عفونت‌های هرپس ویروسها در انسان
بخش دوم
(اپشتاین‌بار ویروس، هرپس ویروس ۶،۷،۸ و ویروس B)
شهاب فلاحی
دانشجوی دکترای ویروس شناسی دانشگاه تربیت مدرس
ویروس اپشتاین بار
ویروس اپشتاین بار (ویروس EB)، هرپس ویروسى است که در همه جا وجود دارد. این ویروس، عامل بیمارى مونونوکلئوز عفونى حاد، لنفوم بورکیت، سرطان بینى و گلو و اختلالات لنفوپرولیفراتیو در افراد مبتلا به نارسایى ایمنى میباشد.
خصوصیات ویروس
ژنوم DNA ویروس EB حاوى حدود Kbp172 بوده و محتویات گوانین و سیتوزین آن حدود ۵۹ درصد است و حدود صد ژن دارد. دو تیپ ویروس (EBV-1 و EBV-2) بر پایه تفاوت ژنهاى آنتىژنهاى هستهاى نهفتگى (EBNAs وEBERs) دستهبندى مىشوند.
الف) بیولوژى ویروس EB:
سلول هدف ویروس EBمعمولاً لنفوسیت B است. آلوده کردن لنفوسیتهاى B انسانى با ویروس EB در محیط کشت موجب برقرارى رده ممتد سلولى شده که نشان مىدهد سلولهاى کشت توسط ویروس، ترانسفورم یا جاودان شده‌اند. تعداد خیلى کمى از این سلولهاى نامیرا شده، ویروس عفونى را تولید مىکنند. بررسىهاى آزمایشگاهى براى نشان دادن وجود ویروس EB با مشکل مواجه است. ویروس EB، عفونت را با اتصال به سلولهاى B آغاز مىکند. در این حالت، گیرنده ویروس به گیرنده بخش C3d جزء کمپلمان (CD21 یا CR2) متصل مىشود. ویروس EB مستقیماً به درون لنفوسیت‌ها وارد مىشود و بدون این که تکثیر کامل ویروس انجام گیرد، به حالت مخفى باقى مىماند. خصوصیات بارز نهفتگى، شامل پایدارى ویروسى، بیان محدود شده ویروس و پتانسیل فعالیت مجدد و تکثیر لیتیک است.
ویروس EB قادر است اکثر سلولهاى B را نامیرا کند. در این حالت، ویروس به سطح سلول اتصال مىیابد و سپس وارد چرخه تکثیر سلول مىشود، در نتیجه، مقدارى از ژنهاى ویروس EBدر سلول بیان مىشود و سلول را قادر به تکثیر نامحدود مىکند. ژنوم خطى ویروس EBدر درون سلول، گرد و بزرگ است. اکثر DNAهاى ویروس در درون سلولهاى ترانسفورم شده به صورت پلاسمیدهاى گردى ظاهر مىشوند. لنفوسیتهاى B نامیرا شده به وسیله ویروس EBقادرند اعمال مختلفى نظیر ترشح ایمونوگلوبولین را انجام دهند. فرآوردههاى ناشى از فعالیت توسط سلول B (براى مثال CD23) تولید مىشوند. حداقل ده فرآورده ژن ویروس در سلول ترانسفورم شــــــــــده بیان مىشود که شامل ۶ آنتىژن مختلف هسته ویروس (EBNA1-2,3A-3C,LP) EB، دو پروتئین مخفى غشاء LMP2)و (LMP1 و دو RNA کوچک ترجمه نشده (EBER1,2) مىباشند. انواع مختلفى از محرکها نظیر سلولهاى کشت آزمایشگاهى، عوامل احیاء کننده شیمیایى و نور اولتراویولت مىتوانند موجب فعالیت ویروس مخفى درون سلول شده و آن را وادار به تکثیر نمایند. عوامل میزبانى که موجب تکثیر و سنتز ویروس مخفى مىشوند هنوز شناخته نشده است.
ویروس EB در سلولهاى اپىتلیال دهان و گلو، غدد پاروتید و گردن رحم تکثیر مىیابد. این ویروس در برخى از سلولهاى اپىتلیال افراد مبتلا به سرطان بینى و گلو یافت شده است. اگرچه سلولهاى اپىتلیال اولیه داراى گیرنده ویروس EB هستند، اما این گیرنده در کشت سلولى از بین مىرود.
EBV با تعدادى از بیمارىهاى لنفوپرولیفراتیو مرتبط است. بیان ژنهاى ویروسى در این سلولها محدود شده و فقط از EBNA1 تا مجموعه کامل پروتئینها که در دوران نهفتگى در سلولهاى B وجود دارند، متغیر است.
ب) آنتىژنهاى ویروسى:
آنتىژنهاى ویروس EBرا بر اساس مراحل چرخه تکثیر ویروس که بیان مىشوند به ۳ گروه زیر تقسیم مىکنند:
(۱) آنتىژنهاى فاز مخفى که به وسیله سلولهاى آلوده در حالت مخفى سنتز مىشوند. این آنتىژنها شامل EBNAها و LMPها هستند. وجود آنها، نشان دهنده وجود ژنوم ویروس EB است. فقط EBNA1به حفظ اپىزوم DNAویروس نیاز دارد که به طور ثابت بیان مىشود و بیان سایر آنتىژنهاى فاز مخفى را در سلولهاى مختلف تنظیم مىکند. LMP1به عنوان گیرنده فعال عامل رشد عمل مىکند.
(۲) آنتىژنهاى زودرس که پروتئینهاى غیر ساختارى هستند، سنتز آنها به تکثیر DNAویروس بستگى ندارد. بیان آنتىژنهاى زودرس معمولاً شروع تولید فرآوردههاى ویروسى را نشان مىدهد.
(۳) آنتىژنهاى دیررس، اجزاى ساختارى کپسید (آنتىژن کپسید ویروسى) و پوشش ویروسى (آنتىژن غشایى) هستند. این آنتىژنها در سلولهایى که فرآوردههاى عفونت ویروسى را تولید مىکنند به فراوانى یافت مىشوند.
الگوی تیپیک تولید آنتی‌بادی اختصاصی علیه آنتی‌ژن‌های EBV پس از عفونت اولیه
ج) عفونت تجربى در حیوانات:
ویروس EB کاملاً اختصاصى گونه است. در هر حال، چندین نوع پستاندار دنیاى جدید با این ویروس آلوده شده‌اند. مارموستهاى Cotton-top که به طور تجربى با ویروس EB آلوده شده‌اند به لنفومهاى بدخیم کشندهاى دچار مىشوند.
پاتوژنز و پاتولوژى
الف) عفونت اولیه:
ویروس EBمعمولاً به وسیله بزاق آلوده منتقل مىشود و عفونت را در دهان و گلو آغاز مىکند. تکثیر ویروس در سلولهاى اپىتلیال حلق و غدد بزاقى (یا لنفوسیتهاى B سطحى) رخ مىدهد. عفونت اولیه در کودکان معمولاً تحت بالینى است ولى در بالغین جوان، معمولاً مونونوکلئوز عفونى ایجاد مىشود. بیمارى مونونوکلئوز در واقع، ترنسفورماسیون پلىکلونال سلولهاى B است. سلولهاى B آلوده به EBV ایمونوگلوبولین سنتز مىکنند. وجود اتوآنتىبادىها، نشان دهنده بیمارى است. آنتىبادى هتروفیل که با آنتىژنهاى گلبولهاى قرمز خون گوسفند که اتوآنتىبادى کلاسیک است، واکنش مىکند.
ب) فعالیت مجدد ویروسهاى نهفته:
فعالیت مجدد EBV، همراه با افزایش سطح ویروس در بزاق و وجود DNAدر سلولهاى خونى رخ مىدهد. اینها از نظر بالینى بدون علامت هستند. کاهش ایمنى، گاهى اوقات با عواقب وخیم، به عنوان فعال‌کننده عفونت محسوب مىشود.
تومورهای وابسته به EBV
ج) سرطان:
EBV، به عنوان عاملى براى لنفوم بورکیت، کارسینوم نازوفارنکس، بیمارى هوچکین و برخى لنفوماهاى دیگر شناخته شده است. سرمهایى که از بیماران مبتلا به لنفوم بورکیت یا کارسینوم نازوفارنکس گرفته شده، داراى مقادیر بالاى آنتىبادى به آنتىژنهاى اختصاصى ویروس است. بافتهاى تومورى داراى DNAى ویروس هستند و مقدار کمى ژنهاى ویروسى را بیان مىکنند. لنفومهاى Bسل که با EBV مرتبط است، عارضهاى براى بیماران نقص ایمنى است.
د) لکوپلاکى مویى در مخاط دهان:
این ضایعه، رشدى مانند زگیل دارد که در روى زبان برخى از بیماران آلوده با HIV و بیماران گیرنده پیوند ظاهر مىشود. در این ضایعه، ویروس EBبه طور موضعى در سلولهاى اپىتلیال تکثیر مىیابد.
ه) لنفوم بورکیت:
EBV با ایجاد لنفوم بورکیت (تومور فک در کودکان آفریقایى و بالغان جوان) همراه است. بیشتر تومورهاى آفریقایى (بیش از ۹۰ درصد) داراى DNAى ویروس EB هستند و آنتىژن EBNA-1 را بیان مىکنند. در سایر نقاط جهان، تنها ۲۰ درصد لنفوم بورکیت داراى DNAى ویروس EB هستند. حدس زده مىشود که ممکن است EBVدر مرحله اول لنفوم بورکیت توسط نامیرا کردن B سل نقش داشته باشد. یک فاکتور شناخته شده یعنى مالاریا، باعث افزایش سلولهاى Bآلوده شده توسط EBVمىشود. در نهایت، جابجایى کروموزومى بارزى وجود دارد که در ژنهاى ایمونوگلوبولین اتفاق مىافتد و باعث به هم خوردن تنظیم بیان پروتوانکوژن c-myc مىشود.
نمای بالینی لنفوم بورکیت در فک یک کودک
مقطع بافت شناسی لنفوم بورکیت نشان دهنده‌ی تجمع لنفوسیت‌ها و ماکروفاژهای واکوئله شده با رنگ‌آمیزی هماتوکسیلین- آئوزین
و) کارسینوم نازوفارنکس:
این بیمارى سرطان سلولهاى اپىتلیال در مردان چینى است. DNAى ویروس EB در سلولهاى سرطانى نازوفارنکس یافت مىشود و بیماران داراى مقادیر زیادى آنتىبادى ضد ویروس EBهستند. EBNA1 و LMP1 بیان مىشوند. بهنظر مىرسد عوامل ژنتیکى و محیطى در ایجاد کارسینوم نازوفارنکس دخیل باشند. بهعلاوه، به نظر مىرسد در ۵۰ درصد از موارد EBV همراه با بیمارى هوچکین کلاسیک ارتباط داشته باشد و ژنوم EBVدر سلولهاى بدخیم ویداستنبرگ یافت شود.
پروتکل مانیتورینگ بیماران دریافت کننده پیوند برای عفونت‌های ویروسی
ایمنى
عفونتهاى ویروس EB موجب ایجاد پاسخ ایمنى شدید، شامل آنتىبادىهایى علیه بسیارى از پروتئین اختصاصى، تعدادى از پاسخهاى وابسته به سلول و ترشح لنفوکینها مىشود. ایمنى سلولى و سلولهاى T سیتوتوکسیک در مهار عفونت اولیه و کنترل عفونتهاى مزمن نقش مهمى دارند. تستهاى سرولوژى براى تعیین الگوى آنتىبادىهاى اختصاصى به کلاسهاى مختلف آنتىژنهاى ویروس EB، روش معمول مطمئن شدن از وضعیت بیمار از نظر عفونت EBV است.
تشخیص آزمایشگاهى
الف) ایزوله و شناسایى ویروس:
هیبریداسیون اسید نوکلئیک، حساسترین روش مشاهده ویروس EB در مواد به‌دست آمده از بیمار است.RNA هاى EBER به مقدار فراوانى در سلولهاى از قبل آلوده شده و جدید بیان مىشوند و هدف تشخیصى مناسبى براى مشاهده سلولهاى عفونى شده توسط EBV به وسیله هیبریداسیون مىباشند. ویروس EB را مىتوان از بزاق، خون محیطى یا بافت لنفوئیدى با ترانسفورم شدن لنفوسیتهاى طبیعى انسان که معمولاً از خون بند ناف به دست آمده است، ایزوله نمود.
ویروس EB در بزاق برخى از بیماران مبتلا به نارسایى ایمنى وجود دارد و در مایع شستشوى حاصل از گلوى حدود ۲۰ درصد از افراد بالغ نیز یافت مىشود.
ب) سرولوژى:
در اوائل بیمارى حاد معمولاً نسبت آنتىبادىهاى IgM به آنتىژن کپسید ویروس افزایش مىیابد که در مدت چند هفته به وسیله آنتىبادى IgGجایگزین مىگردد و تا آخر عمر باقى مىماند. بعد از مدتى، آنتىبادى علیه آنتىژن اولیه تولید مىشود که چندین ماه پایدار است. چند هفته بعد از عفونت حاد، آنتىبادى نسبت به EBNA و آنتىژن غشایى افزایش مىیابد که تا آخر عمر باقى مىماند. تست آگلوتیناسیون هتروفیل که کمتر اختصاصى است، اغلب براى تشخیص عفونتهاى ویروس EB بکار مىرود. اکثر بیماران در هنگام ابتلا به مونونوکلئوز عفونى داراى آنتىبادى هتروفیل موقت هستند که گلبولهاى گوسفند را آگلوتینه مىکنند. انجام تستهاى نقطهاى که به طور تجارى موجود هستند بسیار آسان است. ارتباط تصادفى آنتىژن باعث اختصاصى بودن واکنش هتروفیل شده است. وجود آنتىبادى علیه آنتىژن EBNA، عفونت گذشته با ویروس EB را آشکار مىسازد و افزایش آنتىبادى علیه آنتىژن EBNA، عفونت اولیه را نشان مىدهد. تمام افراد قادر به تولید آنتىبادى علیه EBNAنمىباشند.
هرپس ویروس انسانى تیپ ۶
اولین بار در سال ۱۹۸۶، هرپس ویروس لنفوتروپیک- Tبه نام هرپس ویروس انسانى ۶ شناسایى شد. ایزولههاى اولیه این ویروس از کشت سلولهاى تک هستهاى خون محیطى بیماران مبتلا به اختلالات لنفوپرولیفراتیو به دست آمد.
خصوصیات ویروس
اندازه DNAى این ویروس حدود ۱۶۰ تا ۱۷۰ Kbp و محتویات گوانین و سیتوزین آن حدود ۴۳ تا ۴۴ درصد است. ترتیب توالى ژنتیکى ژنوم هرپس ویروس انسانى شماره ۶، به سیتومگالوویروس انسانى بیشتر از گاماهرپس ویروسهاى لنفوتروپیک شبیه است.
در هر حال، به نظر مىرسد که هرپس ویروس انسانى تیپ ۶ هیچگونه ارتباط آنتىژنى با سایر هرپس ویروسهاى شناخته شده انسانى ندارد؛ به جز این که با هرپس ویروس تیپ ۷، واکنش متقابل محدودى مىدهد. هرپس ویروس انسانى تیپ ۶ را مىتوان بر اساس خاصیت آنتىژنى به دو گروه متمایز (به نام Aو B) تقسیم نمود. این ویروس در لنفوسیتهاى T که داراى CD4هستند، بخوبى رشد مىکند. انواع دیگرى از سلولها نظیر سلولهاى Bو سلولهاى گلیال، فیبروبلاستوئیدها و مگاکاریوسیتهاى اولیه نیز تکثیر این ویروس را حمایت مىکنند. موقعى که ویروس در بزاق وجود دارد، سلولهاى دهان و گلو باید آلوده باشند. هنوز مشخص نیست که کدام سلولهاى بدن به عفونت مخفى با این ویروس مبتلا مىشوند. CD46انسان معمولاً گیرنده سلولى براى این ویروس است.
اپیدمیولوژى و یافتههاى بالینى
عفونت با هرپس ویروس انسانى تیپ ۶ معمولاً در دوران نوزادى رخ مىدهد. این عفونت اولیه موجب اگزانتم سوبیتم یا بیمارى ششم (یا روزئولا اینفتم) مىشود. این بیمارى خفیف در دوران کودکى شایع است و با تب بالا و بثورات جلدى همراه است. به نظر مىرسد واریانت B6 مسئول ایجاد این بیمارى است. این بیمارى با تشنج ناشى از تب در کودکان ارتباط داشته است.
راه انتقال هرپس ویروس انسانى تیپ ۶ احتمالاً از طریق ترشحات دهان است. عفونت تا آخر عمر در بدن باقى مىماند. فعال شدن مجدد HHV6 در نیمى از بیمارانى که پیوند سلولهاى بنیادى خونساز داشتهاند، دیده مىشود. چنین فعالیت مجددى، به زودى پس از پیوند دیده مىشود و با تأخیر در پذیرش پیوند، اختلالات سیستم اعصاب مرکزى و مرگ و میر همراه است.
هرپس ویروس انسانى تیپ ۷
خصوصیات ایمونولوژى هرپس ویروس تیپ ۷ با هرپس ویروس انسانى تیپ ۶ تفاوت دارد، ولی تشابه بین DNA آنها حدود ۵۰ درصد است. به نظر مىرسد که هرپس ویروس انسانى تیپ ۷ در همه جا، پراکنده است و اکثر عفونتهاى آن در کودکان رخ مىدهد، اگر چه، سن ابتلاى کودکان به این ویروس کمى بالاتر از سن ابتلا به هرپس ویروس تیپ ۶ گزارش شده است. عفونت پایدار در غدد بزاقى اثبات شده است. این ویروس را مىتوان از بزاق اکثر افراد به دست آورد. در یک مطالعه طولانى مدت در بالغین سالم، ۷۵ درصد از موارد، در یک دوره زمانى شش ماهه، ویروس را یک بار یا بیشتر از بزاق خود دفع کردهاند. ارتباط هرپس ویروس انسانى تیپ ۷ با بیمارى در انسان، هنوز شناخته نشده است.
هرپس ویروس انسانى تیپ ۸
هرپس ویروس جدیدى اولین بار در سال ۱۹۹۴، به نام هرپس ویروس در ارتباط با سارکوم کاپوزى (KSHV)، از نمونههاى بیماران مبتلا به سارکوم کاپوزى به دست آمد. KSHV، لنفوتروپیک بوده و به ویروس EBو هرپس ویروس siamiriشباهت بسیارى در مقایسه با سایر هرپس ویروسهاى شناخته شده دارد. ژن KSHV داراى چندین ژن مشابه ژنهاى سلولى بوده که در تکثیر سلول و پاسخ میزبان (گیرنده کموکینها، سیتوکینها، سایکلینD) دخالت دارند. این ژنها ممکن است در پاتوژنز ویروس همکارى نمایند. تصور شده است که KSHV، عامل سارکوم کاپوزى، تومورهاى عروقى مرکب از سلولهاى مخلوط شده و لنفومهاى برخى از حفرههاى بدن در بیماران مبتلا به ایدز و بیمارى چند کانونى کاستلمن باشد.
KSHV مانند سایر هرپس ویروسها در همه جا یافت نمىشود. به نظر مىرسد که این ویروس از طریق تماس جنسى در بین مردان همجنسباز منتقل مىشود این ویروس در بزاق مشاهده شده و از طریق پیوند کلیه انتقال مىیابد.
ویروس مىتواند از طریق پیوند بافت یا مکانهایى که دریافت کنندگان در خطر بیمارىهاى وابسته به KSHV هستند، منتقل شود. میزان بیمارى سارکوم کاپوزى به مقدار زیادى در بیماران HIV مثبت، به دلیل درمان ضد رتروویروسى مؤثر کاهش پیدا کرده است. این موضوع منعکس کننده نظارت ایمنى علیه سلولهاى آلوده به KSHV است.
ویروس B
هرپس ویروس B به دست آمده از میمونهاى دنیاى قدیم، در انسان خاصیت بیمارى‌زایى شدیدى دارد. انتقال این ویروس به انسان محدود است و عفونتهاى حاصل، اغلب با میزان بالایى از مرگ همراه مىباشد. عفونت با ویروس B در انسان، حاد و معمولاً کشنده است که به صورت میلیت و انسفالومیلیت بروز مىکند.
خصوصیات ویروس
ویروس B، هرپس ویروسى است که در بین میمونهاى دنیاى قدیم بهطور بومى یافت مىشود. این ویروس در میمونهاى رزوس، سینومولگوس و میمونهاى ماکاک (جنس Macaca) وجود دارد. نام قبلى این ویروس، Herpes simiaeبود و اکنون Corcopithecine Herpes Virus 1 نامگذارى گردیده است. ساختار ژنوم شبیه هرپس ویروسها است و بسیارى از ژنها به صورت خطى قرار گرفتهاند. درصد G+C در این گروه (۷۵%) از سایر گروههاى هرپس بیشتر است. ویروس Bمانند تمام هرپس ویروسها باعث ایجاد عفونت مخفى در میزبان آلوده مىشود. این ویروس در کشت کلیه میمون، کلیه خرگوش و سلولهاى انسانى رشد مىکند. چرخه تکثیر ویروس کوتاه است. اثر سیتوپاتیک ایجاد شده به وسیله ویروس Bمشابه ویروس رپس سیمپلکس مىباشد.
پاتوژنز و پاتولوژى
عفونتهاى ویروس B به‌ندرت موجب بیمارى در میمونهاى رزوس مىشود. ضایعات وزیکلى حاصل در دهان و گلو مشابه ضایعات ویروس هرپس سیمپلکس در انسان است. ضایعات تناسلى نیز رخ می‌دهد. برخى از میمونهاى رزوس به عفونتهاى مخفى با ویروس Bمبتلا هستند و این عفونت در شرایط استرس‌زا (فشار عصبى) مجدد فعال مىشود. این ویروس به میمونهاى دیگر، خرگوش، خوکچه هندى و موش انتقال مىیابد. عفونت کشندهاى بعد از تلقیح ویروس Bدر خرگوش ظاهر مىگردد. عفونت ویروس B در انسان معمولاً به دنبال گازگرفتگى توسط حیوان آلوده ایجاد مىشود؛ اگر چه انتقال عفونت از راه تنفسى و ترشح در چشم نیز امکانپذیر است. خصوصیت برجسته عفونتهاى ویروس B در انسان، تمایل شدید آنها به ایجاد بیمارى عصبى مىباشد. اکثرافرادى که زنده ماندهاند به نارسایى شدید عصبى دچارند.
اپیدمیولوژى و یافتههاى بالینى
ویروس B به وسیله تماس مستقیم با ماده آلوده به ویروس منتقل مىشود. انتقال در بین میمونهاى ماکاک و سایر میمونها به وسیله تماس جنسى و گاز گرفتن از میمونها به انسان روى مىدهد. انتقال ویروس از راه تنفسى نیز مشاهده شده است.
برای دانلود پی دی اف بر روی لینک زیر کلیک کنید