitz LE, Unger ER, Paulose-Ram R. Prevalence of HPV in adults aged 18–۶۹: United States, 2011–۲۰۱۴٫ Centers for Disease Control and Prevention. NCHS Data Brief No. 280. April 2017. https://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db280.pdf.
  2. Viens LJ, Henley SJ, Watson M, et al. Human papillomavirus–associated cancers—United States, 2008–۲۰۱۲٫MMWR. 2016;65(26);661–۶۶۶٫ https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/wr/mm6526a1.htm?s_cid=mm6526a1_w.
  3. Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/hpv.html.
  4. Dockter J, Schroder A, Hill C, et al. Clinical performance of the APTIMA HPV assay for the detection of high-risk HPV and high-grade cervical lesions. J Clin Virol. 2009;45(Suppl 1):S55-S61.).
  5. Ratnam S, Coutlee F, Fontaine D, et al. Aptima HPV E6/E7 mRNA test is as sensitive as Hybrid Capture 2 assay but more specific at detecting cervical precancer and cancer. J Clin Microbiol. 2011;49(2):557-564.
  6. Szarewski A, Mesher D, Cadman L, et al. Comparison of seven tests for high-grade cervical intraepithelial neoplasia in women with abnormal smears: the predictors 2 study. J Clin Microbiol. 2012;55(6):1867-1873.
  7. Darragh T, Colgan T, Cox JT, et al. The lower anogenital squamous terminology standardization project for HPV-associated lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(10):1266-1297.

سرطان سر و گردن

آزمایشگاه و بالین سرطان دهانه رحم

بررسی تنوع ژنوتیپی گونه‌های پاپیلوما ویروس در نمونه‌های ضایعات دهانی بیماران مبتلا به سرطان دهان در ایران

 ارتباط سرطان سر و گردن با ویروس پاپیلوما

برای دانلود فایل pdf  بر روی لینک زیر کلیک کنید

برچسبها
  • mRNA
  • دکتر امیرهوشنگ نژاده
  • سرطان گردن رحم

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *